4.支气管哮喘诊疗

支气管哮喘人民卫生出版社第10版《内科学》主编钟南山、陆再英供基础、临床、预防、口腔医学类专业用目录概述与流行病学病因与发病机制病理与临床表现实验室与其他检查诊断与鉴别诊断治疗方案教育管理与预后01020304050607概述与流行病学01哮喘的定义核心定义支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。01反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽多症状组合02夜间及凌晨发作或加重的时间特征昼夜节律性03可变呼气气流受限肺功能核心特征可逆性改变04症状时变性随时间变化，严重程度可变动态波动流行病学3.58亿全球哮喘患者4.2%我国患病率4570万我国患病人数35万全球年死亡人数病死率（1.6～36.7）/10万，哮喘病死率存在显著地区差异长期控制不佳病情管理不规范、用药依从性差是主要死因之一发作时治疗不及时急性发作识别不足、急救措施延误导致严重后果大部分死亡是可预防的规范化管理与及时干预可显著降低死亡风险病因与发病机制02病因遗传因素多基因遗传倾向，家族集聚现象亲缘关系越近，患病率越高GWAS鉴定易感基因：TSLPORMDL3GSDMBHLA-DQIL-33环境因素变应原性非变应原性尘螨、宠物、霉菌、花粉食物：鱼虾蛋奶药物：阿司匹林、抗生素大气污染、吸烟、运动、肥胖、精神焦虑遗传因素家族集聚现象哮喘具有明显的家族聚集性，患者亲属患病率显著高于普通人群。亲缘关系越近，遗传风险越高，一级亲属患病风险可增加2-3倍。GWAS全基因组关联研究通过大规模GWAS研究已鉴定出多个哮喘易感基因位点，涉及免疫调节、气道炎症等关键通路，为多基因遗传病提供分子证据。环境因素变应原性因素尘螨宠物皮屑霉菌花粉鱼虾蛋奶阿司匹林/抗生素非变应原性因素大气污染吸烟运动肥胖精神焦虑紧张气道免疫-炎症机制→→→→→气道上皮细胞IL-33IL-25TSLP上皮细胞因子Th2/ILC2IL-4IL-5IL-132型细胞因子IgE-肥大细胞效应级联嗜酸性粒细胞终末效应细胞与免疫调节双重作用，是2型炎症的核心效应细胞Th17细胞介导中性粒细胞浸润为主的激素抵抗型哮喘和重度哮喘气道炎症形成机制1气道上皮细胞释放IL-33、IL-25、TSLP2激活Th2及ILC2，产生IL-4、IL-5、IL-133IL-4激活B细胞合成特异性IgE→结合肥大细胞/嗜碱性粒细胞4变应原再次进入→IgE交联→释放活性介质气道平滑肌收缩、黏液分泌增加、炎症细胞浸润气道高反应性与神经调节基本特征可量化评估β受体低下胆碱能亢进气道对刺激因子呈现

高度敏感状态AHR是哮喘的

基本特征可通过

支气管激发试验

量化和评估有症状的哮喘病人

几乎都存在

AHR注意：出现AHR者

并非都是哮喘

（吸烟、慢阻肺病等也可出现）β肾上腺素受体功能低下气道舒张反应减弱胆碱能神经张力增加迷走神经兴奋性增强NANC神经系统→平衡失调舒张介质↓（VIP、NO）↔收缩介质↑（P物质、神经激肽）神经源性炎症感觉神经末梢释放P物质、降钙素基因相关肽等致炎介质病理与临床表现03病理改变气道慢性炎症气道上皮下肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润气道黏膜下组织水肿、微血管通透性增加支气管平滑肌痉挛、纤毛上皮细胞脱落杯状细胞增殖、气道分泌物增加气道重塑支气管平滑肌肥大/增生气道上皮细胞黏液化生上皮下胶原沉积和纤维化血管增生、基底膜增厚基本特征长期后果长期反复发作临床表现典型症状不典型哮喘特殊类型重要体征哮鸣音的呼气性呼吸困难，发作性出现可伴气促、胸闷或咳嗽数分钟内发作，持续数小时至数天可经平喘药物缓解或自行缓解夜间及凌晨发作或加重是重要临床特征夜间及凌晨发作·重要特征CVA咳嗽变异性哮喘咳嗽为唯一症状，无喘息、无哮鸣音CTVA胸闷变异性哮喘胸闷为唯一症状，无咳嗽、无喘息运动性哮喘青少年运动时出现症状，运动诱发发作时双肺广泛哮鸣音，呼气音延长"沉默肺"非常严重发作时，哮鸣音减弱甚至消失病情危重表现非发作期可无异常，听诊正常实验室与其他检查04痰与血液检查>2.5%嗜酸性粒细胞大多数哮喘病人诱导痰中嗜酸性粒细胞>2.5%与哮喘症状相关可作为评价哮喘气道炎症指标评估糖皮质激素治疗反应性的敏感指标部分增高外周血嗜酸性粒细胞部分病人增高不能作为哮喘诊断依据可判定嗜酸性粒细胞为主的哮喘临床表型可作为药物选择和治疗后反应的观察指标FeNO检测评估哮喘控制水平预判和评估吸入激素治疗的反应肺功能检查发作时阻塞性通气功能障碍FEV1下降FEV1/FVC下降PEF下降FEV1/FVC＜70%为判断气流受限最重要指标支气管激发试验测定气道反应性阳性标准：FEV1下降≥20%适用：非发作期、FEV1≥70%预计值支气管舒张试验测定气道可逆性改变阳性标准：FEV1增加≥12%且≥200ml评估气道可逆性PEF变异率提示气道可逆性改变昼夜变异率＞10%周变异率＞20%支气管激发试验测定气道反应性评估气道对刺激物的敏感程度阳性标准FEV1下降≥20%适用条件非发作期、FEV1≥70%预计值支气管舒张试验测定气道可逆性改变阳性标准：FEV1增加≥12%且≥200mlPEF变异率提示气道可逆性改变昼夜变异率

