医学26年：补体抑制剂肾科应用 查房课件

1补体异常激活与肾脏疾病的病理生理关联演讲人补体异常激活与肾脏疾病的病理生理关联01补体抑制剂肾科应用的临床规范与不良反应管理02临床常用补体抑制剂的分类及肾科核心适应症03临床病例实战讨论04目录医学26年：补体抑制剂肾科应用查房课件各位医生、进修医、研究生同学大家好，我从事肾内科临床工作26年，亲眼见证了补体生物学从实验室基础研究走向临床一线，补体抑制剂从国外天价新药变成我们日常查房中可及的常规治疗选择，今天我们教学查房的主题就是补体抑制剂在肾科的规范应用，希望通过今天由浅入深的梳理，大家对这类药物的认识能更系统，临床应用更规范。01补体异常激活与肾脏疾病的病理生理关联补体异常激活与肾脏疾病的病理生理关联要讲清楚补体抑制剂的应用，我们首先要回到疾病机制本身，明确补体为什么会成为肾科治疗的核心靶点。1补体系统的生理功能与激活通路补体是天然免疫系统的核心组成部分，生理状态下负责清除病原体、凋亡细胞和免疫复合物，维持机体内环境稳定。目前已明确补体存在三条激活通路：一是经典通路，由抗原抗体复合物激活，多参与自身免疫病的炎症反应；二是凝集素通路，由病原体表面甘露糖残基激活，多参与感染相关炎症；三是旁路通路，是持续低水平激活的固有通路，也是多数原发性补体介导肾病异常激活的主要通路。我刚入行的时候，大家只把补体水平降低作为自身免疫病的诊断参考，很少关注补体本身的异常激活就是肾病进展的核心驱动，经过近20年的基础和临床研究，这个认知已经彻底改变了。2补体异常激活介导肾脏损伤的核心机制肾脏是补体介导损伤最常见的靶器官之一，这和肾脏的血流动力学特点、内皮细胞暴露于循环补体的特性直接相关，补体异常激活主要通过三个层面损伤肾脏：2补体异常激活介导肾脏损伤的核心机制2.1直接细胞损伤补体激活终末期产物C5b-9，也就是膜攻击复合物，可以直接插入肾小球内皮细胞、上皮细胞和系膜细胞的细胞膜，导致细胞裂解坏死，也可以激活细胞内炎症信号通路，诱导细胞增殖和促纤维化因子释放。2补体异常激活介导肾脏损伤的核心机制2.2炎症级联放大激活产生的C3a、C5a过敏毒素，可以招募中性粒细胞、单核细胞向肾组织浸润，释放大量炎症因子和活性氧，进一步加重组织损伤。2补体异常激活介导肾脏损伤的核心机制2.3微血管损伤补体异常激活会损伤肾小球微血管内皮细胞，打破内皮细胞的抗凝稳态，诱发血小板聚集和微血栓形成，这也是补体介导血栓性微血管病的核心机制。我20年前曾经管过一个16岁的不典型溶血尿毒综合征女孩，当时没有补体抑制剂，只有血浆置换，最后还是进展到尿毒症，现在回头看，就是旁路补体持续激活导致的微血管损伤，那个时候没有针对性的治疗，真的很遗憾。3肾科范围内补体介导的疾病谱目前我们已经明确，几乎所有肾小球疾病都存在不同程度的补体激活，其中补体异常激活作为核心驱动因素的疾病主要分为四类：3肾科范围内补体介导的疾病谱3.1原发性补体介导肾病包括C3肾小球病（C3肾小球肾炎、致密物沉积病DDD）、CFH抗体相关肾病，这类疾病本身就是补体调节基因突变或自身抗体导致补体通路异常激活，补体抑制剂是目前唯一有针对性的治疗。3肾科范围内补体介导的疾病谱3.2血栓性微血管病（TMA）尤其是补体介导的不典型溶血尿毒综合征（aHUS），以及继发于自身免疫病、妊娠、干细胞移植的补体激活相关TMA，补体抑制剂已经取代血浆置换成为一线治疗。3肾科范围内补体介导的疾病谱3.3自身免疫性肾病包括难治性狼疮肾炎、ANCA相关性血管炎肾损害、抗磷脂抗体综合征肾损害，补体激活是这类疾病炎症放大的核心环节，补体抑制剂可以提升缓解率，减少激素用量。3肾科范围内补体介导的疾病谱3.4其他难治性肾病比如部分高危IgA肾病、抗肾小球基底膜病，也存在补体异常激活，补体抑制剂的临床研究也在开展中。刚才我们从病理生理层面梳理了补体异常激活与肾脏疾病的关联，明确了补体抑制剂作用的靶点基础，接下来我们就结合目前国内已上市的药物，具体梳理各类补体抑制剂的特点和核心适应症。02临床常用补体抑制剂的分类及肾科核心适应症临床常用补体抑制剂的分类及肾科核心适应症目前国内已有多款补体抑制剂获批肾科适应症，根据作用靶点的不同，我们可以分为以下几类：1抗C5单克隆抗体抗C5单抗是最早上市、临床应用经验最丰富的补体抑制剂，目前国内有两款：依库珠单抗和瑞利珠单抗。