免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床诊疗实施建议（2026 版）

免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床诊疗实施建议（2026版）［摘要］

免疫检查点抑制剂（immune

checkpoint

inhibitors,

ICIs）已广泛应用于多种恶性肿瘤，为患者带来显著获益。然而，ICIs相关心肌炎等严重并发症的发生，已日益成为重要临床挑战。本临床诊疗实施建议基于2022版的内容，结合国内外最新循证证据与临床实践经验进行更新，主要聚焦ICIs相关心肌炎的流行病学特征、高危人群识别策略及全流程管理路径，旨在提供从早期识别、早期预防到个体化早期干预的临床规范化诊疗实施建议，从而改善患者预后。［关键词］

免疫检查点抑制剂；免疫检查点抑制剂相关心肌炎；免疫相关不良事件；肿瘤心脏病学1ICIs及ICIs相关心肌炎概述免疫检查点抑制剂（immune-checkpointinhibitors，ICIs）现已应用于多种恶性肿瘤的治疗，包括黑素瘤、肺癌、肾细胞癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌等，其适应证仍在持续拓展。目前共有26款ICIs在国内上市，根据治疗靶点不同，可分为3类：（1）程序性死亡受体-1（programmed

death-1，PD-1）抑制剂：纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）、特瑞普利单抗（toripalimab）、信迪利单抗（sintilimab）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、替雷利珠单抗（tislelizumab）、派安普利单抗（penpulimab）、赛帕利单抗（zimberelimab）、斯鲁利单抗（serplulimab）、普特利单抗（pucotenlimab）、恩朗苏拜单抗（enlonstobart）和菲诺利单抗（finotonlimab）；（2）程序性死亡配体-1（programmed

death-ligand

1,

PD-L1）抑制剂：度伐利尤单抗（durvalumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）、恩沃利单抗（envafolimab）、舒格利单抗（sugemalimab）、阿得贝利单抗（adebrelimab）、索卡佐利单抗（socazolimab）、贝莫苏拜单抗（benmelstobart）和塔戈利单抗（tagitanlimab）；（3）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic

T

lymphocyte-associated

antigen4,

CTLA-4）抑制剂：伊匹木单抗（ipilimumab）、伊匹木单抗N01（ipilimumab

N01）。此外，在靶向免疫检查点的双特异性抗体方面，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（cadonilimab）、艾帕洛利托沃瑞利单抗（iparomlimab

and

tuvonralimab），PD-1/血管内皮生长因子（vascular

endothelial

growthfactor,

VEGF）双特异性抗体依沃西单抗（ivonescimab），以及PD-L1/转化生长因子β受体2（transforming

growth

factor

beta

receptor

2,TGFBR2）双特异性抗体瑞拉芙普α（retlirafuspalfa）均已在国内上市。CIs治疗可引起严重程度不一的免疫相关不良事件（immune-related

adverse

events,

irAEs），累及全身多个器官[1]。常见irAEs包括皮肤反应（22.9%）、肺炎（18.5%）、肠炎（14.4%）和甲状腺炎（12.1%）等[2]。尽管多数irAEs为轻中度，无需特殊治疗，停药后可自行缓解，但部分严重irAEs，如ICIs相关肺炎、ICIs相关心肌炎、ICIs相关神经毒性和致死性腹泻等，不仅会引起治疗中断、影响疗效，甚至可能直接导致死亡[3-4]。其中，ICIs相关心肌炎的发生率虽低，却是irAEs中死亡率最高的不良事件[5-6]。因此，临床治疗中需要密切关注这一少见但严重的不良事件，并提升对ICIs相关心肌炎的识别和处理能力。自2022版建议[7]发布，ICIs临床应用范围持续拓展，新型双特异性抗体及联合治疗方案不断涌现，ICIs相关心肌炎的临床识别与管理受到更广泛重视。近年来，随着肿瘤心脏病学领域的快速发展，以及ICIs相关心肌炎发生机制及诊疗路径研究的不断深入，新的研究成果和临床经验持续涌现。专家组系统整合国内外新近循证证据，参考国内外相关共识与指南，并结合复旦大学附属中山医院肿瘤心脏病团队的临床实践经验，对2022版原有建议进行补充与修订，形成《免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床诊疗实施建议（2026版）》（以下简称本建议），以期为心血管科、肿瘤科及相关科室临床医师提供实用参考。2ICIs相关心肌炎的流行病学ICIs相关心肌炎的发生率较低但死亡率显著。多篇系统评价[8-10]一致显示，其总体发生率为0.3%～2.2%，严重心肌炎[常见不良事件评价标准（Common

Terminology

Criteria

for

Adverse

Events,CTCAE）5.0版≥3级]发生率为0.15%～0.69%[10]，死亡率为37%～50%[8-9,11]。两种ICIs联合治疗会显著增加ICIs相关心肌炎的发病及死亡风险。多项回顾性队列研究[12-14]一致表明，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗的心肌炎发生率（0.7%～2.0%vs

0.2%～0.5%）及6个月累积发病率（1.6%

vs0.2%～0.4%）均高于单药治疗，且联合治疗死亡率高于单药治疗（66%

vs

44%）[15]，风险比（hazardratio,

HR）为2.92[95%置信区间（confidenceinterval,

CI）

1.98～4.29][16]。不同类别ICI单药治疗的心肌炎发生率存在差异，PD-1抑制剂（0.41%～1.20%）高于PD-L1抑制剂（0.5%）及CTLA-4抑制剂（0.07%～0.50%）[13-14]。我国一项纳入55

219例晚期非小细胞肺癌的全国队列研究[17]显示，PD-1抑制剂治疗的心肌炎年累积发病率为5.1例/1000人。3本建议制定方法学3.1制定目的及适用人群本建议聚焦ICIs相关心肌炎的临床诊疗实施，适用于肿瘤科和心血管内科临床一线医师，使用场景涵盖ICIs治疗前、治疗期间、治疗后监测随访及免疫重启全程。3.2专家组成员本建议由国家放射与治疗临床医学研究中心、复旦大学肿瘤心脏病研究所（筹）发起，来自国内多个医疗机构、科研院所的53位专家（心内科、肿瘤内科、风湿免疫科、放射治疗科、心脏超声诊断科、放射诊断科和药剂科）组成专家组。专家组对已发表的ICIs相关心肌炎的预防、诊断与治疗管理方法进行系统梳理和评价后形成推荐意见。本建议已在国际实践指南注册与透明化平台注册（PREPARE-2026CN665）。3.3利益冲突说明专家组成员（包括临床专家和方法学家）的利益冲突管理依据WHO及国际指南联盟（guideline

international

network,

GIN）对利益冲突管理的指导原则执行。专家组全面披露了个人潜在的利益冲突（包含财务和专业相关的利益冲突）。所有成员均无实质性利益冲突。3.4临床问题的确认临床专家对ICIs相关心肌炎诊疗相关的临床问题进行了探讨。最初临床问题经过所有专家3轮的审阅及反馈，最终问题通过专家会议讨论，确定了在本建议中涵盖的ICIs相关心肌炎的流行病学，诊断与鉴别诊断，临床分型与治疗，监测、随访管理，以及免疫治疗重启等相关内容，并明确了需要推荐的12个临床问题。3.5文献检索以“检查点抑制剂”“免疫检查点抑制剂”“免疫检查点”“检查点阻断疗法”“免疫检查点阻断疗法”“程序性死亡受体1抑制剂”“程序性死亡受体-1”“程序性死亡受体-1抑制剂”“纳武利尤单抗”“帕博利珠单抗”“特瑞普利单抗”“信迪利单抗”“卡瑞利珠单抗”“替雷利珠单抗”“派安普利单抗”“赛帕利单抗”“斯鲁利单抗”“普特利单抗”“恩朗苏拜单抗”“菲诺利单抗”“西米普利单抗”“程序性死亡配体1抑制剂”“程序性死亡受体配体1”“度伐利尤单抗”“阿替利珠单抗”“恩沃利单抗”“舒格利单抗”“阿得贝利单抗”“索卡佐利单抗”“塔戈利单抗”“KL-A167”“阿维鲁单抗”“PD-1/CTLA-4”“PD-1/CTLA-4双特异性抗体”“卡度尼利单抗”“艾帕洛利托沃瑞利单抗”“心肌炎”“暴发性心肌炎”“心脏不良反应”“心脏毒性”“心脏损害”“心血管毒性”“心血管不良事件”“免疫相关心肌炎”等的中英文术语作为检索词，在中国知网及PubMed数据库中检索2022年1月1日至2026年2月28日发表的相关文献。研究类型包括meta分析、系统综述、临床试验及观察性研究。共检索得1

