医学26年：血栓性血小板减少性紫癜 查房课件

1本次查房病例汇报演讲人本次查房病例汇报01TTP的疾病本质与认知进展02鉴别诊断要点04治疗方案选择与长期随访管理05临床表现与诊断体系03目录医学26年：血栓性血小板减少性紫癜查房课件各位住院医师、主治医师，今天我们针对科室近期收治的一例血栓性血小板减少性紫癜（TTP）开展教学查房。我行医26年，TTP是我印象最深刻的疾病之一——早年我刚入职的时候，这个病的整体死亡率超过90%，很多患者从确诊到去世不过短短几天，而随着诊疗技术的进步，现在只要能早期识别、规范治疗，总体生存率可以提升到90%以上。今天我们就结合具体病例，从临床到基础梳理TTP的完整诊疗逻辑，希望大家对这个病建立清晰的临床思维。01本次查房病例汇报1病例基本信息患者女性，42岁，因“乏力伴全身皮肤瘀斑3天，发热伴意识模糊1天”于2024年3月12日收入我科。既往体健，无自身免疫病病史，无长期服药史，无恶性肿瘤家族史，月经规律，发病前无明确感染史。2外院诊疗经过患者3天前无诱因出现乏力，四肢皮肤散在瘀斑，外院查血常规提示血小板计数16×10^9/L，血红蛋白94g/L，初步诊断为“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”，给予静脉输注甲泼尼龙80mg/d、丙种球蛋白20g/d治疗3天，复查血小板无上升，症状进行性加重，出现发热，最高体温38.9℃，反应迟钝，间断胡言乱语，遂急诊转入我院。3入院体格检查体温38.7℃，脉搏112次/分，呼吸20次/分，血压125/78mmHg；贫血貌，全身皮肤可见多发瘀点、瘀斑，以四肢屈侧为主，牙龈少量渗血；全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿；神经系统查体：嗜睡，呼唤可睁眼，对答不切题，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，病理征未引出。4入院辅助检查血常规：血红蛋白72g/L，红细胞计数2.31×10^12/L，血小板计数18×10^9/L，白细胞计数8.7×10^9/L，分类正常；网织红细胞百分比8.2%，明显升高；生化：总胆红素42.7μmol/L，间接胆红素35.1μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）1217U/L（参考值<250U/L），肌酐118μmol/L，轻度升高；凝血功能：凝血酶原时间12.1秒，活化部分凝血活酶时间28.7秒，纤维蛋白原2.4g/L，D-二聚体1.2mg/L，整体基本正常；直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性；外周血涂片可见12%裂红细胞；自身抗体全套（抗核抗体、抗双链DNA抗体等）均阴性；ADAMTS13活性检测：8%（参考值>40%），ADAMTS13抑制物阳性；头颅CT平扫未见颅内出血及占位性病变；心电图大致正常，心肌肌钙蛋白轻度升高（0.12ng/ml）。4入院辅助检查我当天第一次看这个病人，结合外院资料第一反应就是TTP——外院只关注到了血小板减少，却忽略了贫血、LDH升高和神经精神症状的组合，这也是临床上TTP最常见的误诊原因，我行医这么多年，碰到不下十例一开始误诊为ITP的TTP，这点年轻医生一定要格外警惕。02TTP的疾病本质与认知进展TTP的疾病本质与认知进展刚才我们已经梳理完本例患者的全部临床资料，接下来我们从疾病本质出发，梳理TTP的定义、分型与发病机制，这是我们正确诊断治疗的基础。1定义与临床分型1.1疾病定义TTP是一种以ADAMTS13活性缺乏为核心病因，以广泛微血管血小板血栓形成为病理特征的血栓性微血管病，临床以血小板减少、微血管病性溶血为核心表现，可伴随多器官功能受累。1定义与临床分型1.2临床分型①先天性TTP：又称Upshaw-Schulman综合征，是由于ADAMTS13基因纯合或复合杂合突变导致ADAMTS13合成障碍，活性持续性降低，多在儿童期起病，也有部分患者成年后才首次发作，感染、妊娠等为常见急性发作诱因。②获得性TTP：占所有TTP的90%以上，进一步分为两类：特发性获得性TTP，是由于机体产生抗ADAMTS13的自身抗体抑制酶活性，无明确诱发因素，占获得性TTP的70%以上；继发性获得性TTP，可继发于系统性红斑狼疮等自身免疫病、HIV等感染、奎宁/免疫检查点抑制剂/化疗药等药物、妊娠、恶性肿瘤等，近年随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，药物继发性TTP的检出率明显升高，我中心近5年就收治了4例PD-1抑制剂继发的TTP，需要临床医生格外关注。