1抗C5单克隆抗体1.1作用机制两类药物都是结合补体C5，阻断C5裂解为促炎的C5a和终末的C5b，从而抑制膜攻击复合物的形成，阻断终末补体的损伤作用。1抗C5单克隆抗体1.2核心适应症依库珠单抗是国内最早获批的补体抑制剂，目前指南明确推荐的适应症包括：aHUS的一线治疗，难治性C3肾小球病，自身免疫病合并补体介导TMA。我还记得2018年依库珠单抗刚在国内上市，我们接诊了一个28岁的aHUS孕妇，产后出现血小板减少、肌酐升到360μmol/L，血浆置换做了5次完全没反应，我们紧急用了依库珠单抗，一周后血小板恢复正常，肌酐降到120μmol/L，现在随访5年肾功能一直正常，这在之前是根本不敢想的结果。瑞利珠单抗是新一代长效抗C5单抗，半衰期是依库珠单抗的两倍，不需要每两周静脉输注一次，可以每四周给药一次，依从性明显提升，同时对依库珠单抗治疗后产生抗药抗体导致疗效下降的患者，瑞利珠单抗仍然有效，我们中心去年有3例这样的患者换用瑞利珠单抗后，病情重新得到控制，年轻患者尤其青睐这个给药方案，不用频繁请假来医院输液。2抗C3补体抑制剂目前国内获批的是口服的依佩克单珠（Iptacopan），去年刚刚获批C3肾小球病的适应症，也是目前唯一针对C3上游的补体抑制剂。2抗C3补体抑制剂2.1作用机制依佩克单珠靶向结合C3，抑制所有补体通路的C3转化，不管是上游哪一个环节的补体调节异常，都可以全面阻断补体激活，解决了抗C5单抗不能阻断上游补体激活、对C3a介导炎症无效的问题。2抗C3补体抑制剂2.2核心适应症目前获批的适应症是进展性原发性C3肾小球病，对于尿蛋白大于1g/24h、肾功能进展的C3肾小球病，依佩克单珠是一线推荐，我们科室目前已经用了4例，其中1例DDD患者，治疗前尿蛋白4.2g，血肌酐198μmol/L，C30.28g/L，治疗12周后尿蛋白降到0.9g，血肌酐降到127μmol/L，C3回升到0.65g/L，效果远超传统的激素和免疫抑制剂。同时依佩克单珠也用于抗C5单抗反应不佳的aHUS，目前临床研究数据也很好。3C5a受体拮抗剂目前国内获批的是阿伐可泮（Avacopan），主要用于ANCA相关性血管炎的治疗。3C5a受体拮抗剂3.1作用机制阿伐可泮竞争性阻断C5a和C5a受体1的结合，抑制C5a介导的中性粒细胞和单核细胞激活，从炎症层面阻断补体的损伤作用，同时可以大幅减少激素的用量。3C5a受体拮抗剂3.2核心适应症目前获批用于ANCA相关性血管炎肾损害，指南推荐可以联合环磷酰胺或利妥昔单抗，替代大剂量糖皮质激素，我上个月刚管了一个72岁的AAV肾损害患者，既往有20年糖尿病，一开始用了大剂量激素，血糖直接崩了，还出现了肺部真菌感染，我们换成阿伐可泮联合利妥昔单抗，激素在4周内从40mg减到5mg，炎症快速控制，肌酐从256μmol/L降到132μmol/L，感染也逐步控制，对于高龄、合并糖尿病、骨质疏松不能耐受大激素的患者，这个药真的带来了革命性的变化。4在研补体抑制剂目前还有多款针对不同靶点的补体抑制剂在开展肾科临床研究，比如抗因子B抑制剂用于C3肾小球病，补体抑制剂用于难治性狼疮肾炎、IgA肾病的研究也在进行，未来会有更多的治疗选择。刚才我们对现有补体抑制剂的基本特点和适应症做了梳理，但临床工作中，面对具体患者，如何规范评估、合理选择用药、管理不良反应，是我们临床应用的核心问题，接下来我们就来讲讲实操层面的规范。03补体抑制剂肾科应用的临床规范与不良反应管理1用药前规范评估用药前我们必须完成三个层面的评估，避免误诊误治：1用药前规范评估1.1补体激活的定位诊断首先要通过肾活检免疫病理、血清补体谱（CH50、C3、C4、补体调节因子抗体）、补体基因panel检测，明确补体异常激活的通路和环节，比如C3肾小球病一定要看到肾活检孤立的C3沉积，排除其他继发性肾病，再考虑用补体抑制剂，不能看到低补体就盲目用药。1用药前规范评估1.2感染风险分层评估补体被抑制后，机体对荚膜细菌的清除能力下降，脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染的风险明显升高，因此用药前必须常规接种流脑疫苗、肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗，紧急用药来不及接种的，用药后也要尽快补种，同时用药前要常规筛查乙肝、丙肝、结核等慢性感染，活动性感染控制后再启动用药。