胃肠胰神经内分泌癌治疗中的抗血管生成药物研究进展总结 2026

胃肠胰神经内分泌癌治疗中的抗血管生成药物研究进展总结2026神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinomas，NEC）是一种罕见、低分化的恶性肿瘤，具有侵袭性强和早期广泛转移的特点[1]。根据原发部位分为肺NEC和肺外NEC，其中肺外NEC约占全部NEC的8.7%，以胃肠胰神经内分泌癌（gastrointestinalpancreaticneuroendocrinecarcinomas，GEP-NECs）最为常见[2–4]。GEP-NECs是神经内分泌肿瘤中分化最差、恶性程度最高的亚型[1]。由于临床表现常缺乏特异性，约85%的患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术机会[5]。对于晚期患者，全身化疗是目前的标准治疗，治疗策略主要借鉴于组织学和临床行为相似的小细胞肺癌[6]。一线标准方案为铂类（顺铂或卡铂）联合依托泊苷（EP方案）或伊立替康联合铂类，通常进行4～6个周期，尽管该方案可获得一定初始缓解，但疗效持续时间有限，多数患者在4～6个月内出现进展，总生存期（overallsurvival，OS）较短，中位OS仅为11～12个月[7]。同时，还存在毒性较大、易产生耐药等问题[8-9]。因此，临床迫切需要探索新的治疗策略以改善患者预后。近年来，抗血管生成药物的出现为GEP-NECs治疗提供了新模式。多项针对GEP-NECs的临床探索也为该类患者带来了新的希望。01、抗血管生成治疗的理论基础血管生成在肿瘤发生和转移中发挥关键作用，其中血管内皮生长因子（vascularendothelialcellgrowthfactor，VEGF）及其受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）信号通路是核心调控机制。VEGF/VEGFR-2信号通路已被公认为促进血管生成的最关键因素，因此针对该通路的抑制剂已成为抗肿瘤治疗的重要策略[10]。多项研究表明，VEGF家族［包括VEGF-A、胎盘生长因子（placentalgrowthfactor，PlGF）、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D］通过与其受体（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）结合，在多种恶性肿瘤中发挥促血管生成作用[11]。抗血管生成药通过抑制这些促血管信号通路，阻断肿瘤的血液供应，达到抑制肿瘤生长的目的。既往研究显示，与高分化神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor，NET）相比NEC表现出更为显著的血管生成活性，其肿瘤血管内皮细胞呈现高度增殖状态[12]，提示血管生成在NEC中可能发挥更为重要的作用。02、抗VEGF/VEGFR单克隆抗体2.1

贝伐珠单抗贝伐珠单抗（bevacizumab）通过特异性中和VEGF-A抑制血管生成，是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，也是首个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体。在NET中已有一定循证基础，但其在GEP-NECs中的疗效尚缺乏明确结论。PRODIGE41-BEVANEC随机Ⅱ期研究比较了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）与单用FOLFIRI作为铂类-依托泊苷治疗失败后晚期GEP-NECs二线治疗的疗效。结果显示，尽管联合治疗组达到预设主要终点（6个月OS率≥50%），但与单药组相比，在OS和无进展生存期（progression⁃freesurvival，PFS）方面无明显优势（中位OS分别为6.6个月和8.9个月），且治疗相关毒性有所增加。因此，加用贝伐珠单抗未能带来额外获益，FOLFIRI单药可作为该人群的可选二线治疗方案[13]（表1）。目前，在全球范围内，FOLFIRI是应用最为广泛的GEP-NECs二线治疗方案之一，但其客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）仅约15%，疗效有限。近期，NCT04705519研究首次系统评估了白蛋白结合型紫杉醇联合贝伐珠单抗在既往接受铂类化疗后进展的转移性肺外神经内分泌癌（extrapulmonaryneuroendocrinecarcinomas，EP-NECs）中的疗效与安全性。该研究共纳入79例患者，多为高增殖指数（Ki-67≥55%）且以消化道原发为主。结果显示，该方案取得了较高的ORR（55%）和疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR，87%），中位PFS和OS分别为5.3个月和12.8个月，明显优于既往二线治疗的历史对照数据，尤其在胃及上消化道原发NEC患者中显示出较为突出的治疗反应[14]（表1）。此外，贝伐珠单抗联合免疫治疗及化疗的策略亦在探索中，一项评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗及白蛋白结合型紫杉醇在上消化道神经内分泌癌患者中的Ⅱ期单臂研究正在进行，目前尚无公开结果（ChiCTR2500096757）。贝伐珠单抗在GEP-NECs中的疗效呈现一定异质性，其疗效可能受治疗方案及人群特征影响。然而，现有证据主要来源于随机Ⅱ期研究及单臂探索性临床研究，尚缺乏Ⅲ期随机对照试验证据支持，证据等级相对有限，其临床价值仍有待进一步前瞻性随机研究加以验证。2.2

