神经调控疗法治疗溃疡性结肠炎的研究进展总结2026

神经调控疗法治疗溃疡性结肠炎的研究进展总结2026溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是一种累及结直肠黏膜的慢性、复发性炎症性疾病，典型症状包括腹痛、黏液脓血便和里急后重等[1]。UC的发病机制尚未完全阐明，涉及遗传易感性、肠道菌群失衡、免疫失调和环境因素等多重作用[2]。流行病学数据显示，UC的发病率逐年上升，2013年至2016年间我国UC的发病率增长了约12%，沿海及经济发达地区UC的发病率亦呈明显上升趋势，UC已逐渐演变为一种全球性疾病[3-4]。5-氨基水杨酸制剂、激素、免疫抑制剂和各类生物制剂的应用，已使大多数UC患者能够更快控制病情并较长期保持稳定，但仍有8%~10%患者因疗效不足或并发严重不良反应而需要行结直肠切除术[5-6]。神经调控疗法是指通过电刺激等方式作用于特定神经通路，调节神经—免疫—内分泌功能，从而改善疾病状态的一类非药物干预技术。其主要包括迷走神经刺激（vagusnervestimulation，VNS）、骶神经刺激（sacralnervestimulation，SNS）、胫神经刺激（tibialnervestimulation，TNS）和电针等，见图1。这些疗法通过激活胆碱能抗炎通路、增强自主神经功能、调控肠道菌群等多途径机制，在缓解UC肠道炎症、维持黏膜屏障完整性方面显示出独特的潜在价值。近年来，神经调控疗法在UC患者中的应用逐渐增多，本文就其治疗UC的研究进展展开综述。1VNSVNS包括手术植入的直接迷走神经刺激术（invasivevagusnervestimulation，iVNS）和经皮耳迷走神经刺激术（transcutaneousauricularvagusnervestimulation，taVNS）。前者将电极环绕颈部迷走神经干，间歇或持续输出低频脉冲，后者则利用外耳壳的迷走神经耳支实现无创刺激；这两种形式的VNS均可激活同一胆碱能抗炎通路，经乙酰胆碱作用于巨噬细胞α7受体，抑制TNF-α等前炎症因子并恢复自主神经平衡，从而调控肠黏膜免疫并减轻UC炎症[7-9]。1.1iVNSiVNS是一种侵入性神经调控手段，主要通过在颈部植入刺激装置，对迷走神经进行电脉冲刺激，以激活胆碱能抗炎通路，从而实现抗炎作用。早期研究表明，iVNS能够显著减轻慢性复发性结肠炎小鼠模型的炎症反应，并改善肠屏障功能[10-11]。近年来的研究进一步验证了该疗法的有效性。基础研究方面，Meroni等[12]采用葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结肠炎模型，发现iVNS可通过增强上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡、减少促炎细胞因子（如TNF-α和CXCL1）表达，从而改善肠上皮屏障功能。另有研究[13]显示，在恶唑酮诱导的小鼠结肠炎模型中，iVNS能够显著提高结肠炎小鼠的存活率，减轻其体温降低的程度，并减少其体内促炎因子（如IL-6和TNF-α）和高迁移率族蛋白B1的表达，从而发挥抗炎和改善生存的作用。Jin等[14]研究显示，在2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠模型中，iVNS显著降低了大鼠的疾病活动指数评分，改善了结肠黏膜的损伤，并减少TNF-α、IL-1β、IL-6的表达及降低髓过氧化物酶活性，提示iVNS具有神经调节与免疫抑制作用。临床研究方面，目前关于iVNS治疗UC的文献报道比较有限，Liu等[15]开展的一项基于全国登记的配对队列研究显示，接受迷走神经切断术的患者患炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的风险显著增加，且随着时间的延长，这种风险增加，这提示迷走神经在维持肠道免疫稳态方面具有重要作用。iVNS通过双向信号传导机制，包括调节中枢神经网络的传入支以及通过胆碱能抗炎通路抑制外周炎症反应的传出支，在UC等慢性炎症性疾病治疗中具有理论依据和初步临床基础[16]。综上，iVNS在动物实验和初步临床研究中展现出良好的抗炎效果和安全性，具备一定的应用潜力。但需要注意，iVNS属于侵入性手术，存在感染、植入体移位等风险，应严格筛查患者适应证和在良好的术前状态下开展手术，以最大程度保障患者安全。