2核心发病机制2.1ADAMTS13的生理功能ADAMTS13是由肝脏合成的金属蛋白酶，生理功能是裂解血管内皮细胞释放的超大分子血管性血友病因子（UL-vWF）多聚体。UL-vWF多聚体分子量极大，可轻易结合血小板表面的糖蛋白受体，诱导血小板自发聚集，只有被ADAMTS13裂解为正常大小的多聚体后，才不会诱发病理性血栓形成。2核心发病机制2.2TTP的整体发病逻辑当ADAMTS13活性下降至正常的10%以下时，UL-vWF不能被有效裂解，在微血管内持续结合血小板，形成广泛的微小血小板血栓：一方面大量血小板被血栓消耗，导致外周血血小板计数减少，引发出血；另一方面流经微血管的红细胞被血栓纤维切割破坏，导致微血管病性溶血，出现贫血、黄疸；同时广泛的微血管血栓会导致各组织器官缺血缺氧，出现神经、肾脏、心脏等多器官功能损伤，这就是TTP完整的发病核心链条。我行医这么多年越总结越觉得，把这个机制讲透了，所有分散的临床表现就能串成清晰的线，不会乱。03临床表现与诊断体系临床表现与诊断体系理清发病机制后，我们回到临床，来看TTP的临床表现和诊断要点，这是临床工作的核心。1临床表现特点1.1对五联征的重新认识传统观点认为TTP的典型表现是“血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经精神症状、发热、肾脏受累”五联征，但我工作26年统计下来，临床初诊时真正同时具备五联征的患者不到三成，大部分患者早期仅具备1-2项核心表现，所以绝对不能等五联征都齐了再诊断，不然一定会延误治疗。1临床表现特点1.2各系统表现特征①血液系统表现：几乎所有患者都有血小板减少，程度多较重，大多在30×10^9/L以下，主要表现为皮肤黏膜出血，严重者可出现消化道、颅内出血；90%以上患者有微血管病性溶血，表现为贫血、黄疸，网织红细胞升高，LDH明显升高——LDH升高不仅是溶血的表现，也是组织缺血坏死的标志，是我们监测病情活动的核心指标。②神经精神系统表现：是TTP最具特征性的全身表现，发生率超过80%，症状具有明显的波动性，这是和其他疾病鉴别的重要特点：轻度仅表现为头痛、头晕、乏力，中度可出现反应迟钝、意识模糊、精神异常，重度可出现癫痫发作、偏瘫、昏迷。我早年刚工作时碰到过一例患者，上午查房还能和我对话，中午就昏迷了，下午又自行醒过来能进食，这种波动性在其他颅内病变很少见，当时就是凭借这个特点我们考虑TTP，可惜那时候没有条件做血浆置换，患者最后还是走了，这个病例我到现在都记得。1临床表现特点1.2各系统表现特征③发热：超过半数的患者急性期会出现中低度发热，多和血栓导致的组织坏死、细胞因子释放有关，少数可出现高热。④肾脏受累：多数为轻度受累，表现为蛋白尿、镜下血尿、肌酐轻度升高，极少出现需要透析的急性肾衰竭，这点和典型的溶血尿毒综合征（HUS）有明显区别。⑤心脏受累：近年越来越受到重视，大概30%的急性期患者会出现心肌缺血、心肌损伤，严重者可出现猝死，是TTP急性期死亡的重要原因之一，所以我们现在对所有确诊TTP的患者，都会常规检测心肌酶和心电图，不能漏诊。2诊断标准更新2.1必备诊断条件目前国内外指南公认，血小板减少+微血管病性溶血是TTP诊断的两个必备条件，只要同时具备这两点，排除其他血栓性微血管病，就可以临床诊断TTP，不需要等待五联征。2诊断标准更新2.2确诊分层标准ADAMTS13活性检测是确诊TTP的金标准：ADAMTS13活性<10%，同时伴有ADAMTS13抑制物阳性，即可确诊特发性获得性TTP；ADAMTS13活性在10%-40%之间，多提示继发性TTP或其他血栓性微血管病；ADAMTS13活性>40%，基本不支持TTP诊断，需要排查其他疾病。2诊断标准更新2.3本例患者诊断符合性本例患者同时具备血小板减少和微血管病性溶血（血红蛋白下降、网织红升高、间接胆红素升高、LDH升高、外周血可见裂红细胞、Coombs阴性），伴随神经精神症状、发热、轻度肾脏受累，ADAMTS13活性8%<10%，抑制物阳性，自身抗体阴性，无明确诱因，因此确诊为特发性获得性TTP，诊断明确。04鉴别诊断要点鉴别诊断要点TTP的临床表现缺乏特异性，很多疾病都会出现血小板减少和溶血，因此我们必须做好鉴别诊断，避免误诊误治。1特发性血小板减少性紫癜（ITP）这是TTP最容易误诊的疾病，也是本例患者在外院的误诊方向。