第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO⁃HAEM5）皮肤淋巴瘤分类更新解读

第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO⁃HAEM5）皮肤淋巴瘤分类更新解读【摘要】原发性皮肤淋巴瘤（PCL）是一组具有独特临床表现和组织学特征的异质性疾病，诊断和治疗存在一定挑战。2022年发布的第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO⁃HAEM5）对PCL的分类进行了更新，涉及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和皮肤B细胞淋巴瘤的多种亚型。本次更新细化了对少见CTCL亚型的定义和归类，并将Sézary综合征从CTCL中移出，重新归类为成熟T细胞和自然杀伤细胞白血病。此外，PCL的分子遗传学研究取得新进展，反映在不同亚型的具体分类中。本文结合WHO⁃HAEM5的主要变化，对PCL分类更新内容进行解读，为临床实践提供参考。【关键词】淋巴瘤；皮肤淋巴瘤；淋巴瘤，T细胞，皮肤；淋巴瘤，B细胞；WHO⁃HAEM5；分类解读原发性皮肤淋巴瘤（primarycutaneouslymphoma，PCL）是一组结外非霍奇金淋巴瘤，患者在诊断时无皮肤以外的器官组织受累证据，西方国家的年发病率为1/10万［1］。PCL根据肿瘤细胞的来源可分为原发性皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousTcelllymphoma，CTCL）和原发性皮肤B细胞淋巴瘤。一项全球meta分析显示，PCL中CTCL占83%，CTCL中蕈样肉芽肿（mycosisfungoides，MF）最常见［2］。PCL的分类系统经历了漫长的演变，从1806年Alibert首次描述MF，到欧洲的Keil分类、美国的WorkingFormulation分类以及国际淋巴瘤研究提出的R.E.A.L分类，均因未能充分反映PCL独特的生物学行为而存在局限。直到1997年欧洲癌症治疗研究组织（EuropeanOrganizationforResearchonTreatmentofCancer，EORTC）分类及随后世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）和EORTC于2005年联合发表的WHO⁃EORTC的分类共识［3⁃5］，才真正确立了结合临床、组织病理学、免疫表型和分子遗传学的多维分类体系。2018年，WHO⁃EORTC分类更新版本发布［1，6］，在这一版本中，一些罕见类型基于其独特的组织病理表现、免疫表型、分子标志和预后特征等得以被重新定义、命名或修订（或增补），已成为诊断和分类PCL的主要参考标准。2022年，WHO发布了第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO⁃HAEM5）［7］，该分类采用了层级化的分类结构，即种类（category）-家族/类别（family/class）-疾病/类型（entity/type）-亚型（subtype），并更加重视遗传学和分子生物学特征在疾病定义中的作用。同年，由美国血液病理学会和欧洲血液病理协会成员组成的临床咨询委员会也发布了针对造血与淋巴组织肿瘤的国际共识分类（ICC2022）［8］，两者在部分分类上存在差异。本综述旨在解读WHO⁃HAEM5中PCL部分的主要变化，并对WHO⁃HAEM5与ICC2022的部分差异进行对比分析，为临床医生提供借鉴和参考。一、成熟T细胞和自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤（一）CTCLWHO⁃HAEM5将CTCL归类于成熟T/NK细胞肿瘤，并涵盖9种疾病实体。此次更新最核心的变化在于废除了第4版修订版（WHO⁃HAEM4R）中“原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型”这一集合术语。新版分类充分认可了不同亚型独特的临床病理特征，将原属于该组的亚型正式升级为独立实体，并对部分疾病命名进行了修正以避免过度治疗。1.MF：MF作为最常见的CTCL，其亚型在WHO⁃HAEM5中得以保留，但新版分类特别强调了亲毛囊性MF早期和晚期模式的区分在治疗和预后评估中的重要性。亲毛囊性MF常表现为毛囊周围的皮肤浸润，导致局部毛发脱落，尤其常见于头皮和面部区域［9］。研究表明，早期亲毛囊性MF通常表现为局限的毛囊性病变（如毛囊周围的丘疹和轻度浸润的斑片），5年生存率较高，可达94%，通常对局部治疗反应良好，预后较佳［10］。相比之下，晚期患者表现为浸润更深的斑块和肿物，5年生存率降至69%，需要更为积极的系统性治疗［11］。这一更新使临床医生能够更精准地评估病情，并制定个体化治疗方案，有效指导临床实践。2.原发性皮肤CD30+淋巴增殖性疾病：该组疾病包括淋巴瘤样丘疹病和原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（pcALCL）。