目前iVNS在UC治疗中的临床证据大多来源于小样本研究，缺乏大规模随机对照试验，未来仍需开展多中心、大样本的临床研究，以进一步明确其疗效与安全性。1.2taVNStaVNS是一种非侵入性神经调控方法，通过在耳廓的迷走神经耳支位置施加电刺激，实现与iVNS有相似的抗炎效果。taVNS因其操作简便、安全性高等优势，近年来在UC治疗中得到关注。Hesampour等[17]研究显示，在小鼠结肠炎模型中，taVNS显著改善了结肠炎小鼠的疾病活动指数评分与组织学评分，并减少结肠中多种促炎因子（如IL-1β和TNF-α）的mRNA表达，此外，taVNS还可减少脾脏TNF-α水平并增加TGF-β水平，提示其具有系统性免疫调节作用。Sahn等[18]在一项前瞻性研究中对12例儿童及青少年IBD患者（其中9例为UC，3例为克罗恩病）进行了taVNS治疗，结果显示，连续16周干预可显著降低粪便钙卫蛋白水平，并有部分患者达到临床缓解，且未出现严重不良事件，提示该方法在青少年UC患者中具备良好的耐受性和初步疗效。综上，taVNS作为非侵入式的神经调控新方式，其在UC中的应用具备明确的理论机制与初步实证支持，未来有望成为UC患者特别是轻中度病情或药物不良反应患者的辅助治疗手段。2SNSSNS通过在臀部骶神经根区域植入电刺激装置，持续向控制肠道和盆底功能的神经发出电脉冲，从而调节神经肌肉活动，达到治疗目的[19]。SNS最初用于治疗排便功能障碍[20]，近年来逐渐被研究用于包括UC在内的慢性IBD。Hidaka等[19]对采用植入式SNS治疗便秘与大便失禁患者进行5年随访，发现两组在满意度、治疗效果及并发症发生率方面无显著差异，提示SNS作为长期植入设备具有较高的安全性和稳定性，具备在慢性肠道疾病中推广的可能。Wang等[21]通过综述研究，提出SNS在调控肠—脑轴、自主神经功能及免疫信号方面具有潜力，强调其通过乙酰胆碱调节肠道免疫的机制与VNS相似，为其在IBD中的应用提供理论支持，并为进一步探索其在UC中的具体疗效奠定了基础。Pikov[22]的系统综述总结了SNS在动物实验和早期临床研究中展现的抗炎机制，指出其可能通过调节神经—免疫—肠道菌群三者的交互作用在IBD治疗中发挥效应，尽管该综述并未专门聚焦UC，但其所探讨的机制与UC的发病过程密切相关，因此为SNS在UC患者中的应用提供了理论支持。Tu等[23]在2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的大鼠结肠炎模型中研究了SNS的抗炎作用，该试验在S3水平单侧植入双极电极进行SNS干预，连续刺激10天后，发现仅在保留骶神经传入支和迷走神经传出支的动物中，SNS才能显著改善结肠炎症状。组织学分析显示SNS组结肠组织中促炎因子如IL-2、IL-17A和TNF-α表达显著减少，而抗炎因子IL-10和乙酰胆碱水平则增多；此外，髓过氧化物酶活性下降，表明中性粒细胞浸润减少。心率变异性频谱分析显示SNS增强了迷走神经活性，且脑干中C-Fos阳性细胞数量显著增加，提示SNS通过脊髓传入—脑干—迷走神经传出通路发挥抗炎作用。Pasricha等[24]的研究显示，在葡聚糖硫酸钠诱导的大鼠结肠炎模型中，SNS干预显著降低了大鼠的疾病活动指数评分，减轻了结肠组织炎症反应，表现为髓过氧化物酶活性下降和TNF-α表达减少，组织学评分改善，结肠长度恢复。此外，SNS组结肠组织中乙酰胆碱含量升高，心率变异性分析显示迷走神经张力增强，M2型抗炎表型巨噬细胞比例显著增加。上述结果提示SNS可能通过增强自主神经功能、激活胆碱能抗炎通路、调节免疫细胞极化，从而有效缓解肠道炎症反应。Zhang等[25]在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎大鼠模型中探索了不同刺激参数的SNS治疗效果，提出了一种新型“低频高效”刺激模式（5Hz，500μs），并验证了其优越的抗炎作用。该试验结果显示，该参数组合在降低疾病活动指数评分、促进结肠黏膜修复、减轻组织学炎症方面具有更显著疗效，且呈剂量依赖性趋势。机制方面，该模式可增强结肠组织中巨噬细胞的自噬活性（上调LC3-Ⅱ、Beclin1表达）、促进a7-AChR受体表达，并抑制NLRP3炎症小体活化。研究提示SNS的治疗效果与刺激参数密切相关，“低频高效”模式可能通过激活胆碱能抗炎通路、调控免疫应答，在结肠炎治疗中具有更大应用潜力。