ITP仅存在血小板减少，没有微血管病性溶血，因此不会出现LDH升高、间接胆红素升高、外周血裂红细胞，ADAMTS13活性正常，只要我们排查溶血相关指标，就可以鉴别。记住：凡是碰到血小板减少的患者，常规查LDH和外周血涂片，就能发现大部分不典型TTP。2典型溶血尿毒综合征（HUS）HUS多发生于儿童，发病前多有腹泻、腹痛等胃肠道感染史，致病菌多为产志贺毒素的大肠杆菌O157:H7，临床以严重肾脏受累为核心表现，神经精神症状少见，ADAMTS13活性多正常，可资鉴别。3弥散性血管内凝血（DIC）DIC多有明确的基础疾病，如严重感染、恶性肿瘤、产科急症等，DIC不仅有血小板减少，还会出现凝血因子消耗，表现为凝血酶原时间延长、纤维蛋白原明显降低，临床可找到明确诱因，ADAMTS13活性多正常，鉴别不难。4Evans综合征即自身免疫性溶血性贫血合并免疫性血小板减少，Evans综合征是自身抗体同时破坏红细胞和血小板，Coombs试验多为阳性，没有微血管血栓，因此LDH升高不明显，外周血很少见到大量裂红细胞，ADAMTS13活性正常，可鉴别。05治疗方案选择与长期随访管理治疗方案选择与长期随访管理诊断明确后，规范治疗是改善TTP预后的关键，接下来我们梳理TTP的治疗方案和长期管理要点。1急性期一线治疗1.1血浆置换血浆置换是TTP急性期治疗的首选，也是核心方案，正是血浆置换的应用，让TTP的死亡率从早年的90%降到了目前的10%以下，这是TTP诊疗历史上最大的进步。血浆置换的作用机制是：一方面清除循环中的抗ADAMTS13自身抗体和UL-vWF，另一方面补充正常活性的ADAMTS13，从发病机制的源头治疗疾病。治疗原则：一旦临床怀疑TTP，具备血小板减少+微血管病性溶血，排除其他疾病，必须立即启动血浆置换，不要等待ADAMTS13的检测结果，延误1天都会增加死亡率，我们本例患者入院后6小时内就启动了第一次血浆置换，就是遵循这个原则。剂量方案：首日置换量为1.5倍患者血浆容量，之后每日置换1次，每次1倍血浆容量；停药指征：当血小板计数恢复正常（>100×10^9/L），LDH恢复正常，临床症状完全缓解后，可停止血浆置换，不要过早停药，过早停药是早期复发的常见原因。1急性期一线治疗1.2糖皮质激素糖皮质激素作为一线联合用药，常规联合血浆置换使用，作用是抑制自身抗体的产生，推荐剂量为甲泼尼龙1-2mg/kg/d，对于病情较重的患者，可给予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，之后逐渐减量。1急性期一线治疗1.3利妥昔单抗目前国内外指南推荐，对于初治特发性TTP，在血浆置换和激素的基础上，联合使用利妥昔单抗，可以提高缓解率，降低远期复发率，推荐剂量为375mg/m²，每周1次，共4次，对于ADAMTS13活性持续不恢复、抑制物高滴度的患者，更应该早期使用。1急性期一线治疗1.4卡普赛珠单抗卡普赛珠单抗是近年上市的新型抗vWF药物，可以直接抑制UL-vWF和血小板的结合，快速阻断微血管血栓形成，对于出血风险高、难治性TTP，联合卡普赛珠单抗可以快速改善病情，我们中心去年使用卡普赛珠单抗治疗了一例难治性TTP，用药3天血小板就恢复正常，效果非常好。2难治复发TTP的治疗对于一线治疗后病情不能缓解，或者缓解后复发的患者，可选择：增加血浆置换频率至每日2次，或者加用硼替佐米清除产抗体的浆细胞，也可选择环磷酰胺等免疫抑制剂；脾切除目前已经很少应用，仅用于规范药物治疗无效的难治性患者。3特殊类型TTP的处理先天性TTP不需要常规血浆置换，定期（每2-4周）输注新鲜冰冻血浆补充ADAMTS13即可，维持病情稳定；妊娠合并TTP需要立即启动血浆置换，尽可能保障母儿安全，产后需要长期随访；继发性TTP在治疗TTP的同时，必须积极处理原发病，比如药物诱发的需要立即停用可疑药物，自身免疫病继发的需要控制原发病活动。4长期随访管理获得性TTP的总体复发率在30%-40%左右，绝大多数复发发生在缓解后第一年，因此长期随访非常重要。随访方案：缓解后第一年每1-3个月复查一次血常规、LDH，每年复查一次ADAMTS13活性，之后可每半年复查一次；嘱咐患者如果出现乏力、皮肤瘀斑、发热等症状，立即就诊，平时避免感染、劳累、意外妊娠等诱发因素。我们本例患者目前已经完成5次血浆置换，复查血小板112×10^9/L，LDH187U/L，均恢复正常，神志清楚，对答切题，下一步我们会逐渐停用激素，出院后安排定期随访，整体预后良好。总结4长期随访管理今天我们结合病例系统梳理了血栓