WHO⁃HAEM5继续将pcALCL归于CTCL家族，以区别于系统性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。WHO⁃HAEM5对pcALCL和ALCL的区分主要基于以下几个方面，①发病部位：pcALCL通常局限于皮肤，罕见淋巴结受累，而系统性ALCL常伴广泛的淋巴结和脏器受累；②预后：pcALCL预后极佳，5年生存率超过90%，即使复发，治疗后也很少影响总体预后；而系统性ALCL（尤其是ALK阴性者）预后较差；③分子特征：pcALCL缺乏ALK基因重排，而系统性ALCL则可分为ALK阳性和ALK阴性亚型，ALK阴性者预后较差，临床侵袭性更强；④病理特点：虽均为CD30强阳性，但pcALCL的肿瘤细胞形态相对单一［12］。基于以上特点，WHO⁃HAEM5强调了pcALCL作为一种独立实体的重要性，并建议在诊断和分类时与系统性ALCL进行明确区分，避免过度治疗。3.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：WHO⁃HAEM5分类保留了皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤在CTCL类别中的位置，未对此病种作出变动。然而，有研究解释了HAVCR2基因胚系突变在该病中的重要性：与野生型患者相比，携带HAVCR2突变的患者通常发病年龄更小、无进展生存期更短，且发生噬血细胞综合征的风险更高。尽管这些发现揭示了皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的新生物学特征，但尚未在WHO⁃HAEM5中反映［13］。与此不同，ICC2022在其分类中更加重视这一分子特征，强调了HAVCR2胚系突变在疾病发生和进展中的关键作用。4.原“罕见亚型”的正式确立：WHO⁃HAEM5将原归类于“罕见亚型”的以下4种疾病升级为独立的疾病实体，以强调其独特的临床及生物学特征：①原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤：该病是一种罕见但侵袭性较强的CTCL类型，常表现为广泛的皮肤结节或溃疡性病变，常伴有发热、体重下降等全身症状，病理特征为真皮深层及皮下脂肪的弥漫性γ/δT细胞浸润伴广泛坏死，预后较差，且常对常规治疗抵抗；②原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+T细胞淋巴瘤：表现为快速进展的溃疡性斑块或结节，常发生于四肢，病理示大量CD8+、T细胞限制性细胞内抗原1（TIA⁃1）阳性细胞呈显著的亲表皮性浸润并伴有表皮坏死；该病侵袭性较强且预后不良，通常需积极的系统性治疗；③原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴组织增殖性疾病：多表现为头颈部的孤立性斑块、丘疹或小结节，偶尔为多发，组织学上表现为中/小CD4+T细胞在真皮内浸润，细胞核形态相对均一，偶见大细胞，预后良好；④原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴增殖性疾病：通常表现为局限于肢端（手指、足趾或耳廓）的结节或溃疡，病程缓慢，通常不伴系统性症状，病理表现为中等大小的CD8+TIA⁃1+CD4-T细胞浸润，鉴于EORTC近期研究发现其临床过程惰性，新版分类采用“淋巴增殖性疾病”替代“淋巴瘤”，从而避免过度治疗［14］。鉴于上述亚型之间存在形态学和免疫表型重叠，需要结合临床病史、体征和病理特征进行综合评估。5.原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型：原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型是WHO⁃HAEM5设立的分类，旨在涵盖那些无法归入其他特定CTCL实体的罕见病例。该病是一种少见但具侵袭性的淋巴瘤，临床常表现为四肢或躯干快速生长的溃疡性肿物，或泛发的丘疹、结节。本病异质性显著，免疫表型差异较大，例如部分患者的肿瘤细胞呈现CD4+/CD8-或CD4-/CD8-表型，偶见CD20异常表达，其组织学常表现为真皮内弥漫性或结节性浸润，可累及皮下组织，肿瘤细胞多为中等或大体积的多形性细胞。该病通常预后较差，5年生存率约为54%，大细胞形态往往提示预后更差。治疗上，系统化疗疗效往往有限，局限性病变患者通过局部放疗或手术切除可获得较好的缓解［15］。（二）成熟T细胞和NK细胞白血病Sézary综合征：在WHO⁃HAEM5中，Sézary综合征（SS）正式从CTCL类别移至“成熟T细胞和NK细胞白血病”类别。这一变动基于SS与MF在生物学行为、免疫表型及分子特征上的差异，确立了其作为独立疾病实体的地位。