医学26年：免疫治疗神经毒性管理 查房课件

1免疫治疗相关神经毒性的基础概述演讲人2026-05-02

免疫治疗相关神经毒性的基础概述01免疫治疗相关神经毒性的分层管理02免疫治疗相关神经毒性的临床识别与评估03临床病例复盘04目录

医学26年：免疫治疗神经毒性管理查房课件各位规培医师、进修医师以及本科室年轻医师，大家好，今天本周教学查房的主题是免疫治疗相关神经毒性的规范化管理。我从医26年，前15年临床工作中几乎碰不到系统接受免疫治疗的肿瘤患者，最近10年随着免疫检查点抑制剂（ICI）、CAR-T细胞治疗等药物和技术的普及，免疫治疗已经成为多种实体瘤和血液肿瘤的一线治疗方案，相关神经毒性的临床检出率也逐年升高。由于这类不良反应起病隐匿、表现多样，早期很容易被误诊为肿瘤脑转移、基础神经疾病加重，我刚接触免疫治疗时就曾经漏诊过一例重症肌无力型神经毒性，差点造成严重不良后果。因此今天我将结合自己26年的临床经验，系统梳理免疫治疗神经毒性的管理要点，希望大家能够真正掌握识别、评估和处理的规范。接下来我们从基础概述开始讲起。01ONE免疫治疗相关神经毒性的基础概述

1定义与范畴免疫治疗相关神经毒性目前分为两大类，第一类是免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等）诱发的免疫相关不良事件累及神经系统，简称irAEN；第二类是CAR-T等过继性细胞治疗诱发的免疫效应细胞相关神经毒性综合征，简称ICANS。临床工作中很多年轻医师容易将两类疾病混为一谈，实际上二者的发病机制、起病规律和处理原则存在较大差异，后续我们会分别展开说明。此外需要注意，化疗、靶向治疗合并免疫治疗时诱发的神经毒性不属于本次讨论的范畴，我们只讨论免疫治疗本身介导的免疫相关性损伤。

2流行病学特征根据目前国内外大宗临床研究数据，ICI相关所有级别irAEN的发生率约为5%~10%，其中3级及以上严重神经毒性的发生率约为1%~3%；CAR-T治疗后ICANS的总体发生率约为30%~50%，严重ICANS的发生率约为10%~20%。我统计了近5年我们科室收治的1200余例接受免疫治疗的患者数据，总体irAEN发生率为7.2%，严重毒性发生率为1.8%，和国内外文献报道的数据基本一致，说明这类不良反应并不罕见，需要我们日常临床工作中保持足够警惕。

3发病机制目前两类神经毒性的发病机制尚未完全阐明，现有研究认为：ICI相关irAEN主要是由于免疫检查点被阻断后，自身反应性T细胞过度激活，交叉攻击自身神经组织髓鞘、突触等结构，同时自身抗体产生、炎症因子风暴也参与了发病过程；而ICANS主要是因为活化的CAR-T细胞破坏血脑屏障，大量炎症因子透过血脑屏障激活中枢内皮细胞和小胶质细胞，进而诱发脑水肿、神经功能损伤，部分患者也存在CAR-T细胞直接浸润中枢组织的情况。由于没有明确的预测生物标志物，目前很难提前预判哪些患者会发生神经毒性，这也是临床管理的难点之一。讲完基础概念和发病特点，接下来我们进入临床实践的核心环节：如何准确识别和评估免疫治疗相关神经毒性。02ONE免疫治疗相关神经毒性的临床识别与评估

1常见临床表现分类1.1ICI相关irAEN的临床表现irAEN可累及中枢神经和周围神经任何部位，临床表现差异极大：最常见的轻度症状为不明原因的头痛、头晕、四肢远端麻木，容易被忽视；最容易误诊的类型包括：重症肌无力（表现为眼睑下垂、吞咽费力、四肢近端乏力，严重可累及呼吸肌）、吉兰-巴雷综合征（表现为对称性ascending肌无力、腱反射消失）、横贯性脊髓炎（表现为截瘫、大小便功能障碍）、无菌性脑膜炎（表现为头痛、颈强直）。我早年遇到的那例漏诊病例，就是以单纯眼睑下垂起病，最初管床医师直接考虑脑转移，完善头颅核磁未发现病灶后才想到免疫相关毒性，延误了2天的干预时间。