179篇文献（英文1

106篇，中文73篇）。经过严格筛选最终纳入158篇证据文献，其中英文文献153篇，中文5篇。3.6证据等级及推荐意见的形成参照牛津循证医学中心2011版证据分级体系完成逐条推荐意见分级（表1），并将推荐强度与证据质量相关联并完成分级（表2）。对具备临床指导意义但无法进行证据分级的内容，本建议采用良好实践声明（good

practice

statement,

GPS）呈现，不再另行开展证据等级评价。证据等级评价由2位成员独立完成，评价过程严格遵循各工具操作规范；若出现意见分歧，通过讨论协商解决。3.7传播与实施本建议发布后，将主要通过在专业学术期刊发表、网站在线发布、学术会议宣传等途径进行传播和推广。4ICIs相关心肌炎的危险因素及预防措施问题1：ICIs相关心肌炎的高危人群有哪些？推荐意见1（1）建议将合并胸腺上皮性肿瘤（thymic

epithelial

tumors,

TET），尤其是既往胸腺瘤病史或现症胸腺瘤患者，视为ICIs相关心肌炎的极高危人群，治疗期间应加强监测。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：A）（2）对于两种不同ICIs联合治疗、合并自身免疫性疾病、合并糖尿病、有基础心脏疾病（如心力衰竭史）、高体质量指数（body

massindex，BMI）及高龄患者，应视为ICIs相关心肌炎的高危人群，治疗期间加强监测。（证据等级：Ⅲ，GPS）主要证据：胸腺肿瘤是ICIs相关心肌炎的明确高危因素，尤以胸腺瘤患者风险更为突出[2,6,12,18-19]。药物警戒研究[2]及meta分析[6]均证实，TET患者ICIs相关心肌炎发生风险显著高于其他实体瘤患者[报告比值比（reporting

odds

ratio,

ROR）＝17.9，95%CI11.3～28.3；OR＝37.5，95%CI

9.2～143.7]。临床试验meta分析[6]显示其相对危险度（relative

risk,RR）为20.4（95%CI

7.4～51.9），且胸腺瘤患者ICIs相关心肌炎发生率显著高于胸腺癌患者（29%

vs

2%；证据等级：Ⅲ）。此外，TET患者ICIs相关心肌炎中位发生时间更早（21

d

vs

41

d，P＝0.01）、病情更重，威胁生命的心律失常（57%vs18%，P＜0.0001）、合并肌炎（75%vs37%，P＜0.0001）及重症肌无力样综合征（64%vs21%，P＜0.0001）发生率更高，30d死亡率更高（36%vs17%，P＜0.001）[6]（证据等级：Ⅲ）。因此，合并TET（尤其是胸腺瘤）的患者应视为ICIs治疗极高危人群。两种不同ICIs联合治疗的心肌炎发生风险显著高于单药治疗。法国全国性回顾性研究[12]及美国食品药品监督管理局临床安全数据库分析[11]均证实，接受PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗的心肌炎发生风险较单药治疗显著升高（HR＝2.95,

95%CI

2.26～3.85,P＜0.001）；而CTLA-4抑制剂或PD-L1抑制剂单药治疗的心肌炎风险与PD-1抑制剂单药相当甚至更低[11-12]（证据等级：Ⅲ）。此外，多项研究[12,20-21]证实，代谢因素、生活方式、基础心血管疾病及人口学特征均与ICIs相关心肌炎发生风险密切相关。高BMI[（24.6±4.1）kg/m2；OR＝1.29，95%CI

1.11～1.49，P＝0.001]及吸烟史（OR＝2.86，95%CI1.14～7.18，P＝0.026）为ICIs相关心肌炎的独立危险因素[20]（证据等级：Ⅲ）；合并自身免疫性疾病者心血管事件风险显著增加（HR＝1.77，95%CI

1.04～3.03，P＝0.036），心肌炎发生率升高（1.6%

vs

0.4%）[21]（证据等级：Ⅲ）；合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力及结节病等自身免疫性疾病者，在ICIs治疗期间的irAEs发生风险显著升高[22-23]。法国全国性回顾性研究[12]显示，高龄（65～85岁：HR＝1.67，95%CI1.06～2.62；＞85岁：HR＝2.02，95%CI1.17～3.51；P＜0.001）、既往肌无力病史（HR＝2.54，95%CI1.14～5.69，P＝0.023）及合并心力衰竭（HR＝1.71，95%CI1.35～2.18，P＜0.001）均显著增加ICIs相关心肌炎风险；合并高血压、糖尿病或心力衰竭的ICIs相关心肌炎患者，1年全因死亡率显著升高（HR＝1.04～1.36，P＜0.001；证据等级：Ⅲ）。对ICIs相关心肌炎高风险患者，应加强监测，以期早期发现与规范治疗。问题2：ICIs治疗前应如何管理患者以预防ICIs相关心肌炎？推荐意见2-1ICIs治疗前应完成心血管基线评估，包括病史采集与体格检查、心肌损伤标志物、心电图及超声心动图。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：B）推荐意见2-2合并TET或疑似胸腺异常者，建议治疗前完善胸部CT及抗乙酰胆碱受体（acetylcholine

receptor,

AchR）抗体检测。若胸部CT提示胸腺组织残留、形态异常或纵隔脂肪密度异常，建议由肿瘤心脏病多学科团队（multidiscipline

team,

MDT）评估ICIs治疗获益-风险比，并制定个体化监测方案。活动性TET患者需在治疗前及治疗期间密切监测心肌损伤标志物、定期复查心电图。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：B）推荐意见2-3有心血管疾病史或基线心血管评估异常者，建议完善心血管科会诊。（1）合并自身免疫性疾病并非ICIs治疗的绝对禁忌，但需评估疾病活动性。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：A）（2）近4周内发生急性冠脉综合征（acutecoronary

syndrome,

ACS）、急性失代偿性心力衰竭、Ⅳ级慢性心力衰竭或急性肺栓塞者，建议病情稳定后再启动ICIs治疗。（证据等级：Ⅱ，推荐强度：A）推荐意见2-4不推荐常规使用糖皮质激素预防irAEs，除非存在特殊适应证（如既往输液反应或同步化疗）。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：B）主要证据：基线评估有助于在ICIs治疗期间进行病情监测，早期识别和诊断ICIs相关心肌炎。回顾性研究[20]结果显示，ICIs相关心肌炎患者入院时心肌损伤标志物普遍异常升高，指标异常往往早于临床症状出现，且与疾病严重程度密切相关。其中，48.4%的患者心肌肌钙蛋白（cardiac

troponin,cTn）≥4倍参考值上限（upper

reference

level,URL），93.5%的患者肌红蛋白（myoglobin,

Mb）升高[798（320.1～1

451.0）

ng/mL]，87%的患者肌酸激酶（creatine

kinase,

CK）升高[1

422.6（380.7～2

895.6）U/L]、93.5%的患者肌酸激酶同工酶MB（creatine

kinase-myocardial

band,

CKMB）升高[42.3（15.7～81.1）ng/mL]（证据等级：Ⅲ）。因此，建议启动ICIs治疗前详细采集病史（个人史、家族史），通过全面体格检查评估心血管症状和体征，同时完善心肌损伤标志物、利钠肽、心电图（评估心律失常及传导系统疾病）、超声心动图（评估心脏结构及双心室功能）等基线筛查检查[24-26]；既往合并心血管疾病史或基线评估存在异常者，需由心血管科医师协助评估管理。胸腺形态学及自身免疫标志物检测有助于识别ICIs相关心肌炎高危人群。一项多中心研究建立了胸腺5级评分系统[6]：0级（胸腺完全脂肪替代）、1级（胸腺以脂肪为主，少量软组织）、2级（软组织＜50%）、3级（软组织＞50%）、4级（组织学确诊TET）。该研究结果显示，与接受ICIs治疗但未发生心肌炎的对照组相比，ICIs相关心肌炎患者治疗前胸腺评分≥3分占比更高（15%

