【卡格列净与盐酸二甲双胍研究概况的文献综述4800字】

卡格列净与盐酸二甲双胍研究概况的文献综述二甲双胍在众多的降血糖药中，表现最为优异。在所有指南和建议中，二甲双胍均作为T2DM的一线药物治疗，其功效和耐受性均经过了充分测试，并且安全，便宜。自从1950年代末开始在欧洲使用以来，不论单独使用或是与其他AHAs合用，二甲双胍均是应用最为广泛的AHAs。与其他AHAs不同，二甲双胍与体重增加或低血糖无关，对病人来说非常友好ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Xie</Author><Year>2018</Year><RecNum>174</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>174</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="da9s90vr20tpxne0fa9p0fd9xwxw0sveas9z">174</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Xie,Xiaolei</author><author>He,Tianhua</author><author>Kang,Jian</author><author>Siscovick,DavidS.</author><author>Li,Yan</author><author>Pagán,JoséA.</author></authors></contributors><titles><title>Cost-effectivenessanalysisofintensivehypertensioncontrolinChina</title><secondary-title>PreventiveMedicine</secondary-title></titles><periodical><full-title>PreventiveMedicine</full-title></periodical><pages>110-114</pages><volume>111</volume><keywords><keyword>Cardiovasculardisease</keyword><keyword>Hypertension</keyword><keyword>Cost-effectivenessanalysis</keyword></keywords><dates><year>2018</year><pub-dates><date>2018/06/01/</date></pub-dates></dates><isbn>0091-7435</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S0091743518300707</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.ypmed.2018.02.033</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[20]。卡格列净是一种SGLT-2抑制剂，其降糖作用通过减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而导致轻度的渗透性利尿和净热量减少[21]。这种与胰岛素无关的作用机制与包括二甲双胍在内的其他类型的AHAs互补。在一项3期临床试验中，作为单一疗法或与二甲双胍或其他AHAs联合使用，卡格列净（规格：100mg，300mg）在许多T2DM患者中不仅改善了血糖，而且减轻了体重，降低了血压[22]。卡格列净和二甲双胍即时释放（IR）的口服固定剂量联合用药（FDC）于2014年获准用于成人T2DM的治疗，卡格列净联合二甲双胍延长释放（XR）的初始联合治疗研究的结果也已发表[23]。另外，2020年9月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）删除卡格列净一项加黑框的警告（腿部和脚部截肢风险）。1.药物基本性质①盐酸二甲双胍：盐酸二甲双胍原料药化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐，分子式为C4H11N5˙HCl，分子量为165.63，在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；属于BCSⅢ类；熔点为220~225℃。结构式如下图：②卡格列净：卡格列净原料药化学名称为（1S）-1,5-脱水-1-C-（3-{[5-（4-氟苯基）噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基）-D-葡萄糖醇半水合物，分子式为C24H25FO5S·1/2H2O，分子量为453.53，在二甲亚砜和乙醇中易溶，在乙腈中微溶，在水中不溶（不溶于pH1.1至12.9的水性介质）；属于BCSⅣ类；熔点为101.7℃。