①临床与免疫表型差异：SS表现出系统性疾病的特点，以红皮病、淋巴结肿大及外周血克隆性Sézary细胞为特征，侵袭性强［16⁃17］，而MF早期多局限于皮肤；两者的免疫表型也具有差异：Campbell等［17］的研究显示，SS的恶性T细胞普遍共表达淋巴结归巢分子C⁃C趋化因子受体7（CCR7）、L⁃选择素以及分化标志物CD27，符合中央记忆T细胞特征，具备淋巴归巢能力，而MF的T细胞则主要表达皮肤归巢分子CCR4和皮肤淋巴细胞抗原（CLA），符合皮肤驻留效应记忆T细胞的特征，这种细胞起源的差异有力支持了SS的独立分类；②分子遗传学特征：基因组学研究进一步揭示了SS的独特性，SS具有高度基因组不稳定性，常表现为复杂的核型异常以及与细胞衰老、紫外线暴露相关的突变特征（如C>T转换），高频体细胞突变涉及肿瘤蛋白（TP）53、胱天蛋白酶招募域家族成员11（CARD11）、CCR4及Janus激酶（JAK）⁃信号转导及转录激活因子（STAT）通路基因（如JAK1，STAT5B）等［18⁃19］。单细胞测序研究提示SS可能起源于高度突变的造血干细胞，呈现出“干细胞样”特性，与MF细胞在效应和增殖亚群中的富集不同［20⁃22］。SS的系统性及基因组不稳定性决定了其常规局部治疗效果有限，需采用系统性治疗策略。针对其特定分子特征［如磷脂酶Cγ1（PLCG1）、JAK⁃STAT通路、杀伤细胞免疫球蛋白样受体3DL2（KIR3DL2）］的靶向治疗正成为新的研究方向，识别特异性分子标志物也有助于精准的预后评估。（三）EB病毒（EBV）阳性NK/T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤：WHO⁃HAEM5正式删除了原名称中的“鼻型”限定词，更名为“结外NK/T细胞淋巴瘤”，以准确反映其可发生在鼻部以外多种结外部位（包括皮肤）的临床特征。治疗方面，以L⁃门冬酰胺酶为基础的联合放化疗方案显著改善了预后。近期研究显示出免疫检查点抑制剂对复发或难治性病例的治疗前景，这与免疫逃避是肿瘤细胞存活的关键途径的发现一致［7］。（四）儿童EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病及淋巴瘤WHO⁃HAEM5分类对这一类疾病进行了更新，旨在反映其不同疾病实体间的形态学重叠及预后特征。该类疾病主要发生于亚洲和拉丁美洲的儿童，均由EBV感染驱动，涵盖了4种疾病：严重蚊虫叮咬过敏症、种痘样水疱病淋巴增殖性疾病、系统性慢性活动性EBV疾病及儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤［7］，构成了一个连续的临床病理谱系。其主要更新包括：①种痘样水疱病淋巴增殖性疾病：过去被称为“种痘样水疱病样淋巴增殖性疾病”，在WHO⁃HAEM5中被重新命名为“种痘样水疱病淋巴增殖性疾病”，并细分为经典型（局限于皮肤，表现为光暴露部位的丘疹或水疱，预后较好）和系统型（伴发热、消瘦、淋巴结和肝脾肿大，预后较差）；②严重蚊虫叮咬过敏：患者在蚊虫叮咬部位常发生溃疡坏死，多为NK细胞表型；③系统性慢性活动性EBV疾病：原“感染”一词已更名为“疾病”，强调了其作为全身性疾病的严重性。鉴于上述疾病实体在临床表现和病程上存在显著重叠，且部分病例可进展为系统性淋巴瘤，临床医生应将其视为一个广泛的疾病谱系进行综合管理。二、成熟B细胞淋巴瘤（一）边缘区淋巴瘤在WHO⁃HAEM4R及更早的分类版本中，原发性皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）被包含在“黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤”中的皮肤变异型。然而，大量临床数据表明，PCMZL具有极度惰性的临床生物学行为，其皮外播散率极低（仅4%~8.5%），且即使不进行积极的系统性治疗，患者的疾病特异性5年生存率也超过99%［12，23］。基于此，WHO⁃HAEM5正式将其确立为边缘区淋巴瘤家族中的独立疾病实体，不再从属于黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。值得注意的是，目前PCMZL的命名仍存在争议。基于其极度惰性的生物学行为，ICC2022将该疾病命名为“原发性皮肤边缘区淋巴增殖性疾病”［8］，旨在通过名称的降级防止过度治疗。相比之下，WHO⁃HAEM5虽然认可其惰性特征，但仍保留了“淋巴瘤”的命名。（二）皮肤滤泡中心淋巴瘤WHO⁃HAEM5在分类层级上做出重大调整，新设立了一个独立的“皮肤滤泡中心淋巴瘤”家族，其中仅包含原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）这一种实体。这一举措旨在将其与系统性滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）区分开来，二者虽然形态学相似，但遗传学背景迥异。PCFCL的生长模式可以呈现滤泡性、混合性或纯弥漫性，肿瘤细胞主要由中心细胞和不同比例的中心母细胞组成［12］。免疫表型上，PCFCL通常表达生发中心相关抗原，如CD10和B细胞淋巴瘤蛋白（BCL）6，但BCL2的表达较少或缺乏。系统性FL的典型特征是BCL2重排，而在PCFCL病例中BCL2重排非常罕见，且较少出现系统性FL中常见的染色质修饰基因突变（如CREBBP、KMT2D、EZH2）。相反，PCFCL常出现TNFAIP3基因突变［24］，并在B细胞受体基因中发现特殊的N⁃糖基化位点，提示其发病机制可能与抗原的慢性刺激及凝集素介导的信号通路有关［25］。