vs

3%，OR＝25，95%CI

6～109），胸腺中位前后径（51

mm

vs

20

mm，P＝0.002）及中位厚度（39

mm

vs

12

mm，P＝0.000

4）明显增加，胸腺形态呈椭圆形（31%

vs

5%，P＝0.002）及轮廓凸出（46%

vs

6%，P＝0.000

1）等异常占比均显著升高。ICIs治疗期间，两组间上述胸腺形态学特征差异依然显著（椭圆形胸腺：28%

vs

4%；胸腺轮廓凸出：33%

vs

5%；P＝0.002），纵隔脂肪密度亦存在统计学差异[（−99±18）HU

vs（−91±20）HU，P＝0.0006]。此外，作为胸腺相关自身免疫标志物，AchR抗体在ICIs相关心肌炎患者中的阳性率显著升高（16%

vs

4%，校正OR＝5.4，95%CI

1.3～21.8），且与确诊后首月内心肌毒性事件（致命性心律失常、严重心力衰竭、呼吸肌衰竭或心肌毒性死亡的复合终点）风险增加相关（校正HR＝1.8，95%CI

1.1～2.8，P＝0.02）。因此，建议ICIs治疗前评估胸腺形态（胸腔CT）并进行AchR抗体检测，以识别此类ICIs相关心肌炎高危人群，指导风险分层及制定个体化监测策略；若发现胸腺异常（如分级≥3）或AchR抗体阳性，应考虑进行MDT会诊评估治疗获益-风险比，并在ICIs治疗期间加强心脏监测（证据等级：Ⅲ）。合并自身免疫性疾病者常伴全身性炎症，显著增加ICIs相关心脏毒性的诊断难度与管理复杂性[22]，建议在ICIs治疗前评估自身免疫性疾病活动度及心脏风险（包括心电图、心肌损伤标志物、超声心动图等），治疗期间依托MDT加强监测与规范化管理。多项研究及系统评价一致显示，该类患者接受ICIs治疗后irAEs发生率升高（总体发生率44%～90%，新发率16%～90%），原有疾病恶化风险增加（6%～83%

vs

7%）[27-32]，且irAE中位无进展生存期（progression

free

survival,PFS）更短（5.4个月

vs

13个月，P＝0.000

2）[33]（证据等级：Ⅱ～Ⅳ）。合并自身免疫性疾病可影响治疗持续性与抗肿瘤疗效。队列研究[28]显示，合并自身免疫性疾病的患者PD-1抑制剂停用率高于无相关病史者[17%（95%CI

12%～23%）

vs

9%（95%CI

8%～11%）]（证据等级：Ⅲ）。此外，自身免疫性疾病活动度与irAEs发生风险密切相关[34]。多项研究证实，处于临床活动期的患者较缓解期或低活动度人群，发生原有疾病恶化（60%

vs

30%，P＝0.039）[35]或复发（50%

vs

29%，OR＝1.59，95%CI0.34～7.38）[36]的比例更高（证据等级：Ⅲ）。因此，对于自身免疫性疾病处于缓解期或低活动度的患者，在充分知情同意且肿瘤科及风湿免疫科医师达成共识的前提下，可考虑予以ICIs治疗，但需密切监测随访，并根据疾病活动情况动态调整糖皮质激素使用[29,37]。合并自身免疫性疾病的肿瘤患者启动ICIs治疗时，免疫抑制治疗的应用需权衡利弊：此类治疗虽可控制原有自身免疫性疾病活动，但可能抑制机体抗肿瘤免疫应答，进而影响患者预后[32]。多项回顾性研究一致显示，基线接受免疫抑制治疗者原有自身免疫性疾病复发率显著高于未接受者（36%～39%

vs

20%～26%，OR＝4.59，95%CI1.16～18.04，P＝0.03）[30,36]；同时，肿瘤缓解率与未接受者相比显著降低（15%

vs

44%，P＝0.033）[35]，中位PFS显著缩短（3.8个月

vs

12个月，P＝0.006；HR＝2.10，95%CI

1.08～4.07，P＝0.028），总生存期（overall

survival,

OS）亦呈不良趋势（HR＝1.95，95%CI

0.82～4.64）[38]（证据等级：Ⅲ）。因此，不推荐常规使用糖皮质激素预防irAEs，仅在患者存在特殊适应证（如既往发生输液反应或同步接受化疗等）时推荐使用[29]。建议在ICIs治疗前，将免疫抑制治疗调整至最低有效剂量（泼尼松等效剂量≤10

mg/d），以平衡抗肿瘤疗效与自身免疫性疾病复发风险[32]。鉴于ICIs相关心肌炎致死风险高，推荐对所有拟接受ICIs治疗的患者进行药物不良反应教育，内容包括可能出现的irAEs及其临床特征，以提高患者自我识别irAEs的能力和及时就诊意识[29]（GPS）。问题3：ICIs治疗过程中如何监测ICIs相关心肌炎的发生？推荐意见3ICIs治疗前3个月内为心肌炎高发期，建议双周给药方案患者在第2～9周期、三周给药方案患者在第2～6周期，每次用药前检查症状和体征、心电图及cTn，可联合监测利钠肽、Mb、心肌肌球蛋白结合蛋白C（cardiac

myosinbinding

protein

C，cMyBP-C）或CK；治疗3个月后，每次用药前监测症状和体征，出现可疑指征时复查心肌损伤标志物、心电图及超声心动图。（证据等级：Ⅱ，推荐强度：A）主要证据：ICIs治疗期间，推荐通过电话随访、门诊复诊或互联网医疗平台等多种方式定期监测患者症状、体征、心电图及cTn等（GPS）。心肌损伤标志物的变化可反映ICIs所致急、慢性心肌损伤[39]（证据等级：Ⅲ）。前瞻性队列研究[40]显示，在ICIs相关心肌炎诊断中，cTnT的灵敏度高于cTnI和CK：入院72

h内，cTnT升高率（98%）及升高倍数[40（10～70）倍URL]均高于cTnI[88%,

12（6～64）倍URL]和CK[75%,

7（2～9）倍URL]；cTnT峰值出现时间[第7（3～6）天]晚于cTnI[第3（2～10）天,P＝0.03]和CK[第1（1～5）天,P＜0.001]，且持续升高时间可达数月，是更可靠的监测指标（证据等级：Ⅱ）。近年来，cMyBPC作为新型心脏特异性标志物受到关注。基于普通中老年人群的研究[41]表明，cMyBP-C与cTnI、cTnT显著正相关（r分别为0.44、0.59，P＜0.001），血清检出率超过99%，且与左心室重构、心肌纤维化及收缩/舒张功能障碍独立相关；较高水平的cMyBP-C亦与局灶性心肌纤维化[钆延迟增强（late

gadolinium

enhancement,

LGE）瘢痕]风险显著增加相关，有望成为ICIs相关心肌炎监测的潜在补充指标。然而，cMyBP-C在ICIs治疗人群中尚缺乏前瞻性验证，其临床价值有待进一步研究。ICIs治疗期间定期监测有助于早期发现包括ICIs相关心肌炎在内的免疫相关心血管不良事件并及时干预。多项研究[2,9,16,19,42-47]一致表明，ICIs相关心肌炎多发生于用药后28～65

d（中位33～50

d）。较非严重患者，严重心肌炎患者症状出现时间更早[40（25，67）d

vs

60（30，150）d，P＝0.028）[47]（证据等级：Ⅲ）。胸腺异常患者（尤以胸腺瘤为著）发病更早、进展更快，发生时间为21（16，23）d，显著早于其他肿瘤患者[41（24，83.5）d，P＝0.01]，且81%发生于治疗后3个月内[6]；此类患者病情进展迅速、合并症多、死亡率高[6,12]（证据等级：Ⅲ），需强化监测以早期识别多系统受累。因此，对胸腺异常高危患者，建议首剂后2～3周内每3～5

d监测心肌损伤标志物、心电图及超声心动图等，并通过胸部CT动态评估胸腺变化，以及时识别免疫激活状态并开展MDT管理。5ICIs相关心肌炎的诊断和鉴别诊断问题4：哪些症状和体征可能提示心肌炎？推荐意见4ICIs治疗期间，若出现以下情况，需警惕心肌炎可能（表3）。（1）症状与体征：缺乏其他明确病因可解释的新发乏力、心悸、胸痛、心源性休克、心包积液等；（2）合并其他irAEs：伴发肌炎、重症肌无力、呼吸功能障碍、肝功能或甲状腺功能异常等；（3）实验室检查异常：心肌损伤标志物较基线升高；（4）心电图新发异常：快速性或缓慢性心律失常、ST-T改变、QRS波群增宽或形态异常等。（证据等级：Ⅰ，推荐强度：A）主要证据：ICIs相关心肌炎临床表现谱广泛，涵盖无症状（仅表现为生物标志物或影像学异常）、轻微症状、明显症状至暴发性表现。系统评价及多项研究一致表明，患者可出现乏力、心悸、呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，严重者发生心力衰竭或心包积液。其中，呼吸困难（约47%）和胸痛（约14%）最为常见；少数患者（约6.6%）可完全无症状，仅因生物标志物或影像学异常而被疑诊；多数患者（约65%）合并其他irAEs，以肌炎（约33%）、重症肌无力（约32%）及肝损伤（约21%）为多见[10,20,24,51-56]（证据等级：Ⅰ～Ⅳ）。暴发性心肌炎可表现为心源性休克、严重传导阻滞或持续性室性心律失常[52]。合并肌炎或重症肌无力者，可出现肌痛、复视、眼睑下垂、吞咽困难及构音障碍等症状；此类患者发生呼吸衰竭、心源性休克、致命性心律失常及死亡的风险更高[52]。实验室检查及心电图异常是识别ICIs相关心肌炎的关键依据[51]。多项前瞻性研究[40,57-58]一致证实，cTn（尤其是cTnT）是诊断及风险分层的关键指标。cTnT的升高率（98%）及升高幅度均高于cTnI及CK，且cTnT≥32倍URL与主要不良心血管事件（major