结构式如下图：2.作用机制与毒理作用根据现有研究，二甲双胍具有明确的降血糖作用，其作用通过抑制糖异生，减少肠葡萄糖的吸收，增加细胞对葡萄糖的摄取以及降低血浆游离脂肪酸浓度。二甲双胍还可以降低胰岛素抵抗，作用方式为增加胰岛素诱导的葡萄糖转运蛋白向细胞质膜的转运。其使用安全，最常见的不良反应为轻度消化道反应[24]。最新研究表明，二甲双胍还存在抗肿瘤作用、抗炎作用以及抗衰老作用[25]。SGLT-2抑制剂是新发现的一种与其他药物作用机制不同的的AHAs，其发挥作用的方式通过抑制肾脏对葡萄糖的重新吸收。研究表明，肾脏负责通过糖异生作用产生的全部葡萄糖中的20%。在患有T2DM的患者中，总的葡萄糖产量增加了300%，肝脏和肾脏对其贡献相等。这种增加的产量不仅增加了T2DM患者的空腹血糖，还增加了餐后葡萄糖。在正常情况下，肾小球可过滤高达180μg/d的葡萄糖，实际上，所有葡萄糖随后都会在近端的曲折小管中重新吸收。这种肾脏重吸收的方式受到两种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白（SGLT）的影响。SGLT2位于S1段，是一种低亲和力的高容量转运蛋白，可吸收高达90%的过滤葡萄糖。SGLT1位于S3段中，是一种高亲和力，低容量的转运蛋白，可吸收剩余的10%。在患有T2DM的患者中，肾脏的吸收能力从正常的19.5mmol/L/min的水平增加到23.3mmol/L/min。当葡萄糖被重吸收，回到肾小管上的上皮细胞中时，会通过促进性葡萄糖转运蛋白（GLUT）扩散到相应的间质中（GLUT1和GLUT2分别与SGLT1和SGLT2相关联）[26]。卡格列净通过抑制SGLT2来阻止此过程，葡萄糖的重吸收大幅减少，还降低了肾脏的葡萄糖阈值（RTG），从而增加了尿液中葡萄糖的浓度，使得葡萄糖排除增加。SGLT2抑制剂诱导的葡萄糖排泄与肾脏过滤的葡萄糖量成正比，这种现象导致了有关SGLT2抑制剂作用机理的几个重要考虑。首先，增加的血浆葡萄糖浓度导致增加的葡萄糖过滤，并可能通过SGLT2抑制作用使更多的葡萄糖排泄。其次，由于SGLT2抑制剂的作用机理与胰岛素的分泌或作用无关，并且随着患者血浆葡萄糖浓度的降低而降低，因此该类药物发生低血糖的内在风险较低。此外，由于SGLT2受到抑制，尿中排除葡萄糖的量大幅增加，引起了体内卡路里损失，从而导致体重和脂肪减少。SGLT2抑制剂还同时具有轻度的利尿作用和降血压作用[27]。3.药代动力学特点根据FDA收载INVOKAMETXR（卡格列净盐酸二甲双胍缓释片，双层片）说明书记载，与高脂早餐一起服用INVOKAMETXR片剂后，卡格列净的峰值（Cmax）和总暴露（AUC）与禁食状态下的剂量相比没有改变。但是，二甲双胍的AUC增加了约61%，Cmax增加了约13%。卡格列净在健康受试者和T2DM患者中的药代动力学基本相似。单次口服100mg和300mg卡格列净后，卡格列净的血浆峰值浓度（中值Tmax）在给药后1至2h内出现。从50mg增加到300mg，卡格列净的血浆Cmax和AUC随着剂量的增加而增加。100mg剂量时终末半衰期为10.6h，300mg剂量为13.1h。卡格列净每天100~300mg给药一次，约4至5天后即可达到稳态浓度。卡格列净不表现时间依赖性药代动力学特征，在多次服用100mg和300mg后，血浆中药物的累积量可以达到36%。每天一次和每天两次以相同的每日总剂量100mg或300mg给药后，稳态下的平均全身暴露（AUC）相似。在禁食条件下给予盐酸二甲双胍500mg规格的片剂，其绝对生物利用度约为50%至60%。单次口服盐酸二甲双胍500至1500mg和850至2550mg的试验表明，随着剂量的增加，不呈现剂量依赖性，这是由于吸收减少引起的，药物的消除半衰期并未改变。餐后单次口服两片500mg规格盐酸二甲双胍缓释片后，约为7-8小时达到最大血浆二甲双胍浓度（Tmax）。通过AUC测得的总体全身暴露量，在健康受试者的单剂量和多次剂量试验中，每天一次1000毫克（两片500mg片剂）的剂量可使二甲双胍的Cmax最高提高35%，相对于每天两次500mg的立即释放而没有任何变化。4.卡格列净盐酸二甲双胍缓释片现有剂型研究4.1普通片普通片是一种口服常释片剂，常见即为盐酸二甲双胍片，是目前市场上主要剂型。普通片生产成本低，使用方便，但是由于主要在胃内崩解释放，故对胃肠道刺激较大，容易引起胃肠道反应，并且需要每日多次服用，较为不便[28]。4.2缓控释片与普通制剂相比，缓控释片在体内释药速度较慢，血药浓度波动小，服药次数少，患者服药顺应性较好。二甲双胍主要在小肠部位吸收，吸收半衰期较短，较为适合开发为缓控释制剂[29]。4.2.1骨架缓释片骨架片是以高分子材料（如亲水性羟丙甲纤维素和聚环氧乙烷与疏水性乙基纤维素等）作为骨架材料将主药以特定方式包含而制成的一类缓释制剂。遇水后药物通过溶蚀或扩散释放的方式释药。盐酸二甲双胍缓释骨架片是一种生产成本低，工艺成熟且副作用低的成熟剂型，最早在美国上市（格华止），现已在国内外临床上广泛使用。国内上市规格有500mg与1000mg两种，制成缓释片后不仅降低了血药浓度波动，并且降低了毒副作用。