＞10%周变异率

＞20%其他检查胸部X线/CT发作时两肺透亮度增加，呈过度通气状态缓解期多无明显异常CT可见支气管壁增厚、黏液阻塞核心检查特异性变应原检测外周血变应原特异性IgE增高结合病史有助于病因诊断血清总IgE增高程度重度哮喘使用抗IgE抗体治疗及制定剂量的依据动脉血气分析严重发作时缺氧早期过度通气→PaCO₂下降→呼吸性碱中毒病情恶化→缺氧+CO₂潴留→呼吸性酸中毒PaCO₂较前增高（即使在正常范围）→警惕严重气道阻塞诊断与鉴别诊断05诊断标准典型症状体征反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽夜间及凌晨多发，常与接触变应原、冷空气等有关发作时双肺散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长症状和体征可经治疗缓解或自行缓解可变气流受限（任一条）①支气管舒张试验阳性②支气管激发试验阳性③PEF昼夜变异率＞10%或周变异率＞20%诊断要点详解时间特征夜间及凌晨症状加重是哮喘典型节律可逆性特点症状可自行或经治疗缓解，区别于固定气流受限变异率意义PEF变异率反映气道反应性波动程度诊断条件症状体征+客观检查+除外疾病特殊类型CVA/CTVA咳嗽或胸闷为唯一/主要症状，无喘息肺部听诊无哮鸣音，但具备气流受限客观检查除外其他疾病，哮喘治疗有效可确诊哮喘的分期严重程度气短程度体位/语言呼吸频率哮鸣音其他轻度步行/上楼时可焦虑轻度增加散在肺功能和血气正常中度稍事活动讲话常有中断增加响亮弥漫PEF60%~80%，SaO291%~95%重度休息时端坐、单字表达＞30次/分响亮弥漫PEF＜60%，PaO2＜60mmHg危重度—不能讲话胸腹矛盾运动减弱/消失嗜睡/意识模糊急性发作期症状突然发生或加重，伴呼气流量降低慢性持续期不同频度和程度的喘息、咳嗽、胸闷，可伴肺通气功能下降临床控制期无症状4周以上，近1年无急性发作，肺功能正常哮喘控制水平分级哮喘症状控制评估（过去4周）评估项目良好控制部分控制未控制日间症状＞2次/周✓1~2项3~4项夜间因哮喘憋醒✓1~2项3~4项使用缓解药＞2次/周✓1~2项3~4项哮喘引起的活动受限✓1~2项3~4项未来风险评估临床控制不佳；过去一年频繁急性发作曾因严重哮喘住院；FEV1低血嗜酸性粒细胞计数较高；FeNO升高其他风险因素SABA使用率高、ICS使用不足频繁使用口服激素、长期高剂量ICS使用烟草暴露；肥胖鉴别诊断左心衰竭引起的呼吸困难有心脏病史和体征，咳粉红色泡沫痰两肺广泛湿啰音和哮鸣音，心尖部奔马律忌用肾上腺素或吗啡可雾化吸入β2受体激动剂慢阻肺病中老年人，长期吸烟史，喘息长年存在双肺呼吸音明显下降，可有肺气肿体征可合并诊断哮喘合并慢阻肺病上气道阻塞支气管肺癌、气管结核、异物等病因吸气性呼吸困难为特征性表现结合影像、支气管镜检查明确诊断变应性支气管肺曲霉病（ABPA）反复哮喘发作，咳棕褐色黏稠痰块CT囊状/柱状扩张近端支气管曲霉抗原特异性IgE阳性，血清总IgE显著升高治疗方案06治疗目标与原则首要措施：确定并减少危险因素接触治疗目标长期控制症状最大限度降低相关风险核心原则最小有效剂量实现正常生活状态01脱离变应原识别并远离诱发因素02长期避免接触建立持续防护机制最有效的方法防治哮喘的根本策略药物分类缓解性药物控制性药物短效β2受体激动剂（SABA）吸入型糖皮质激素（ICS）短效吸入型抗胆碱药物（SAMA）联合药物（ICS+LABA，ICS+LABA+LAMA）ICS+福莫特罗白三烯调节剂短效茶碱长效β2受体激动剂（LABA，不单独使用）全身用糖皮质激素缓释茶碱、抗IgE抗体抗TSLP抗体抗IL-5/5R抗体、抗IL-4R抗体—按需使用——长期使用—控制性药物需长期使用（抗炎作用）缓解性药物按需使用（解痉作用）糖皮质激素首选吸入（ICS）常用药物倍氯米松、布地奈德、氟替卡松起效时间规律吸入1～2周以上方能起效不良反应口咽念珠菌感染、声音嘶哑长期大剂量注意＞1000μg/d注意全身不良反应雾化应用布地奈德/倍氯米松混悬液用于轻中度急性发作吸后清水漱口口服泼尼松/泼尼松龙起始30~60mg/d，症状缓解后逐渐减量不主张长期口服维持控制静脉重度/严重发作及早使用静脉激素用药方案琥珀酸氢化可的松100~400mg/d或甲泼尼龙80～160mg/d地塞米松慎用半衰期长、不良反应多β2受体激动剂与白三烯调节剂SABA短效β2受体激动剂—常用：沙丁胺醇、特布他林，首选吸入给药—维持4～6小时，按需间歇使用—不建议单用SABA，过度使用增加急性发作风险—需联合ICS使用LABA最常用控制性药物—常用：沙美特罗、福莫特罗（快速起效）—与ICS联合是控制性药物首选—联合制剂：氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗—LABA不能单独用于哮喘治疗白三烯调节剂—常用：孟鲁司特—尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘、伴过敏性鼻炎的哮喘—不良反应较轻微茶碱类与抗胆碱药茶碱类抗胆碱药口服给药