adverse

cardiovascular

events,MACE）风险显著相关（HR＝11.1，95%CI

3.2～38.0）[40]。基线高敏cTnT≥2倍URL与后续心肌炎发生的关联最强（HR＝31.71，95%CI

5.91～170.23）[58]。高敏cTnI峰值亦显著升高，当水平达到2

000

ng/L时阳性预测值可达100%[57]（证据等级：Ⅱ）。此外，心肌炎患者还常伴CK、丙氨酸氨基转移酶（alanine

aminotransferase,

ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate

aminotransferase,AST）水平升高[59]（证据等级：Ⅲ）。心电图方面，新发ST段偏移、传导阻滞或恶性室性心律失常均提示心肌炎可能[51]。回顾性研究[60-61]表明，QRS时限增宽（＞110

ms）显著增加MACE风险（HR＝3.28），且QRS时限每增加10

ms，风险相应升高30%（证据等级：Ⅲ）。一旦出现上述异常，建议暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎。问题5：如何进行ICIs相关心肌炎的诊断？（图1）推荐意见5-1ICIs相关心肌炎的诊断应遵循分层原则，依据组织病理学或临床证据予以确诊（诊断流程详见图1[24,52,62]）。（1）组织病理学诊断标准：心内膜心肌活检示心肌组织多灶性炎症细胞浸润，伴显著心肌细胞丢失；免疫组织化学染色可见以CD8+T细胞为主的浸润，伴CD68＋巨噬细胞等。（2）无活检时的临床诊断标准：以cTn升高（优选cTnT，新发或较基线显著变化）为必要条件，并满足以下主要标准，或同时满足至少2项次要标准，作为无活检条件下诊断ICIs相关心肌炎的核心依据。①主要标准：心脏MRI表现符合改良Lake

Louise标准的急性心肌炎诊断，即同时具备基于T2-mapping的心肌水肿证据及基于T1-mapping的非缺血性心肌损伤证据；②次要标准（至少满足2项）：（A）缺乏其他明确病因可解释的临床综合征（如呼吸急促、胸痛、乏力、肌病或肌痛、眼睑下垂、复视、端坐呼吸、外周水肿、心悸、头晕、晕厥、心源性休克等）；（B）室性心律失常（含心脏骤停）和（或）新发传导系统疾病；（C）左心室收缩功能降低，伴或不伴节段性室壁运动异常（排除Takotsubo模式）；（D）合并其他irAEs（尤以肌炎、肌病及重症肌无力为著）；（E）心脏MRI呈提示性心肌炎表现（符合改良LakeLouise标准中的部分但非全部指标）。（证据等级：Ⅱ，推荐强度：A）推荐意见5-2心内膜心肌活检是ICIs相关心肌炎组织病理学诊断的金标准。是否实施活检应综合评估患者的血流动力学稳定性、现有临床诊断证据、施术中心的经验水平及操作相关并发症风险（涵盖取样误差、观察者间变异及操作相关不良事件）。建议在以下情形考虑行心内膜心肌活检：（1）临床高度怀疑ICIs相关心肌炎，但经非侵入性检查（包括心脏MRI及心肌损伤标志物）后仍未能确诊；（2）患者存在心脏MRI禁忌证；（3）非侵入性检查结果相互矛盾（如影像学阴性而生物标志物持续升高，或临床表现与影像学表现不符），需经组织病理学确诊以指导后续免疫抑制治疗；（4）需经活检评估心肌炎症浸润程度及心肌细胞丢失情况，以辅助判断预后及制定个体化免疫抑制策略。（证据等级：Ⅱ，推荐强度：B）主要证据：实验室检查方面，心肌损伤标志物既可用于ICIs相关心肌炎的监测，也可用于有症状患者的初步筛查。多项研究及病例系列[40,63-64]一致显示，ICIs相关心肌炎患者心肌损伤标志物普遍升高，其中cTnT灵敏度最高（阳性率93%～98%），优于cTnI（64%～88%）及CK/CK-MB（75%～94%；证据等级：Ⅱ～Ⅲ）。高敏cTnT亦具有重要诊断价值。大样本回顾性研究[65]显示其升高时间早（中位44

d），576

ng/L为预测心肌炎发生的最佳截断值（证据等级：Ⅲ）。利钠肽正常时具有较高的阴性预测值，有助于排除ICIs相关心肌炎；但因其可在心室充盈压正常的情况下由炎症反应诱导升高，故阳性结果的解读需谨慎[24,51]（证据等级：Ⅲ）。鉴于部分ICIs相关心肌炎患者合并其他irAEs，建议对疑似患者完善促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic

hormone,

ACTH）、皮质醇、甲状腺功能及肝功能等实验室检查以辅助诊断；反之，若患者以肌炎、肝炎或甲状腺炎为首发表现，亦应进一步排查心肌炎可能。心电图可辅助ICIs相关心肌炎的诊断。约90%的心肌炎患者可出现心电图异常，主要表现为窦性心动过速、房室传导阻滞、束支传导阻滞、ST-T改变及QTc间期延长等[60,66-68]（证据等级：Ⅱ～Ⅳ）。一项回顾性研究[69]分析了ICIs相关心肌炎发作时的心电图特征，结果显示72.6%的患者存在心电图异常，最常见的表现包括ST-T改变（47.9%）、QTc间期延长（31.5%）及窦性心律失常（26.0%）；与轻症组相比，重症组窦性心动过速（P＝0.001）、QRS时限≥110

ms（P＝0.001）、QTc间期延长（P＜0.001）及束支传导阻滞（P＝0.007）的发生率显著增高；进一步分析显示，窦性心动过速（P＝0.028）和QTc间期延长（P＝0.007）是重症心肌炎的独立预测指标（证据等级：Ⅲ）。超声心动图通常是评估心功能的一线影像学手段，常规评估指标包括左心室射血分数（leftventricular

ejection

fraction,

LVEF）、室壁运动、舒张功能、心肌壁厚度及心包积液[52,70]。研究[52,71]显示，超过半数ICIs相关心肌炎患者LVEF可保持正常，但其心肌应变参数已显著受损，包括整体周向应变（global

circumferential

strain,

GCS）、整体径向应变（global

radial

strain,

GRS）及整体纵向应变（global

longitudinal

strain,

GLS）。其中，GLS降低是MACE风险增加的重要预测因子。在LVEF保留患者中，GLS每降低1%，MACE风险增加4.4倍[52]（证据等级：Ⅲ）。部分患者亦可出现左心室收缩功能不全、心室壁运动异常及心包积液[20]（证据等级：Ⅲ）。值得注意的是，仅凭超声心动图无法确诊；LVEF保留者与降低者的MACE发生率相当[52]。心脏MRI是诊断心肌炎的首选无创影像学方法，可评估心肌组织特征，检测水肿、炎症及纤维化病变[24,52,70]。多项研究一致显示，传统LGE和T2-加权短时反转恢复（T2-weighted

short

tauinversion

recovery,

T2-STIR）序列对ICIs相关心肌炎的灵敏度有限（LGE检出率约48%，T2-STIR约28%，双阴性者可达41.7%）[72-73]。此外，LGE具有时间依赖性，入院4

d内阳性率较低（21.6%），早期检查易漏诊，尤以LVEF保留者为著[72]（证据等级：Ⅱ）。相较之下，定量映射技术（T1/T2

mapping）和心肌应变成像在检测亚临床及早期心肌损伤方面更具优势[73-74]（证据等级：Ⅱ）。改良Lake

Louise标准已被验证适用于ICIs相关心肌炎诊断，要求同时满足至少1项基于T2的心肌水肿证据（包括初始T2值升高或心肌T2信号强度增高）及至少1项基于T1的心肌损伤证据（包括初始T1值升高、细胞外容积分数升高或LGE阳性）[52,75]。研究[76]显示，ICIs相关心肌炎患者的T1和T2值均显著升高，95%的患者符合该标准，其中T1

mapping具有重要评估价值（证据等级：Ⅲ）。前瞻性研究[77]进一步证实，ICIs相关心肌炎患者较基线出现T1/T2延长、T2信号强度增强、LVEF下降及左心室纵向应变减小（证据等级：Ⅱ）。心脏MRI评估及报告要点包括（1）心肌水肿：初始T2值升高及T2加权黑血成像高信号；（2）心肌损伤、坏死及纤维化：初始T1值升高、细胞外容积分数升高和（或）LGE高信号；（3）心脏功能异常：LVEF及心肌应变参数（GLS、GCS、GRS）值降低[78]。临床怀疑ICIs相关心肌炎时，心脏MRI未见LGE或T2-STIR信号异常不能排除诊断，尤以LVEF保留患者为著；若临床高度怀疑而心脏MRI阴性，应考虑心内膜心肌活检[72]（证据等级：Ⅲ）。正电子发射计算机断层显像（positron

emissiontomography/computed

tomography,

PET/CT）在ICIs相关心肌炎的诊断中具有补充价值[79]，尤其适用于心脏MRI结果不明确或存在禁忌证（如植入式心脏复律除颤器或其他非MRI兼容设备）时[80]。美国心脏病学会指南[79]建议采用18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,