王利胜[30]等人采用HPMC为骨架材料，以PVP为粘合剂，采用湿法制粒制得二甲双胍缓释骨架片，实现了缓释效果。杨继荣[31]等人使用羧甲基纤维素钠与HPMC为骨架材料，制备了与参比制剂格华止体外释放曲线一致的缓释骨架片。4.2.2膜控释片膜控释片剂是指对药物制剂进行的一种功能性包衣，使得药物从包衣膜中缓慢扩散出。根据药物与材料的性质，可以使用压缩包衣、流化床和包衣锅进行包衣。常用的膜材料是羟丙甲纤维素，聚丙烯酸酯树脂、乙基纤维素和醋酸纤维素等。李丽杰[32]等人使用聚丙烯酸酯树脂作为膜材料，制备了盐酸二甲双胍缓释片，所得制剂释放度符合规定。4.2.3双层片双层片是一种处方设计灵活性较高的剂型，根据不同的要求（如释放曲线的优化和给药部位的改变），可以分别设计各层所需的处方。既可以将同一种药物因不同释药特征制成双层片，也可以两种药物（释放曲线或给药部位相同或不同）直接压制或通过包衣方式制成双层片进行联合给药，从而达到释放曲线或给药部位不同的目的[29]。王素云[33]等人使用HPMC、微晶纤维素（MCC）和乳糖以不同比例分别制备了缓释层和速释层颗粒，再压制成片。制得的双层片的释放度符合质量标准规定，且工艺稳定，质量易控。胡连栋[34]等人，按照已上市单方药物，使用了不同型号的HPMC混合作为骨架材料制备了盐酸二甲双胍缓释层颗粒，使用乳糖、低取代羟丙基纤维素等辅料制备了那格列奈速释层颗粒，再压制成双层片，所得制剂符合测试要求。4.2.4胃漂浮片胃漂浮制剂是指在高分子材料的帮助下在胃中漂浮的制剂。胃漂浮药物递送系统的密度较胃液的密度低，因此，可以漂浮在胃液中，同时药物从制剂中缓慢释放，从而，药物在胃中的停留时间延长，药物在胃和十二指肠的吸收增多。徐刚锋[35]等人制备了二甲双胍胃内漂浮缓释片，骨架材料为卡波姆971PNF，以盐酸二甲双胍为模型药物，漂浮时间较长。4.2.5渗透泵片渗透泵片是指由药物和其他材料（如渗透压活性物质、半透膜材料和推进剂）组成的，并使用渗透压作为药物释放能量源的制剂。一般先将药物和辅料压制成片状芯，然后包膜并激光打孔，在推动层作用下，药物释放缓慢，符合零级释药特征，血药浓度稳定，副作用小。尹飞[36]等人制备了盐酸二甲双胍渗透泵控释片，体外释放缓慢，释药恒定，符合零级释放规律，能够达到9h恒速释药，对释放介质的pH值不敏感。4.3微丸胶囊4.3.1肠溶微丸结合二甲双胍特点（胃粘膜刺激性与小肠段吸收），制成肠溶剂型具有生物利用度高和胃肠道刺激小的优点。高春生[37]等人研究了盐酸二甲双胍肠溶微丸的成型工艺，考察了粘合剂用量对上药包衣的影响、包衣方法与包隔离层对衣膜与药物扩散的影响，最终制得3批制剂，均具有理想的肠溶特征。4.3.2缓控释微丸缓释微丸，不仅具有缓释制剂的特点，而且吸收均匀，不受到胃排空的影响。微丸胶囊中所有小丸释放行为之和构成了微丸胶囊的释放，重现性好，载药量范围根据需要可以为1%至95%。胡连栋[38]等人以盐酸二甲双胍为模型药物，研究了缓释微丸及其处方工艺，该研究使用了MCC空白微丸，以HPMC作为粘合剂上药，滑石粉作为隔离层，EudragitNE30D-L30D55混合水分散体（20∶1）包衣，制得与格华止生物等效的缓释微丸。四、剂型设计与研究意义固体制剂是最广泛的制剂领域，其稳定性好，成本低，便于携带；口服固体控释制剂技术是缓控释制剂研究的主流，它与制药业密切相关，可以在治疗和商业效果上实现双赢，它的发展将取决于新材料和新配方设计思想的引入[39]。本课题主要研究双层片，双层片是一种新型的双相药物递送系统，其结构随设计需要而变化。与常释片相比，双层片具有许多优点：①它可以结合使用不同药物或释放特征不同的同一药物，以实现需要的制剂要求；②它可以提高相容性，改善配伍反应药物各自的稳定性；③增加新的功能，如“粘附”或“漂浮”[40]。二甲双胍被推荐作为T2DM患者的一线治疗药物。但是，许多患者无法通过二甲双胍单药治疗达到血糖目标，需要随后与其他AHAs联合治疗。对于新诊断的高血糖患者，可能需要进行初始联合治疗以实现血糖控制。美国临床内分泌学家协会用于治疗T2DM的算法建议将二甲双胍和SGLT-2抑制剂作为HbA1c≥7.5％患者的首个口服组合药物[41]。参考文献[1]陈大伟,冉兴无.糖尿病新药热点[J].中华糖尿病杂志.2018,10(2):103-106.[2]WangL,GaoP,ZhangM,etal.PrevalenceandethnicpatternofdiabetesandprediabetesinChinain2013[J].JAMA.2017,317(24):2515-2523.[3]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华糖尿病杂志.2018,10:4-67.[4]ThomasD,ElliottEJ,NaughtonGA.Exercisefortype2diabetesmellitus.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue3.Art.No.:CD002968.

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