1用药前规范评估1.3基础合并症评估对于高龄、合并慢性心肺疾病、免疫功能低下的患者，要提前做好不良反应的预防预案，透析患者不需要调整补体单抗的剂量，因为这类药物是大分子蛋白，不能通过透析膜清除。2不同疾病的用药方案选择我们根据疾病类型，总结了目前临床通用的选择逻辑：2不同疾病的用药方案选择2.1aHUS只要排除了其他原因导致的TMA，怀疑补体介导的aHUS，要尽早启动抗C5抑制剂治疗，不要等血浆置换无效再用药，治疗越早，肾功能完全恢复的概率越高，发病2周内启动治疗，肾功能完全缓解率可以达到80%以上，拖超过4周，大部分患者会遗留慢性肾功能不全。2不同疾病的用药方案选择2.2C3肾小球病进展性C3肾小球病（尿蛋白>1g/24h，血肌酐升高）首选口服抗C3抑制剂依佩克单珠，对于没有条件用抗C3抑制剂的患者，可以尝试抗C5单抗。2不同疾病的用药方案选择2.3ANCA相关性血管炎肾损害对于不能耐受大剂量激素的患者，首选阿伐可泮联合免疫抑制剂，对于低危初治患者，也可以首选阿伐可泮方案，减少激素相关不良反应。2不同疾病的用药方案选择2.4难治性狼疮肾炎合并补体持续激活对于传统方案治疗3~6个月不缓解的难治性狼疮肾炎，尤其是合并TMA、持续低补体的患者，可以加用补体抑制剂提升缓解率。3用药期间监测与不良反应管理3.1疗效监测不同疾病的监测指标不同，aHUS要每周监测血小板、LDH、肌酐，直到指标稳定；C3肾小球病每4周监测24小时尿蛋白、肾功能、血清C3，评估疗效；ANCA相关性血管炎要定期监测ANCA滴度、炎症指标和肾功能。3用药期间监测与不良反应管理3.2不良反应管理最常见的不良反应是感染，用药期间如果出现不明原因发热，要立即查血培养，尽早给予覆盖荚膜细菌的广谱抗生素，不能等待观察；其次是输液反应，首次输注单抗的时候要减慢滴速，常规用抗组胺药预防，多数轻微可以缓解；少数患者会产生抗药抗体，导致疗效下降，这种情况可以换用不同靶点的补体抑制剂，比如依库珠单抗耐药换瑞利珠单抗或者抗C3抑制剂，多数可以重新获得缓解。3用药期间监测与不良反应管理3.3特殊人群用药儿童患者目前依库珠单抗和瑞利珠单抗都有儿童适应症，按体重调整剂量即可；妊娠相关aHUS，治疗获益远大于风险，可以在严密监测下用药；生育期患者用药期间不需要避孕，目前没有证据提示补体抑制剂有致畸性。理论规范最终要落地到临床病例，昨天我们全科讨论了新入院的一例年轻C3肾小球病患者，今天我们就结合这个病例，把刚才讲的内容串一遍。04临床病例实战讨论1病例基本情况患者男性，22岁，因“反复水肿伴泡沫尿6个月，血肌酐升高1个月”入院，既往体健，无家族史，入院查体：血压148/92mmHg，双下肢轻度凹陷性水肿，辅助检查：尿常规蛋白3+，隐血2+，24小时尿蛋白定量3.8g，血肌酐182μmol/L，补体C30.31g/L，C40.18g/L（正常范围），CH50<10U/ml（正常范围23~46U/ml），ANA、抗dsDNA、ANCA、抗磷脂抗体均为阴性，乙肝、丙肝病毒标志物阴性。2诊断思路梳理首先患者表现为肾病综合征伴肾功能不全，持续低C3、C4正常，自身抗体全阴性，首先考虑原发性补体介导肾病，肾活检结果回报：光镜见12个肾小球，8个肾小球系膜细胞增生，基底膜增厚分层，3个肾小球出现节段硬化，免疫荧光见C3沿毛细血管袢弥漫颗粒样沉积，IgG、IgA、IgM均阴性，电镜见基底膜内电子致密物沉积，符合致密物沉积病（DDD），补体基因检测发现CFI基因杂合致病突变，导致补体旁路激活调节异常，最终诊断：原发性C3肾小球病（DDD），慢性肾脏病2期。3治疗方案选择我们当时讨论的时候，年轻医生提出两个问题：一是选抗C5还是抗C3？二是要不要联合激素？我们分析，这个患者是上游补体旁路调节异常导致的持续激活，核心问题是C3的过度激活，抗C5只能阻断终末，不能阻断上游，因此首选口服抗C3抑制剂依佩克单珠，不需要联合大剂量激素，只给了半量激素逐步减量，现在患者治疗已经8周，昨天复查结果：24小时尿蛋白1.1g，血肌酐135μmol/L，补体C30.68g/L，病情已经得到部分缓解，后续继续随访观察，目前来看效果非常理想。刚才我们从病理生理基础、药物特点、临床规范到病例实战，系统梳理了补体抑制剂在肾科的应用，接下来我们做一个总结。总结3治疗方案选择补体抑制剂的问世，彻底改写了肾科很多既往难治性补体介导肾病的治疗结局，从补体生物学的基础发现到临床药物