FDG）PET诊断心肌炎等炎症性疾病；而欧洲心脏病学会（EuropeanSociety

of

Cardiology,

ESC）心血管肿瘤学指南[62]则认为其灵敏度有限，未予明确推荐。多项小规模研究[81-83]提示，以68Ga-DOTATOC或68Ga-FAPI为示踪剂的PET/CT可在早期炎症检测中提供补充信息，与心脏MRI联合应用可分别反映心肌水肿及代谢/免疫细胞活性。然而，亦有研究[84]显示，18F-FDG

PET在活检确诊患者中的灵敏度较低（仅9.5%），其诊断价值尚待进一步验证（证据等级：Ⅲ～Ⅳ）。心内膜心肌活检是心肌炎诊断金标准[52,85]，其组织病理特征为炎症细胞浸润（以CD8+T淋巴细胞为主，伴CD4+T淋巴细胞及巨噬细胞）及人类白细胞抗原表达[51]。鉴于活检具有侵入性，建议诊断不明或初始治疗无反应者考虑进行心肌活检[48]。问题6：如何进行ICIs相关心肌炎的鉴别诊断？（图1）推荐意见6-1ICIs相关心肌炎需与感染性心肌炎、ACS、Takotsubo心肌病、肺栓塞、原发性心血管疾病加重、肿瘤进展及其并发症、其他抗肿瘤治疗相关心血管并发症、肾功能衰竭、重度感染、主动脉夹层以及其他原因所致心肌炎等进行鉴别（图1）。（证据等级：Ⅰ，推荐强度：A）推荐意见6-2建议完善心血管专项检查、全身肿瘤评估及其他必要辅助检查，以全面排除心血管或非心血管因素所致的症状或实验室异常。推荐的鉴别手段：详细病史采集、心肌损伤标志物、D-二聚体、其他irAE筛查，以及心脏MRI、超声心动图、冠状动脉CT血管成像（computedtomography

angiography,

CTA）或造影、肺动脉CTA等（图1）。（GPS）主要证据：ICIs相关心肌炎的诊断需排除已知心血管疾病或非心血管疾病可解释的症状或异常检测结果。Jacobs等[86]的回顾性观察性研究纳入了26例ICIs相关心肌炎和28例以病毒性为主的混合病因心肌炎。结果显示，与混合病因心肌炎相比，ICIs相关心肌炎患者胸痛发生率显著更低（4%

vs68%，P＜0.001），高敏cTnT峰值水平更低[77（51，169）ng/L

vs

294（57，1

018）ng/L，P＝0.039]，而N末端脑钠肽前体（N-terminalpro-brain

natriuretic

peptide,

NT-proBNP）峰值水平更高[7

838（2

412，13

116）ng/L

vs

1

631（612，4

147）ng/L，P＝0.015]。此外，ICIs相关心肌炎患者LGE发生率更低（52%

vs

89%，P＝0.005），且较少累及心外膜下/心肌中层（0%

vs

41%，P＜0.001；证据等级：Ⅲ）。感染性心肌炎与ICIs相关心肌炎临床表现相似，但二者病因和免疫机制不同，需结合病史与病原学检查综合鉴别。国际肿瘤心脏病学会（International

Cardio-Oncology

Society,

IC-OS）指南[87]强调，诊断ICIs相关心肌炎应首先排查并排除急性感染性心肌炎。病毒血清学检测，包括常见心肌嗜性病毒的配对抗体滴度检测，有助于排除病毒性心肌炎[88]。病毒感染流行季节或疫苗接种史亦可作为鉴别参考依据。Pietri等[89]研究发现，病毒感染（冬季高发）可诱发或加剧心脏炎症，而疫苗接种（通常在秋冬季）可能通过一过性免疫激活影响ICIs相关不良事件发生，目前尚未观察到ICIs相关心肌炎存在明确的季节性发病特征。部分ICIs相关心肌炎与ACS临床表现高度相似，两者均可出现胸痛、心电图ST段改变及心肌酶升高[9,90]。若心电图符合ST段抬高型心肌梗死，急诊冠状动脉造影是明确诊断并进行鉴别诊断的重要手段。一项回顾性国际注册研究[90]显示，22.6%（59/261）疑似ICIs相关心肌炎患者经冠状动脉造影检查发现冠状动脉显著狭窄，其中32.2%（19/59）接受了冠状动脉血运重建治疗。接受血运重建的患者激素启动可能延迟，其入院24

h内糖皮质激素使用率（43.8%）低于未血运重建冠心病组（80.5%）和非冠心病组（63.9%），3组差异有统计学意义（P＝0.029）；血运重建组90

d内心肌炎相关死亡风险显著升高（校正HR＝4.03，95%CI

1.84～8.84，P＜0.001；证据等级：Ⅲ）。Barac等[91]提出，急性心肌梗死患者的cTnT和cTnI呈快速对数增长且两者高度一致，而ICIs相关心肌炎患者cTnI变化较快、cTnT升高维持时间较长且下降缓慢。因此，cTn快速下降模式更倾向于急性心肌梗死，而cTn（尤其cTnT）持续升高则更支持ICIs相关心肌炎或合并肌炎的诊断[91]。基线（ICIs治疗前）cTn值有助于识别既往慢性心肌损伤，为后续症状出现时的比对解读提供参照。此外，心脏MRI及心肌活检可确立精准诊断[70]；若鉴别困难，应及时请心血管科会诊。Takotsubo心肌病是一种非缺血性心肌病，以急性应激相关心肌顿抑为特征。其临床表现常与心肌炎重叠或相似，两者均可表现为急性左心室功能障碍、室壁运动异常、心肌损伤标志物（如cTn）升高及心电图异常（如T波倒置）[92]。由于Takotsubo心肌病多为自限性，以支持治疗为主，而心肌炎需免疫抑制治疗，二者治疗方案不同；因此，需通过组织学特征进行鉴别诊断。Takotsubo心肌病典型表现为心电图心前区ST段抬高，超声心动图左心室心尖球囊样改变及LVEF显著降低，冠状动脉造影通常显示冠脉正常或非阻塞性病变[80]（证据等级：Ⅳ）。病例报告提示，ICIs治疗患者出现急性左心室功能障碍、心肌标志物显著升高及持续性心电图异常时，需注意鉴别Takotsubo心肌病与ICIs相关心肌炎。两者均可表现为心尖球囊样改变及冠脉无显著狭窄，但组织学特征不同。Takotsubo心肌病以巨噬细胞浸润为主，而ICIs相关心肌炎以T细胞浸润及PD-L1表达为特征[88,92]（证据等级：Ⅳ）。心内膜活检是确诊的关键手段，有助于指导治疗决策（支持治疗vs免疫抑制治疗），早期正确鉴别对改善预后具有重要意义。此外，肺栓塞的临床表现、心电图及心肌损伤标志物改变可与ICIs相关心肌炎重叠，建议行D-二聚体筛查，并结合肺栓塞可能性评分、血气分析、超声心动图、静脉超声，必要时行肺动脉CTA进行鉴别。其他原因（如遗传性心肌病、先天性心脏病、既往心血管疾病进展或服用其他心脏毒性药物等）所致心功能不全或心力衰竭，通常表现为利钠肽显著升高而cTn正常或轻度升高。对于此类患者，建议详细采集家族史、既往病史和心脏MRI检查以协助鉴别诊断。对于其他抗肿瘤药物、电解质紊乱、邻近肿瘤压迫传导系统或基础心血管疾病进展导致的心律失常，其心肌损伤通常较轻（cTn正常，部分伴利钠肽轻度升高），应结合用药史、电解质水平及相关影像学检查予以甄别。同时，建议常规行超声心动图检查，以排除瓣膜病或其他原发性心肌病（扩张型、肥厚型或限制性心肌病）[24]。最后，需高度重视ICIs相关重叠性irAEs的可能。ICIs相关心肌炎最常合并肌炎和重症肌无力，此类患者易出现延髓麻痹症状，且呼吸衰竭及死亡风险显著增加[10,52,70]（证据等级：Ⅰ）。一项针对101例患者的回顾性队列研究[93]显示，31.7%的患者合并ICIs相关肌病，其特征为中位高敏cTnT（716

ng/L

vs

75

ng/L，P＜0.001）及中位CK水平显著升高（3

441

U/L

vs

232

U/L，P＜0.001），且心律失常风险增加（HR＝2.12，95%CI1.13～3.97，P＝0.019）；相比之下，单纯ICIs相关心肌炎患者则以中位NT-proBNP水平更高（2