1常见临床表现分类1.2CAR-T相关ICANS的临床表现ICANS通常起病较急，多数出现在CAR-T细胞回输后1~2周，80%以上的病例伴随或继发于细胞因子释放综合征（CRS）。轻度ICANS仅表现为轻度头痛、失眠、注意力下降；中度ICANS可出现意识模糊、言语紊乱、震颤；重度ICANS可快速进展为癫痫发作、严重脑水肿、脑疝，甚至死亡。我们去年收治的一例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，回输后第7天仅主诉“睡不着觉、有点烦躁”，管床医师未重视，当天夜间就出现意识丧失、癫痫大发作，所幸抢救及时才好转，这提醒我们ICANS进展速度远快于ICI相关毒性，早期轻微症状也不能掉以轻心。

2诊断与鉴别诊断思路2.1规范诊断流程我要求科室所有怀疑神经毒性的患者必须遵循以下流程排查：第一步，明确病史：确认症状出现在免疫治疗用药后，排除用药前就存在的神经症状；第二步，影像学检查：常规完善头颅+全脊髓增强核磁，排除肿瘤转移、硬膜外压迫等外科问题；第三步，脑脊液检查：常规行腰椎穿刺，完善常规生化、病原学高通量测序、自身抗体检测、脱落细胞学检查，明确是否存在炎症、感染或肿瘤细胞侵犯；第四步，电生理检查：怀疑周围神经病、重症肌无力的患者，必须完善肌电图、神经传导速度、重复电刺激检查，协助明确损伤类型。

2诊断与鉴别诊断思路2.2核心鉴别诊断要点临床上最容易混淆的四种情况需要重点鉴别：第一，肿瘤中枢转移：转移灶多在增强核磁上呈现明确的占位强化，脑脊液可找到肿瘤细胞，而免疫毒性多无占位效应；第二，中枢神经系统感染：免疫治疗患者免疫力低下，容易合并病毒、真菌脑炎，通过脑脊液病原学测序可以明确鉴别；第三，化疗或靶向药物诱发的神经毒性：化疗相关外周神经病变多在用药早期就出现，停药后逐渐缓解，和免疫治疗的用药时序不符；第四，基础神经疾病加重，比如患者既往就有重症肌无力、多发性硬化，需要对比既往发病特点，结合抗体检查明确是否为免疫治疗诱发的加重。还是我之前说的那例眼睑下垂患者，既往没有任何神经病史，最终查乙酰胆碱受体抗体强阳性，才确诊为免疫相关新发重症肌无力，所以只要是免疫治疗后出现的新发神经症状，首先要排除免疫毒性，不能先入为主归为肿瘤进展。

3严重程度分级标准准确分级是分层管理的基础，目前临床通用的分级标准为：2.3.1ICI相关irAEN采用CTCAE5.0标准分级1级：轻度症状，不影响日常活动；2级：中度症状，影响日常活动，需要干预；3级：重度症状，自理能力受限，需要住院治疗；4级：危及生命，需要插管或生命支持；5级：死亡。

3严重程度分级标准3.2ICANS采用ASTCT2019共识分级根据意识状态、言语功能、颅内压、癫痫发作情况分为1~4级，分级核心是意识障碍程度，1级仅存在轻度认知改变，4级为深度昏迷，需要生命支持。明确了如何识别和分级，接下来我们进入今天最核心的内容：临床如何规范管理不同类型的神经毒性。03ONE免疫治疗相关神经毒性的分层管理

1通用管理原则结合我26年的临床经验，这类疾病的管理要遵循三个核心原则：第一，早识别、早干预，越早干预预后越好，严重毒性的死亡率可高达15%以上，延误干预会显著升高死亡风险；第二，分层管理，避免过度治疗也避免治疗不足，轻度毒性不需要大剂量激素，避免影响免疫治疗的抗肿瘤效果；第三，常规多学科协作，只要怀疑神经毒性，常规请神经内科会诊协助诊治，我这么多年的经验，神内专科的介入能显著降低误诊误治率，不要自己闭门造车。

2ICI相关irAEN的分层管理2.11级轻度毒性对于仅存在轻度头痛、远端肢体麻木，不影响日常活动，没有颅神经、呼吸肌受累的1级毒性，不需要停用ICI，给予对症处理（止痛、营养神经）即可，每周评估一次神经功能，如果症状进展再升级干预。这里要提醒大家，不要一发现神经症状就立刻停用免疫治疗，更不要一上来就用激素，轻度毒性大部分可以自行缓解，过度治疗反而影响患者的抗肿瘤获益。

2ICI相关irAEN的分层管理2.22级中度毒性对于症状影响日常活动，没有危及生命情况的2级毒性，需要暂停ICI，起始口服泼尼松0.5~1mg/kg/d治疗，用药1~2周后评估，如果症状好转到1级以下，可在2~4周内逐渐缓慢减量激素，后续可考虑重启ICI治疗，治疗期间密切监测症状变化。