与WHO⁃HAEM5相比，ICC2022对PCFCL的分类更为保守，仍将PCFCL保留在FL的广泛类别下。WHO⁃HAEM5这一独立分类更强调了PCFCL作为一种独立实体的生物学地位，进一步支持了临床上对其采取更温和的治疗策略。（三）大B细胞淋巴瘤1.原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型（DLBCL，LT）：DLBCL，LT作为一种侵袭性B细胞淋巴瘤，在WHO⁃HAEM5中继续归属于“大B细胞淋巴瘤”家族。值得关注的是，WHO⁃HAEM5新定义了“免疫豁免部位原发性大B细胞淋巴瘤”这一实体，涵盖中枢神经系统、睾丸等部位的大B细胞淋巴瘤。尽管DLBCL，LT在免疫表型（如活化的B细胞表型，MUM1和BCL6基因表达）和基因突变谱（高频MYD88及CD79B突变）上与上述免疫或免疫豁免部位肿瘤高度相似［12，24］，但目前尚未将其纳入该新类别。这种分类保留了DLBCL，LT的临床独立性，同时也提示了其分子特征对于应用布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等靶向治疗的潜在指导价值。ICC2022同样保留了其独立地位，并指出部分病例可能存在末端转移酶（TdT）表达，但这并不改变其诊断归属。2.血管内大B细胞淋巴瘤：WHO⁃HAEM5对该病分类未做出任何更改。本病特征是肿瘤细胞异常地局限在血管腔内增殖，临床上需区分皮肤局限型与系统型，前者预后相对较好，生存率优于广泛累及内脏器官的系统型。（四）免疫缺陷和失调相关性淋巴增殖和淋巴瘤随着对免疫背景在淋巴瘤发病中作用的深入认识，WHO⁃HAEM5引入了一个全新的宏观类别——免疫缺陷和失调相关性淋巴增殖和淋巴瘤。该分类基于2015年血液病理学会和欧洲血液病理协会研讨会提出的标准化命名框架，采用“组织学诊断+病毒关联性+免疫缺陷/失调背景”三部分命名法［26］。“EBV阳性黏膜皮肤溃疡”在WHO⁃HAEM5中被纳入该新类别。其典型临床表现为发生于皮肤、口咽黏膜或胃肠道的孤立性、边界清晰的溃疡，多见于因衰老（免疫衰老）或医源性因素（如使用甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂）导致免疫功能低下的患者。组织学上，病变呈现霍奇金样淋巴瘤外观，可见巨大的EBV阳性B细胞散在分布于多形性炎症性背景中，常表达CD30和CD15，且具有非生发中心表型。将该病归入此类别而非直接称为“淋巴瘤”，是为了强调其良性的生物学行为，该病通常具有自限性，病程缓慢，在医源性致病的病例中，减少或停用免疫抑制治疗可能诱导完全缓解［1］。三、总结2022版WHO⁃HAEM5分类中的变化反映了近年来皮肤淋巴瘤领域中的最新研究成果和诊断技术的发展，体现了对疾病认识的深入，使分类更加精细和准确。尽管WHO⁃EORTC共识分类自2018年以来尚未更新，但WHO⁃HAEM5的发布填补了这一窗口期对疾病认识的更新。面对不断涌现的新兴研究与临床观点，临床医生需持续关注这些最新变化，以推动皮肤淋巴瘤的管理向更规范、更精准的方向发展。参考文献［1］WillemzeR,CerroniL,KempfW,etal.The2018updateoftheWHO⁃EORTCclassificationforprimarycutaneouslymphomas［J］.Blood,2019,133（16）:1703⁃1714.DOI:10.1182/blood⁃2018⁃11⁃881268.［2］DobosG,PohrtA,Ram⁃WolffC,etal.EpidemiologyofcutaneousT⁃celllymphomas:asystematicreviewandmeta⁃analysisof16,953patients［J］.Cancers,2020,12（10）:2921.DOI:10.3390/cancers12102921.［3］WillemzeR,MeijerCJ.ClassificationofcutaneousT⁃celllymphoma:fromAliberttoWHO⁃EORTC［J］.JCutanPathol,2006,33Suppl1:18⁃26.DOI:10.1111/j.0303⁃6987.2006.00494.x.［4］WillemzeR,KerlH,SterryW,etal.EORTCclassificationforprimarycutaneouslymphomas:aproposalfromtheCutaneousLymphomaStudyGroupoftheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer［J］.Blood,1997,90（1）:354⁃371.［5］WillemzeR,JaffeES,BurgG,etal.WHO⁃EORTCclassificationforcutaneouslymphomas［J］.Blood,2005,105（10）:3768⁃3785.DOI:10.1182/blood⁃2004⁃09⁃3502.［6］刘洁,罗毅鑫,刘兆睿,等.原发性皮肤淋巴瘤WHO⁃EORTC分类最新进展解读［J］.