043

pg/mL

vs

606

pg/mL，P＝0.007）、中位LVEF降低（56%

vs

65%，P＝0.008），以及急性失代偿性心力衰竭风险升高为特征（HR＝5.88，95%CI

1.45～25，P＝0.013；证据等级：Ⅲ）。建议常规联合检测cTn与CK，并结合肌电图检查，以排除合并肌炎的可能，尤其在接受联合免疫抑制治疗的患者中[48]。对于出现肌炎和（或）神经系统症状者，应高度警惕心肌炎及重叠毒性的发生，并及时完善相关检查以明确诊断[10]（证据等级：Ⅰ）。6ICIs相关心肌炎的临床分型与治疗问题7：ICIs相关心肌炎应如何进行临床分型？推荐意见7建议结合临床表现及辅助检查，将ICIs相关心肌炎由轻至重分为隐匿/亚临床心肌损伤、轻症型、重症型和危重型4型（表4）；并根据糖皮质激素治疗反应分为激素敏感型和激素抵抗型，后者应尽早考虑强化免疫抑制治疗。（证据等级：Ⅲ，推荐强度：B）主要证据：临床上通常依据患者临床症状与体征、心肌损伤标志物、心电图及心脏影像学检查结果，将ICIs相关心肌炎分为4种类型（表4）。（1）隐匿/亚临床心肌损伤：患者日常活动不诱发临床症状，cTn轻度升高（1～3倍URL，优选cTnT），其他辅助检查未见异常。（2）轻症型：患者日常活动即可诱发乏力、气短等非特异性轻微症状，cTn中度升高（4～31倍URL，优选cTnT），伴CK、CK-MB、AST和利钠肽轻度升高，心电图无异常或仅轻度异常（新发房性心律失常或非特异性ST-T改变），超声心动图和心脏MRI未见结构和功能异常。（3）重症型：患者日常活动即可诱发乏力、心悸、胸痛、肌肉酸痛、重症肌无力、呼吸困难等明显症状，但无血流动力学改变；或cTn重度升高（≥32倍URL，优选cTnT），伴CK、CK-MB、AST和利钠肽明显升高；或心电图新发Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞、束支/室内传导阻滞、频发室性早搏、QT延长、广泛ST段抬高及T波改变、R波振幅降低或异常Q波（需排除急性心肌梗死）；或超声心动图或心脏MRI显示心肌结构和功能异常。（4）危重型：患者在低于日常活动量甚至静息状态下即出现呼吸功能障碍、心力衰竭、心源性休克等难以耐受症状，伴血流动力学不稳定，危及生命；或心电图新发室性心动过速、心室颤动、高度或Ⅲ度房室传导阻滞（需植入临时起搏器）等严重心律失常；或超声心动图或心脏MRI显示明显心脏结构异常，伴收缩及舒张功能显著受限[24-26,29,94]。此外，根据糖皮质激素治疗反应，可将ICIs相关心肌炎患者分为激素敏感型和激素抵抗型；后者定义为经大剂量糖皮质激素治疗后，临床表现仍恶化且（或）cTn持续升高，应考虑强化免疫抑制方案或二线免疫抑制治疗[95]。一项回顾性研究（n＝24）[96]基于激素规范减量期间cTnT的变化，将ICIs相关心肌炎患者分为激素敏感型（减量期间cTnT稳定或下降）和激素抵抗型（减量期间cTnT持续升高；证据等级：Ⅲ）。2022年ESC肿瘤心脏病学指南[62]将激素抵抗型ICIs相关心肌炎（steroid-resistant

ICI-associated

myocarditis）定义为接受至少3

d糖皮质激素及其他心脏相关治疗后，出现下列任一情况：（1）cTn无显著降低（较峰值下降幅度＜50%）；（2）房室传导阻滞、室性心律失常或左心室功能不全仍持续存在。国内外指南的ICIs相关心肌炎临床分型见表5。问题8：ICIs相关心肌炎的治疗原则、首选治疗及注意事项是什么？推荐意见8确诊ICIs相关心肌炎后，应立即停用ICIs，请心血管科会诊，必要时行MDT会诊并完善辅助检查。首选糖皮质激素治疗，根据临床分型确定初始剂量及减量方案；治疗期间密切监测心肌损伤标志物、心功能及并发症，及时调整治疗策略（图2）。（证据等级：Ⅰ，推荐强度：A）主要证据：ICIs相关心肌炎的治疗原则ICIs相关心肌炎一旦发生，均应立即停用ICIs，完善心肌损伤标志物（cTn、Mb和CKMB）、利钠肽、其他irAE相关检查（ALT/AST、CK、CK-MB）、D-二聚体、炎性标志物（C反应蛋白）、心电图和超声心动图等检查；条件允许时，可行心脏MRI[26,29,94]。全面评估ICIs相关心肌炎的临床分型，根据不同分型进行相应治疗（图2）。ICIs相关心肌炎治疗的关键要素包括停用ICIs（防止进一步毒性反应）、免疫抑制治疗（缓解炎症变化）及支持性治疗（处理心脏并发症）[14,97]。多数指南[10,25,50,98]均建议初始管理阶段停用ICIs，并普遍认可糖皮质激素作为一线治疗方案。多项研究表明，绝大多数ICIs相关心肌炎患者接受糖皮质激素治疗：一项汇总244例的临床病例综述[63]中，泼尼松龙或甲泼尼龙使用率达97%（证据等级：Ⅳ）；一项纳入8个中心35例患者的多中心登记研究[67]中，糖皮质激素使用率为89%，且高剂量方案可能与较好预后相关（证据等级：Ⅲ）。鉴于ICIs相关心肌炎的临床复杂性及现有循证依据的有限性，患者管理应通过初级治疗团队、肿瘤科及心血管科（或心脏肿瘤科）MDT讨论共同决策[14,99]；应尽可能明确诊断，并建议持续心电及血流动力学监测[14]。主要证据：ICIs相关心肌炎不同分型的治疗选择隐匿/亚临床心肌损伤患者，建议密切监测临床表现演变，并于48～72

h后首次复查cTn。若cTn下降或升高幅度不超过50%（稳定型亚临床损伤），则持续观察随访，直至其恢复至基线水平；若cTn升高幅度超过50%（不稳定型亚临床损伤），建议予以泼尼松0.5～1

mg•kg－1•d－1或等效剂量糖皮质激素治疗，3～5

d后开始减量[26,29]。首次减量幅度为25%～40%，此后每周减量5

mg，总减量过程不少于4～6周，期间每周复查cTn[26]。轻症型ICIs相关心肌炎患者，建议请心血管科会诊，并予以甲泼尼龙1～2

mg•kg－1•d－1或等效剂量糖皮质激素治疗。治疗48～72

h后首次复查cTn。激素敏感型患者于治疗3～5

d后予以糖皮质激素逐步减量，每3～5

d减量25%～40%；减量至40

mg/d及以下时，改为口服等效泼尼松，继而每周减量5

mg直至停药。重症型ICIs相关心肌炎患者，建议永久停用ICIs，立即卧床休息，请心血管科会诊。推荐给予500

mg/d甲泼尼龙（或等效剂量糖皮质激素），必要时联合0.4

g•kg－1•d－1丙种球蛋白治疗。治疗48～72

h后首次复查cTn，若cTn较基线值下降且症状好转，可逐渐减量。激素敏感型患者于治疗3～5

d后予以激素逐步减量，每3～5

d剂量减半；减至2

mg•kg－1•d－1后，每3～5

d减量25%～40%；减至40

mg/d及以下时，改为口服等效泼尼松龙，继而每周减量5

mg直至停药。每次减量前均需复查cTn。对于轻症型和重症型患者，若初始糖皮质激素治疗后cTn未下降和（或）症状未缓解，或在糖皮质激素规范减量过程中cTn持续升高或症状加重，进而评估为激素抵抗型心肌炎时，建议尽早加用强化免疫抑制治疗，并考虑降低糖皮质激素减药幅度、延长减量间隔。若强化免疫抑制治疗后症状仍无缓解且cTn持续升高，则提示预后不良[26,29]。对于重症型患者，若存在大剂量糖皮质激素冲击治疗禁忌证（如消化性溃疡、上消化道出血、重症感染或糖尿病血糖控制不佳等），可尝试甲泼尼龙1～2