：氨茶碱/缓释茶碱，每日6～10mg/kg静脉给药

：负荷剂量4～6mg/kg，注射速度≤0.25mg/(kg·min)每日最大用量

：一般不超过1.0g治疗窗窄

：安全有效浓度6～15mg/L严重不良反应

：静脉注射过快可致严重不良反应甚至死亡药物相互作用合用西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类需

减少用量

SAMA

异丙托溴铵维持4～6小时，多与β2受体激动剂联合用于急性发作

LAMA

噻托溴铵选择性M1/M3受体拮抗剂，维持24小时适用人群

：中高剂量ICS+LABA不能良好控制的哮喘患者三联复合制剂茚达特罗/格隆溴铵/糠酸莫米松等，重度哮喘使用更方便生物制剂生物制剂重度哮喘附加治疗，基于生物标志物个体化选择抗IgE单抗奥马珠单抗阻断游离IgE与效应细胞表面受体结合高剂量ICS+LABA未控制且血清IgE增高的重度哮喘抗IL-5单抗美泊利单抗阻断IL-5，抑制嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞表型重度哮喘抗IL-5R单抗贝那利珠单抗通过ADCC直接快速清除嗜酸性粒细胞需快速降低嗜酸性粒细胞的重度哮喘抗IL-4R单抗度普利尤单抗抑制IL-4和IL-13与IL-4Rα结合，阻断Th2/ILC2激活2型炎症表型重度哮喘抗TSLP单抗特泽利尤单抗阻断TSLP与受体结合，下调2型细胞因子释放广泛2型炎症表型重度哮喘急性发作期治疗缓解气道痉挛纠正低氧血症恢复肺功能预防病情恶化SABA吸入治疗短效β₂受体激动剂，快速缓解支气管痉挛ICS剂量调整急性期至少增加两倍基础剂量布地奈德/福莫特罗直接增加1～2吸，每日上限8吸雾化吸入优势中重度患者首选，可持续雾化给药轻-中度治疗1MDI吸入SABA，第1小时每20分钟1～2喷2后调整为每3～4小时1～2喷3ICS剂量增至基础两倍4布地奈德/福莫特罗+1～2吸，日限8吸5中度：雾化SABA+SAMA+激素，尽早口服激素重度-危重度持续雾化SABA+SAMA+激素+静脉茶碱尽早静脉应用激素吸氧，维持水电解质平衡pH<7.20合并代酸时适当补碱机械通气指征：（呼吸肌疲劳、PaCO₂≥45mmHg、意识改变）慢性持续期阶梯治疗5级阶梯式治疗方案级别推荐选择控制性药物第1-2级

按需低剂量ICS+福莫特罗第3级低剂量ICS+福莫特罗维持第4级中剂量ICS+福莫特罗维持第5级附加LAMA，评估表型，考虑高剂量ICS+福莫特罗±生物制剂当前级别不能控制→升级直至控制症状控制且肺功能稳定3个月以上→考虑降级降级顺序：先减激素用量→再减使用次数→再减联合控制性药物→最低剂量