综上所述，SNS近年来逐渐展现出在UC治疗中的应用潜力。SNS可通过调节神经—免疫通路，缓解肠道炎症，且初步随访结果支持其作为长期植入装置在安全性和可行性方面具有良好表现，为其在慢性肠道疾病中的推广奠定了基础。然而，目前仍缺乏大规模、高质量的临床试验，未来可以进一步探索优化刺激参数，及其在UC患者中的个体化治疗策略。3TNSTNS是一种通过电刺激胫神经，以调节盆底及自主神经功能的神经调控疗法[26]。胫神经起源于L4~S3骶神经根，是一条混合性感觉与运动神经，其纤维与直肠、肛门括约肌及下消化道的神经环路密切相关，因而可间接影响控制排便和肠道运动的神经反射弧[27]。TNS主要包括经皮胫神经刺激（percutaneoustibialnervestimulation，PTNS）和经表面电极胫神经刺激（transcutaneoustibialnervestimulation，TTNS）这两种形式，早期被广泛应用于泌尿与排便功能障碍治疗，具有操作简便、侵入性低、并发症少等优势。近年来，TNS作为骶神经调控的延伸手段，逐渐被研究应用于IBD，包括UC。在机制层面，Cheng等[28]提出，TNS或可通过激活骶神经—中枢—迷走神经反射通路，调节迷走神经张力与胆碱能抗炎信号，降低促炎因子水平，从而在机制上具备抗炎潜力。Dilixiati等[26]系统分析了TNS在IBD治疗中的应用前景，认为其可通过调节自主神经功能、平衡交感—副交感神经活动，从而改善腹泻及下调炎症标志物水平。文中提及的神经—免疫调节机制与UC的炎症病理过程密切相关，提示TNS有望成为UC的潜在干预手段。PTNS是将针形电极插入脚踝胫骨神经附近，通过外部刺激器提供能量来刺激胫神经。目前已广泛应用于大便失禁、便秘等功能性肠道疾病的治疗[29]。然而，目前尚无临床研究专门评估PTNS在UC中的治疗效果。未来仍需针对UC人群开展系统性研究，以探讨PTNS的治疗效果与安全性。相较于PTNS，TTNS通过将表面电极贴敷于内踝后部皮肤以刺激胫神经，具有非侵入、操作简便和舒适度高等优势，是一种更便捷的治疗方法。Vitton等[30]首次将TTNS应用于IBD患者的大便功能障碍干预。在12例IBD患者（其中包括3例UC）中开展每日1次、持续3个月的治疗，结果显示41.6%的患者症状明显改善，包括大便失禁频率下降与生活质量提升；其中3例UC患者均呈现症状缓解趋势，提示TTNS有望成为UC伴排便功能障碍患者的安全、依从性良好的辅助治疗手段。Yasmin等[31]在综述中指出，TTNS作为PTNS的替代形式，尽管目前在IBD动物模型中的直接证据有限，但已有研究初步提示其可改善肠道运动功能、增强黏膜屏障与神经调节能力，具备在慢性疾病管理中的临床转化前景。文中提出的机制基础在UC中同样具有理论参考意义，提示TTNS未来在UC患者中的应用值得进一步探索。综上所述，TNS整体在安全性、便携性和患者依从性方面表现出显著优势，但目前TNS在UC治疗中的临床研究大多为小样本研究，相关证据的可靠性和推广性仍有限。因此，未来仍需开展大规模、随机对照、多中心临床试验，以进一步验证TNS的疗效与安全性。4电针电针在传统毫针针刺基础上接入电刺激仪器，通过向穴位输出低频脉冲电流以持续刺激，增强调控效果。相较于需要植入装置的骶神经和胫神经刺激技术，电针依托体表穴位进行干预，无创便捷、不良反应少，具备良好的临床适用性与推广前景。近年来被广泛应用于慢性胃肠疾病的治疗研究，尤其在UC领域展现出良好的干预潜力。已有研究表明，电针可通过调控多种免疫和信号通路缓解UC炎症反应。Chen等[32]开展的一项前瞻性、随机对照临床试验证实，电针八髎穴治疗在UC中具有显著的抗炎作用，并可调节肠道微生态。研究采用每日1小时、连续2周的电针干预，结果显示73%的患者临床症状显著缓解，同时伴有C反应蛋白表达下调、促炎因子减少、自主神经功能增强及肠道菌群结构优化。该研究结果提示电针可能通过激活脊髓—脑干—迷走神经通路，进而启动胆碱能抗炎通路，实现免疫调节与微生态重建的多重治疗效应。Zhang等[33]通过转录组分析发现，电针干预可下调趋化因子CXCL1的表达，从而显著减轻结肠组织炎症水平，提示其具备明确的分子靶向作用。Zhu等[34]发现，在葡聚糖硫酸钠诱导的UC大鼠模型中，电针能够重塑肠道菌群代谢，特别是调节苯丙氨酸代谢通路，进而增强肠黏膜屏障功能，显著缓解结肠炎症状。此外，电针还可通过抗氧化相关通路发挥保护作用。Yang等[35]发现，电针可激活Nrf2/HO