mg•kg－1•d－1和丙种球蛋白0.4

g•kg－1•d－1（有条件时），并直接启动强化免疫抑制治疗。危重型ICIs相关心肌炎患者，建议永久停用ICIs，卧床休息，行MDT（心血管科、危重症医学科等）会诊，并给予重症监护病房（intensivecare

unit，ICU）级别监护。建议立即给予甲泼尼龙500～1000mg/d冲击治疗，联合丙种球蛋白0.4

g•kg－1•d－1，并直接启动强化免疫抑制治疗。高度或Ⅲ度房室传导阻滞者，建议植入临时起搏器。危重症患者应及时联合血浆置换和（或）生命支持治疗（包括循环支持、呼吸支持和肾脏替代治疗）。治疗期间需每日监测cTn。激素敏感型患者于治疗3～5

d后予以糖皮质激素逐步减量，每3～5

d剂量减半；减至2

mg•kg－1•d－1后，每3～5

d减量25%～40%；减至40

mg/d及以下时，改为口服等效泼尼松龙，继而每周减量5mg直至停药。每次减量前均需复查cTn。若经上述联合治疗后症状未缓解、cTn无变化或持续升高，或在糖皮质激素减量过程中症状加重、cTn持续升高，均提示预后不良[26,29]。糖皮质激素治疗期间，除监测心肌损伤标志物及心功能指标外，还需严密监测并积极预防高血糖、高血压、低钙血症、深静脉血栓形成、骨质疏松及由细菌、真菌、病毒和肺孢子虫所致继发感染等并发症[26,29]。有研究[100]表明，正在接受治疗的肿瘤患者中，可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble

suppression

of

tumorigenicity

2，sST2）与多种心肌损伤标志物相关，可能具有预后预测价值，可考虑在治疗中进行监测（证据等级：Ⅲ）。主要证据：糖皮质激素治疗剂量和时机选择糖皮质激素治疗应在症状出现后24

h内启动[52,70,101]。Palaskas等[101]建议，若患者出现无法用其他原因解释的MACE（如室性心动过速、完全性房室传导阻滞或心源性休克），应在等待心脏MRI或心肌活检等进一步诊断结果期间，立即启动糖皮质激素治疗。关于糖皮质激素使用剂量，多数指南推荐采用甲泼尼龙500～1000mg/d冲击治疗[49-51]。多项研究表明，高剂量糖皮质激素治疗与ICIs相关心肌炎预后改善相关。一项纳入126例患者的多中心回顾性登记研究[102]显示，高剂量（501～1

000

mg/d）、中剂量、低剂量糖皮质激素对应的心血管事件发生率分别为22.0%、54.6%、61.9%，3组差异有统计学意义（P＜0.001）；此外，24

h内启动糖皮质激素治疗的cTn峰值低于延迟启动（P＝0.026；证据等级：Ⅲ）。另一项回顾性研究[72]显示，甲泼尼龙1

000

mg/d可使MACE风险降低73%，且与起始时间无关（证据等级：Ⅲ）；一项纳入26项病例报告的系统性综述[103]显示，高剂量甲泼尼龙静脉注射具有一定疗效（证据等级：Ⅲ）。De

Perna等[99]建议，对于血流动力学不稳定者，立即予高剂量甲泼尼龙（静脉注射1

000

mg或口服1

250

mg，疗程4

d）。然而，美国临床肿瘤学会（American

Society

ofClinical

Oncology,

ASCO）[10,98]建议以口服或静脉注射1～2

mg•kg－1•d－1泼尼松作为起始剂量，必要时根据症状严重程度逐步增加剂量。一项系统性综述[10]显示，高剂量糖皮质激素治疗（相当于甲泼尼龙1～2

mg•kg－1•d－1，n＝96）与冲击治疗（相当于甲泼尼龙500～1

000

mg/d，n＝85）在预后改善方面差异无统计学意义（症状改善率63.5%

vs

43.5%，死亡率28.1%

vs

43.9%）；而高剂量激素治疗后行冲击治疗者（n＝23）症状改善率为30.4%、死亡率为52.2%。目前，两种策略的选择依据尚不明确；当1～2

mg•kg－1•d－1剂量无效时，1

000

mg/d冲击治疗在个案中可能有效（证据等级：Ⅰ）。关于糖皮质激素使用时长，当前指南[25,49-50,62]一致推荐泼尼松（1～2

mg•kg－1•d－1）或甲泼尼龙（500～1

000

mg/d）冲击治疗3～5

d，但减量周期存在差异：ASCO、癌症免疫治疗学会（Societyfor

Immunotherapy

of

Cancer,

SITC）及美国国立综合癌症网络（National

Comprehensive

CancerNetwork,

NCCN）建议4～6周内逐步停用，ESC则建议更长周期（17～20周）[25,98,101]。ESC指南建议，激素减量应根据生物标志物趋势及LVEF评估，无需待各项指标完全恢复正常[62,99]。多数ICIs相关心肌炎患者LVEF正常，对于LVEF降低者亦不建议待其完全恢复后再启动激素减量[67]。鉴于糖皮质激素可引发多种不良反应，包括高血糖、感染、肌肉无力（易与重叠性肌病相关irAE混淆）、抑郁、焦虑及骨质疏松等，建议采用4～6周减量方案。若临床恶化或cTn未下降，应通过非糖皮质激素类免疫调节剂强化治疗，而非延长激素疗程，以便尽早恢复抗肿瘤治疗[101]。此外，快速减量可降低糖皮质激素诱发骨质疏松风险，通常无需额外补充维生素D及钙剂[101]。糖皮质激素预期治疗反应定义为治疗24～72

h内，cTn水平较峰值下降＞50%，且左心室功能障碍、房室传导阻滞及心律失常完全缓解[70]。若高剂量糖皮质激素治疗24～48

h内病情无改善，建议调整免疫抑制方案；若冲击治疗3～5

d后心脏功能仍未恢复至基线，建议换用其他免疫调节剂替代持续高剂量糖皮质激素[101]。若初诊时合并高危特征，可考虑联合初始免疫抑制治疗而非序贯递增方案[98]。此类高危特征包括需血管活性药物支持治疗的心源性休克、需临时起搏的高度房室传导阻滞、恶性室性心律失常、cTn＞32倍URL、合并重症肌无力或肌炎等神经肌肉并发症[40,62]（证据等级：Ⅱ）。问题9：ICIs相关心肌炎的其他治疗方式及其适应人群有哪些？推荐意见9除糖皮质激素外，ICIs相关心肌炎可考虑强化免疫抑制药物治疗，包括化学药物（吗替麦考酚酯、他克莫司）、小分子靶向药物（托法替布、芦可替尼）、生物制剂（英夫利昔单抗、托珠单抗、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白和阿巴西普）及免疫球蛋白等；非药物治疗方案包括生命支持、血浆置换和淋巴细胞清除等（表6）。（证据等级：Ⅰ，推荐强度：A）主要证据：糖皮质激素治疗失败后，若患者出现下列情况，可考虑强化免疫抑制治疗：（1）心力衰竭综合征新发、持续或恶化，或LVEF降低；（2）室性心律失常或严重心电传导异常新发、持续或加重；（3）糖皮质激素治疗3

d以上，cTn未下降至基线50%以下或持续升高；（4）存在严重的非心脏irAEs，或无其他适宜治疗方案[104]（证据等级：Ⅳ）。当患者对初始高剂量糖皮质激素治疗反应不佳时，应考虑追加免疫抑制方案[101]。多项研究表明，激素治疗早期无应答或临床恶化是升级免疫抑制治疗的关键节点，具体包括一线治疗后cTn持续升高或恶化、新发传导异常、血流动力学不稳定、心血管并发症需住院治疗，或24

h内临床或生化指标未改善[70,102]（证据等级：Ⅲ）。升级为联合免疫调节治疗时，需审慎评估新增药物的时机及顺序。例如，若考虑血浆置换，应在使用阿巴西普等生物制剂前实施，以免影响药物清除[101-102]。现有数据尚不足以推荐特定二线方案，建议根据临床实际及用药经验，经MDT讨论后选择[25,29,70,99]。激素抵抗型ICIs相关心肌炎二线强化免疫抑制治疗方案包括化学药物（吗替麦考酚酯、他克莫司）、小分子靶向药物（托法替布、芦可替尼）、生物制剂（英夫利昔单抗、托珠单抗、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白和阿巴西普）、静脉注射免疫球蛋白（intravenous

immunoglobulin,

IVIG），以及生命支持、血浆置换和淋巴细胞清除等非药物治疗方案[70,98-99,103,105]（证据等级：Ⅲ）。多数主要指南[25-26,49-50,98]一致推荐上述部分药物（吗替麦考酚酯、抗胸腺细胞球蛋白、阿巴西普、阿仑单抗）用于激素抵抗型患者。ASCO和NCCN亦推荐英夫利昔单抗，但SITC和欧洲肿瘤内科学会（European