协和医学杂志,2020,11（6）:698⁃702.DOI:10.3969/j.issn.1674⁃9081.2020.06.011.［7］AlaggioR,AmadorC,AnagnostopoulosI,etal.The5theditionoftheWorldHealthOrganizationClassificationofHaematolymphoidTumours:LymphoidNeoplasms［J］.Leukemia,2022,36（7）:1720⁃1748.DOI:10.1038/s41375⁃022⁃01620⁃2.［8］CampoE,JaffeES,CookJR,etal.TheInternationalConsensusClassificationofMatureLymphoidNeoplasms:areportfromtheClinicalAdvisoryCommittee［J］.Blood,2022,140（11）:1229⁃1253.DOI:10.1182/blood.2022015851.［9］vanDoornR,SchefferE,WillemzeR.Follicularmycosisfungoides,adistinctdiseaseentitywithorwithoutassociatedfollicularmucinosis:aclinicopathologicandfollow⁃upstudyof51patients［J］.ArchDermatol,2002,138（2）:191⁃198.DOI:10.1001/archderm.138.2.191.［10］vanSantenS,vanDoornR,NeelisKJ,etal.Recommendationsfortreatmentinfolliculotropicmycosisfungoides:reportoftheDutchCutaneousLymphomaGroup［J］.BrJDermatol,2017,177（1）:223⁃228.DOI:10.1111/bjd.15355.［11］HodakE,Amitay⁃LaishI,AtzmonyL,etal.Newinsightsintofolliculotropicmycosisfungoides（FMF）:asingle⁃centerexperience［J］.JAmAcadDermatol,2016,75（2）:347⁃355.DOI:10.1016/j.jaad.2016.03.009.［12］GoodladJR,CerroniL,SwerdlowSH.Recentadvancesincutaneouslymphoma⁃implicationsforcurrentandfutureclassifications［J］.VirchowsArch,2023,482（1）:281⁃298.DOI:10.1007/s00428⁃022⁃03421⁃5.［13］MelchersS,AlbrechtJD,KempfW,etal.ThefiftheditionoftheWHO⁃Classification⁃whatisnewforcutaneouslymphomas?［J］.JDtschDermatolGes,2024,22（9）:1254⁃1265.DOI:10.1111/ddg.15361.［14］KempfW,PetrellaT,WillemzeR,etal.Clinical,histopathologicalandprognosticfeaturesofprimarycutaneousacralCD8+T⁃celllymphomaandotherdermalCD8+cutaneouslymphoproliferations:resultsofanEORTCCutaneousLymphomaGroupworkshop［J］.BrJDermatol,2022,186（5）:887⁃897.DOI:10.1111/bjd.20973.［15］KempfW,MitteldorfC,BattistellaM,etal.PrimarycutaneousperipheralT⁃celllymphoma,nototherwisespecified:resultsofamulticentreEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer（EORTC）cutaneouslymphomataskforcestudyontheclinico⁃pathologicalandprognosticfeatures［J］.JEurAcadDermatolVenereol,2021,35（3）:658⁃668.DOI:10.1111/jdv.16969.［16］NajidhS,TensenCP,vanderSluijs⁃GellingAJ,etal.ImprovedSézarycelldetectionandnovelinsightsintoimmunophenotypicandmolecularheterogeneityinSézarysyndrome［J］.Blood,2021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