2.33~4级重度毒性对于重度毒性，必须永久停用ICI，立刻启动大剂量激素冲击治疗，常用方案为甲泼尼龙1~2g/d静脉滴注，连用3~5天，后续逐渐减量。对于激素治疗3天症状没有明显改善的激素耐药病例，需要加用二线干预：对于周围神经病、重症肌无力，首选静脉免疫球蛋白（IVIG）0.4g/kg/d连用5天，或者血浆置换，我们之前收治的一例3级重症肌无力患者，激素冲击3天没有效果，加用IVIG后5天症状就完全缓解，效果非常明确；对于中枢神经病变，激素耐药后可加用英夫利昔单抗等TNF-α抑制剂治疗。

3CAR-T相关ICANS的分层管理3.11级轻度ICANS仅存在轻度头痛、认知改变的1级ICANS，仅需要对症处理，常规卧床监测生命体征和意识状态，不需要激素，合并CRS的患者按照CRS处理即可。

3CAR-T相关ICANS的分层管理3.22级中度ICANS需要起始中等剂量糖皮质激素治疗，同时如果存在IL-6升高，合并CRS，给予托珠单抗阻断IL-6通路，密切监测意识变化。

3.33~4级重度ICANS需要立刻启动大剂量激素冲击治疗，联合托珠单抗，同时积极处理并发症：脑水肿患者给予甘露醇、高渗盐水脱水降颅压，严重脑水肿药物控制不佳的需要神经外科介入减压；癫痫发作患者给予规范抗癫痫治疗；保持呼吸道通畅，必要时气管插管机械通气。我们去年那例快速进展的3级ICANS患者，就是按照这个方案处理，3天后意识就恢复了，最终没有留下后遗症。

4特殊人群的管理要点4.1既往合并自身免疫性神经疾病的患者比如既往有重症肌无力、多发性硬化的患者，接受免疫治疗前需要充分评估获益风险，只有抗肿瘤获益远大于风险才考虑用药，用药期间每2周就要评估一次神经功能，提前干预。

4特殊人群的管理要点4.275岁以上老年患者老年患者本身多合并脑萎缩、脑供血不足、颈椎病等基础疾病，容易把新发神经症状误认为老毛病，所以需要更密切的监测，任何新发或加重的症状都要排查免疫毒性。

4特殊人群的管理要点4.3合并中枢转移的患者这类患者本身就存在神经症状，很难直接区分转移进展还是免疫毒性，可先给予经验性激素治疗，结合影像动态观察，如果激素治疗后症状快速缓解，影像没有进展，就考虑为免疫毒性，按规范处理。讲完了规范管理的理论内容，接下来我给大家分享我10年前刚接触免疫治疗时遇到的那例对我影响很深的病例，帮助大家更直观理解临床决策过程。04ONE临床病例复盘

1病例基本情况患者男性，62岁，因“咳嗽咯血”确诊左肺腺癌，分期为IIIb期，基因检测提示EGFR、ALK野生型，PD-L1TPS表达55%，一线给予帕博利珠单抗单药免疫治疗，一般状态良好，第一周期用药后没有明显不良反应。

2起病与误诊过程第二周期用药后1周，患者出现双眼睑下垂，晨起轻下午重，逐渐出现吞咽固体食物费力，四肢轻度乏力，管床医师第一诊断为“肺癌脑转移”，完善头颅增强核磁，没有发现明确占位或强化灶，又排查了电解质，血钾正常，排除了低钾血症，随后请我查房评估。

3确诊与处理我当时刚接触PD-1不到1年，只在文献上看到过免疫相关重症肌无力的报道，所以建议完善乙酰胆碱受体抗体检查、肌电图重复电刺激，结果提示乙酰胆碱受体抗体强阳性，重复电刺激波幅递减18%，确诊为3级ICI相关免疫性重症肌无力。我们立刻停用帕博利珠单抗，给予甲泼尼龙1g冲击3天，随后联合IVIG0.4g/kg/d连用5天，激素逐渐减量。

4转归与经验总结2周后患者的眼睑下垂、吞咽无力完全缓解，随访3年，肿瘤持续缓解，没有出现神经毒性复发。这个病例给我的教训非常深刻：第一，免疫治疗后任何新发神经症状都要首先排查免疫毒性，不能只考虑肿瘤进展；第二，不典型症状一定要完善相关检查，不要漏诊少见类型的毒性；第三，激素耐药的病例要尽早用IVIG或血浆置换，不要延误时机。从这个病例之后，我要求科室所有接受免疫治疗的患者，新发神经症状必须常规排查免疫相关毒性，这么多年下来我们的漏诊率不到5%，远低于国内平均水平，这个教训我一直记到现在，今天分享给大家。总结

4转归与经验总结今天我们围绕免疫治疗神经毒性的管理，从基础概述、临床识别评估、分层管理到病例复盘做了