雷莫芦单抗雷莫芦单抗（ramucirumab，RAM）是完全人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）单克隆抗体，选择性地与VEGFR2的胞外区域结合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已经上市的VEGFR2单克隆抗体。Mishima等[15]在一项单中心回顾性研究中纳入17例既往治疗失败的转移性胃神经内分泌癌（gastricneuroendocrinecarcinoma，G-NEC）患者，评估RAM联合化疗的疗效。结果显示，含RAM化疗方案显著优于不含RAM的化疗，ORR达59%，PFS为7.7个月，OS为16.1个月。进一步的生物标志物分析显示，其疗效可能源于肿瘤血管中VEGFR2的高度表达。在此基础上，WJOG13420G研究进一步验证了RAM在GEP-NECs中的真实世界疗效，该研究纳入更大样本量（100例）的胃及结直肠神经内分泌癌患者，评估RAM联合化疗在铂类治疗失败或不耐受人群中的真实世界疗效。结果显示，与不含RAM的方案相比，RAM联合化疗显著提高了ORR（44%vs.6%），并明显延长中位PFS（4.3个月vs.1.8个月）和OS（9.0个月vs.5.6个月）；亚组分析提示，该获益主要集中于G-NEC人群，而结直肠NEC中疗效有限[16]。现有证据表明，RAM在GEP-NECs中，尤其是在胃来源NEC的后线治疗中，显示出一定的抗肿瘤活性及潜在临床获益。然而相关证据主要来源于单中心回顾性研究及真实世界研究，尚缺乏前瞻性随机对照试验证据支持，证据等级相对有限，其疗效优势仍需在大样本前瞻性研究中进一步确认。03、小分子酪氨酸激酶抑制剂3.1

索凡替尼索凡替尼（surufatinib）主要作用于VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblastgrowthfactorreceptor1，FGFR1）和集落刺激因子1受体（colony-stimulatingfactor1receptor，CSF-1R），具有抗血管生成及调节肿瘤免疫微环境的双重作用[17]。该药已在我国获批用于不可切除的局部晚期或转移NET单药治疗[18]，但其在NEC中应用仍处于探索阶段，相关临床研究正逐步开展。在免疫联合治疗方面，索凡替尼联合程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）抑制剂在NEC中显示出一定的抗肿瘤活性。NCT03879057Ⅰ期研究首次评估了索凡替尼联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤（包括NEC）的安全性与初步疗效，结果表明该联合方案耐受性良好，并确定了Ⅱ期推荐剂量为索凡替尼250mg每日1次联合特瑞普利单抗240mg每3周1次[19]。在此基础上，NCT04169672Ⅱ期研究进一步在15例晚期NEC患者中验证了该方案的抗肿瘤活性，ORR为33.3%，DCR为80.0%，中位缓解持续时间（durationofresponse，DoR）为4.1个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为13.7个月。基于上述结果，目前一项比较索凡替尼联合特瑞普利单抗与FOLFIRI方案作为晚期NEC二线治疗的Ⅲ期随机对照研究正在开展中（NCT05015621）[20]，见表1。此外，Liu等[21]开展的一项回顾性研究纳入9例不可切除或转移性NEC患者（以消化系统原发为主），评估索凡替尼为基础治疗的疗效，结果显示ORR为44.4%，DCR为77.8%。按治疗线别分析发现，一线治患者的中位PFS为9.7个月，二线治疗的中位PFS为4.6个月，提示索凡替尼在早期应用时可能获得更长的疾病控制，但样本量较小，需在前瞻性研究中进一步验证。Wang等[22]报道1例晚期肝胆来源NEC患者，在一线治疗失败后接受索凡替尼联合奥沙利铂及抗PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）治疗，获得显著肿瘤缩小并达到部分缓解，最终转化为可手术切除状态，同时肿瘤标志物明显下降，且治疗相关不良反应可控。个案报道亦显示，索凡替尼联合抗PD-1单抗（卡瑞利珠单抗或信迪利单抗）在多线铂类化疗失败的GEP-NECs患者中可获得较持久的疾病控制，2例患者在接受联合治疗后分别实现约33个月和24个月的疾病控制，并伴随血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）水平恢复正常及生活质量改善，提示该联合策略在后线治疗中具有一定探索价值[23]。目前，一项评估索凡替尼联合信迪利单抗联合EP方案用于晚期G-NEC一线治疗的Ⅱ期临床研究正在招募中（NCT06102746）。现有证据提示索凡替尼联合免疫治疗在NEC人群中显示出一定抗肿瘤活性及疾病控制潜力。现有证据主要来源于Ⅰ/Ⅱ期单臂临床研究、小样本回顾性研究及个案报道，仍需Ⅲ期随机对照试验进一步验证。3.2