Society

for

Medical

Oncology,

ESMO）因其潜在心血管死亡风险而持审慎态度。病例报告及病例系列研究[98]显示，上述疗法疗效存在差异，最优选择主要取决于医疗团队经验及药物可及性。现有证据[105]表明，阿巴西普或抗胸腺细胞球蛋白（可联合或不联合吗替麦考酚酯）以及阿巴西普联合芦可替尼的疗效证据最为充分。各主要指南对非激素免疫调节剂的使用时机认识基本一致。当前主要指南[25-26,49-50]均建议将其用于糖皮质激素单药治疗无效者；SITC[49]和NCCN[25]指南进一步明确，24

h内对糖皮质激素无反应者，可考虑将其作为辅助治疗；ESC指南[62]则建议暴发性心肌炎伴血流动力学不稳定患者可直接使用。补充免疫调节的治疗选择亦可按广谱疗法（血浆置换、IVIG、抗胸腺细胞球蛋白、吗替麦考酚酯）及特异性靶向药物[阿巴西普（CTLA4-Ig），阿仑单抗（抗CD52），英夫利昔单抗（抗肿瘤坏死因子α，SITC指南建议谨慎使用），芦可替尼（Janus激酶抑制剂）]进行分类[101]。治疗决策应遵循个体化原则，综合考虑患者个体因素、疾病表现、药物可及性及当地临床诊疗经验[105]（证据等级：Ⅲ）。化学药物治疗：（1）吗替麦考酚酯建议与糖皮质激素联合应用，0.5～1.0

g/次，每12

h

1次[25,29,48]。多项病例报告及病例系列研究显示，该药联合糖皮质激素可改善ICIs相关心肌炎患者的心肌酶水平及心功能。例如，甲泼尼龙冲击后加用吗替麦考酚酯（1

000～1

500

mg,

2次/d），治疗1～2个月后LVEF可由35%提升至50%～59%，CK及高敏cTnT可恢复正常[106-107]（证据等级：Ⅳ）。（2）他克莫司亦建议与糖皮质激素联合应用，需在经验丰富的医师指导下使用，并监测血药浓度[25,29,48]。鉴于其他药物的使用受限于患者的合并症情况，吗替麦考酚酯和他克莫司通常可用于复杂性ICIs相关心肌炎的治疗[108]。小分子靶向药物：（1）托法替布5

mg/次，每日2次，可考虑用于激素抵抗型ICIs相关心肌炎的治疗[96]（证据等级：Ⅳ）。多项研究一致显示，托法替布对糖皮质激素难治或减量失败的ICIs相关心肌炎患者具有临床获益：一项纳入53例ICIs相关irAE患者（91%为ICIs相关心肌炎）的多中心观察性研究[109]显示，托法替布（剂量主要为5

mg/次、每日2次）治疗irAE的临床缓解率显著，糖皮质激素难治组为96.7%、减量失败组为100%，均高于危及生命组的54.5%（P＜0.01），其安全性良好（感染事件发生率7.5%），自免疫抑制剂启用起的总体中位生存期为16.1个月（95%CI

7.8～26.9个月；证据等级：Ⅲ）；一项前瞻性队列研究[110]亦支持Janus激酶抑制剂（尤其是托法替布）可作为特定患者的激素替代方案（证据等级：Ⅱ）；一些病例报告及病例系列[96,111]亦报告了该剂量托法替布对激素抵抗型心肌炎的治疗作用（证据等级：Ⅳ）。（2）芦可替尼15

mg，每日2次（可考虑联合阿巴西普），用于激素抵抗型ICIs相关心肌炎的治疗[25,112-113]（证据等级：Ⅱ～Ⅲ）。病例系列及前瞻性研究提示，该联合方案具有显著生存获益。一项前瞻性研究[113]比较了30例初始治疗采用阿巴西普、芦可替尼及低剂量糖皮质激素的患者与10例仅接受初始高剂量糖皮质激素者，结果显示前者死亡率仅3%，显著低于后者的60%（P＜0.0001），提示早期多靶点免疫抑制疗法可能优于以糖皮质激素为首选的序贯治疗方案[98]。该联合方案通常包括阿巴西普（于初始、第2周及第4周静脉注射500～750

mg）、芦可替尼（10

mg/次，每日2次）及减量糖皮质激素，并需定期监测临床及生物标志物反应[113]（证据等级：Ⅱ）。生物制剂治疗：（1）英夫利昔单抗。首次剂量为5

mg/kg静脉推注，可于2～6周后第二次用药[29]；合并免疫性肝炎者禁用；合并中重度心力衰竭（心功能Ⅲ～Ⅳ级且LVEF≤35%）者，单次用量不宜超过5

mg/kg[29]。病例对照研究[104]显示，英夫利昔单抗可能增加患者心血管死亡风险（OR＝12.0，95%CI

2.1～67.1，P＝0.005），并可能诱发心力衰竭[114]（证据等级：Ⅳ）。因此，对于合并LVEF降低、心力衰竭或肝脏疾病的患者，应特别谨慎使用。（2）托珠单抗、阿仑单抗及抗胸腺细胞球蛋白。多项病例报告提示，上述药物在糖皮质激素治疗失败后作为挽救治疗，可能改善ICIs相关心肌炎预后[115-117]（证据等级：Ⅳ）。具体方案：托珠单抗8

mg/kg，每周静脉注射[115]；阿仑单抗30

mg[116]；抗胸腺细胞球蛋白第1天给予500

mg、第2～4天以250

mg增量滴定，以维持CD2/3在50～100/μL[117]。抗胸腺细胞球蛋白的剂量和疗程尚未明确，治疗时应遵循个体化原则，监测T淋巴细胞亚群计数，加强不良反应监测并积极预防机会性感染[29]。（3）阿巴西普。病例报告[118]及前瞻性研究[113]证实，阿巴西普对激素抵抗型ICIs相关心肌炎具有治疗价值，联合Janus激酶抑制剂（尤其芦可替尼）疗效更为突出。病例报告显示，阿巴西普（每2周500

mg静脉注射，共5次）可使cTn水平迅速下降，心室过度应激情况于3周内消退，LVEF恢复正常[118]；此外，高剂量阿巴西普（20

mg/kg）联合口服芦可替尼（15

mg，2次/d）治疗7

d内症状改善，LVEF恢复至35%～40%[119]（证据等级：Ⅳ）。前瞻性研究[113]进一步证实，系统性筛查呼吸肌受累、配合主动通气、及时使用大剂量阿巴西普（于第0、5、14天起始剂量增至20

mg/kg，前2周总剂量为60

mg/kg）联合芦可替尼可显著降低死亡率（3%vs

60%，P＜0.0001；证据等级：Ⅱ）。阿巴西普标准剂量（等效于每两周10

mg/kg）起效缓慢，不适用于进展迅速的危重症，联合使用其他起效更快且具有协同作用的免疫抑制剂可弥补其疗效延迟[120]。鉴于其潜在促肿瘤风险，建议仅在其他治疗方案无效的重症型和危重型ICIs相关心肌炎患者中考虑应用[29]。目前，两项随机对照临床试验[ATRIUM（NCT05335928）、ACHLYS（NCT05195645）]正在评估其初始治疗价值[121-122]。IVIG总量2

g/kg，前2

d每日给予20～40

g，第3天起每日给予10～20

g，连用5～7

d后停用[29,56]。小样本回顾性研究[123]显示，6例急性暴发性心肌炎患者在接受IVIG后耐受良好，LVEF由基线的（21.7±7.5）%提升至出院时的（50.3±8.6）%（P＝0.005），随访13.2（2～24）个月，无充血性心力衰竭再入院事件，提示IVIG对ICIs相关心肌炎可能有效（证据等级：Ⅲ）。系