舒尼替尼舒尼替尼（sunitinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向VEGFR-1/2/3、血小板源性生长因子受体α/β（platelet-derivedgrowthfactorreceptorα/β，PDGFR-α/β）、干细胞因子受体KIT、FMS样酪氨酸激酶3（FMMS-liketyrosinekinase3，FLT3）和重排转染基因受体（rearrangedduringtransfection，RET）等通路，已获批用于胰腺神经内分泌肿瘤[24]，但在GEP-NECs中的应用证据相对有限。Pellat等[25]开展了一项前瞻性Ⅱ期研究，评估了舒尼替尼在胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastrointestinalpancreaticneuroendocrineneoplasms，GEP-NENs）中的疗效及潜在预测性生物标志物。该研究共纳入31例患者，其中包括6例分化良好的G3级神经内分泌肿瘤（well-differentiatedneuroendocrinetumorgrade3，NET-G3）和20例NEC，所有患者均接受舒尼替尼37.5mg/d持续给药治疗。结果显示，整体DCR较为可观，总体人群DCR为58%（18/31），20例NEC患者中，11例实现疾病控制，DCR为55%。进一步的生物标志物分析显示，肿瘤组织中磷酸化蛋白激酶B（phosphorylatedproteinkinaseB，p-AKT）高表达与较低的疾病控制率显著相关，提示其可能作为舒尼替尼疗效不佳或耐药的预测性生物标志物。尽管舒尼替尼显示出一定的肿瘤控制活性，但总体生存获益仍然有限，其中位PFS仅约1.4个月，OS约6个月，与既往二线化疗的历史对照数据总体相当，提示其单药治疗的长期获益仍存在明显局限。舒尼替尼在GEP-NECs中可实现一定比例的疾病控制，但生存获益有限（表1）。现有证据主要来源于小样本前瞻性Ⅱ期研究及探索性分析，尚缺乏随机对照研究支持，证据等级较低，其临床应用价值仍需进一步研究明确。3.3

培唑帕尼培唑帕尼（pazopanib）通过抑制VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、c-kit及FGFR-1/3等多种靶点发挥抗血管生成作用，现已广泛用于转移性肾细胞癌的治疗[26]。NCT01099540Ⅱ期早期临床试验纳入了13例GEP-NECs（按2010年WHO分类定义的GEP高级别神经内分泌癌）患者，经培唑帕尼单药治疗后，ORR为23%，PFS为5.8个月，但未能观察到持久的治疗反应，提示其抗肿瘤活性有限且疗效持续性不足[27]（表1）。此外，Alifieris等[28]在一项Ⅱ期探索性研究中评估了培唑帕尼联合卡培他滨作为维持治疗在GEP-NECs患者中的疗效与安全性。该研究共纳入19例GEP-NECs患者，所有患者先接受卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康联合贝伐珠单抗（CAPOXIRI-BEV）诱导治疗6个周期，对治疗有反应或达到疾病稳定的患者接受了培唑帕尼和卡培他滨的维持治疗。整体ORR为47.4%（3例完全缓解，6例部分缓解）。中位PFS为13个月，中位OS为29个月。与疾病稳定或进展患者（中位OS为14个月）相比，应答者的中位OS明显延长（30.5个月）。这表明基于培唑帕尼的维持治疗可能为对初始化疗反应良好的GEP-NECs患者带来额外生存获益。然而现有证据主要来源于小样本Ⅱ期临床试验及探索性联合治疗研究，缺乏随机对照研究验证，证据等级有限，其最佳应用模式仍需前瞻性研究进一步验证。3.4

安罗替尼安罗替尼（anlotinib）主要靶向VEGFR1/2/3、FGFR、PDGFR及c-Kit等多种受体，可同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖[29-30]。研究表明，安罗替尼的抗血管生成活性强于舒尼替尼、索拉非尼和尼达尼布等其他抗血管生成药物[31]。尽管目前尚无前瞻性临床试验评估安罗替尼在GEP-NECs中的疗效，但个案报道已初步显示其潜在临床价值。Zhang等[32]报道了1例晚期胰腺神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）患者，在一线EP化疗获得疾病稳定后，序贯采用安罗替尼维持治疗，PFS长达48个月，总OS接近60个月，显著优于既往转移性pNEC的历史生存数据。作为首例报道的EP化疗后序贯安罗替尼治疗pNEC的病例，该研究显示出较好的疾病控制效果，并为后续临床试验设计提供了依据。此外，亦有个案报道显示，安罗替尼联合PD-1抑制剂在多线治疗失败的转移性食管及胆囊NEC中可获得较为持久的疾病控制[33-34]。目前安罗替尼在GEP-NECs中的临床证据极为有限，主要来源于个案报道。尽管个别病例显示出较持久的疾病控制，但缺乏系统性临床研究数据支持，证据等级较低，其疗效及安全性仍有待前瞻性临床试验进一步验证。3.5

卡博替尼卡博替尼（cabozantinib）是主要作用于VEGFR、MET、AXL和RET等信号通路。CABINETⅢ期随机对照研究显示，卡博替尼在胰腺神经内分泌瘤中表现出显著疗效[35]，但在NEC中的疗效有待进一步验证。目前，多项临床试验正在开展，包括评估卡博替尼单药治疗既往接受过至少一线治疗后进展的G3级神经内分泌肿瘤（含GEP-NECs）的Ⅱ期研究（NCT04412629），以及卡博替尼联合阿维鲁单抗用治疗标准化疗失败的G3级神经内分泌肿瘤（含GEP-NECs）的Ⅱ期研究（NCT05289856）。卡博替尼在分化良好神经内分泌肿瘤中已获得Ⅲ期研究证据支持，但其在GEP-NECs中的疗效仍处于探索阶段。现有研究主要为正在开展的Ⅱ期临床试验，尚无成熟结果公布，证据等级有限，其临床价值仍需进一步前瞻性研究明确。不同抗血管生成药物在GEP-NECs中的关键临床试验汇总，见表1。04、抗血管生成融合蛋白阿柏西普（aflibercept）是一种融合蛋白，由VEGFR-1/2胞外结合域与IgG1Fc段构成，可通过拮抗VEGF抑制肿瘤血管生成[36]。目前尚缺乏公开发表的Ⅱ/Ⅲ期临床试验评估阿柏西普在GEP-NECs中的疗效及安全性，但临床前研究显示出较好的抗肿瘤活性。在小细胞肺癌及结肠来源的神经内分泌癌细胞系异种移植模型中，阿柏西普可显著抑制肿瘤生长，其抗肿瘤效果优于贝伐珠单抗，在结肠NEC模型（COLO320）中，阿柏西普的肿瘤生长抑制率为89.3%，而贝伐珠单抗为84%，并伴随肿瘤微血管密度下降及肿瘤坏