β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识

摘要β-内酰胺类抗生素因其卓越的抗菌活性和良好的安全性，在临床抗感染治疗中占据基石地位。然而，细菌产生β-内酰胺酶是导致该类药物耐药的主要机制，严重影响其临床疗效。β-内酰胺酶抑制剂（β-LactamaseInhibitors,BLIs）的问世为解决这一难题提供了有效策略。β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂（以下简称“复方制剂”），通过前者杀灭细菌、后者阻断耐药酶的作用，显著拓宽了抗菌谱，恢复了原有抗生素对产酶耐药菌株的敏感性。为进一步规范和优化此类复方制剂在临床的合理应用，提高感染治疗水平，延缓细菌耐药性的发展，相关领域专家经反复研讨，达成以下共识。本共识旨在结合当前临床实践与研究进展，就复方制剂的药理特性、临床应用原则、具体品种选择及特殊人群用药等方面提供指导性意见，供广大临床医师参考。一、引言感染性疾病始终是威胁人类健康的重大挑战，抗菌药物的发现与应用是现代医学的重要里程碑。β-内酰胺类抗生素，凭借其广谱的抗菌活性、明确的疗效及相对可控的安全性，在各类感染性疾病的治疗中发挥着不可替代的作用。但随着临床应用的日益广泛，细菌耐药性问题亦日趋严峻，其中，细菌产生β-内酰胺酶水解抗生素的β-内酰胺环，使其失去抗菌活性，是最主要且最常见的耐药机制之一。为应对这一挑战，研发β-内酰胺酶抑制剂并与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂，成为克服此类耐药的关键手段。自上世纪七十年代首个复方制剂问世以来，已有多种不同组合、不同配比的复方制剂应用于临床，显著提升了对产酶菌株感染的治疗成功率。然而，复方制剂的种类繁多，各自的抗菌谱、药代动力学特点及临床定位存在差异，加之部分临床医师对其认识不足或应用不当，不仅可能导致治疗失败，还可能加速耐药菌的产生与传播。因此，亟需一份基于循证医学证据和临床实践经验的专家共识，来指导和规范复方制剂的合理使用。本共识的制定，汇聚了感染病学、呼吸病学、重症医学、微生物学、临床药学等多学科专家的智慧与经验，旨在系统梳理复方制剂的临床价值，明确其在各类感染中的优化应用方案，强调合理用药的核心原则，以期为临床医师提供切实可行的指导，最终改善患者预后，促进抗菌药物的科学管理与可持续发展。二、β-内酰胺酶与β-内酰胺酶抑制剂概述细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制复杂多样，除了药物外排泵亢进、膜通透性改变、靶位青霉素结合蛋白（PBPs）结构或数量改变外，β-内酰胺酶的产生是最为重要的机制。β-内酰胺酶是由细菌产生的一类能够水解β-内酰胺环，从而破坏抗生素结构使其失活的酶类物质。其种类繁多，根据分子结构特征（Ambler分类）可分为A、B、C、D四类，其中A类（如TEM、SHV、CTX-M型等超广谱β-内酰胺酶，ESBLs）、C类（如AmpC酶）和D类（如OXA型酶）均为丝氨酸酶，而B类则为金属β-内酰胺酶（MBLs），后者不被传统的β-内酰胺酶抑制剂所抑制，是当前临床抗感染治疗的严峻挑战之一。β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）本身通常不具有显著的抗菌活性或抗菌谱较窄，但它们能够与β-内酰胺酶的活性位点（主要是丝氨酸残基）不可逆性结合或竞争性结合，从而保护β-内酰胺类抗生素免受酶的水解，恢复其抗菌活性。理想的BLIs应具备以下特性：对多种β-内酰胺酶具有强大的抑制作用；与配伍的β-内酰胺类抗生素具有相似的药代动力学特征，能够在感染部位同步达到有效浓度；自身安全性良好，与配伍抗生素无不良相互作用。目前临床常用的BLIs主要包括：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，以及newer的抑制剂如阿维巴坦、维巴坦、雷巴坦等。这些抑制剂对不同类型的β-内酰胺酶的抑制谱和抑制强度存在差异。例如，克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对大部分A类酶（如青霉素酶、ESBLs）有较好抑制作用，对部分C类酶（AmpC）也有一定抑制活性，但对D类酶（某些OXA型）和B类酶（MBLs）则效果不佳或无效。而newer的BLIs如阿维巴坦，则对A类、C类酶以及部分D类酶（如OXA-48）均有广谱抑制作用，为治疗产这些酶的耐药菌感染提供了新的选择。三、常用β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的特点与临床应用β-内酰胺类抗生素与BLIs组成的复方制剂，其抗菌谱主要取决于β-内酰胺类抗生素的固有活性以及BLIs所能覆盖的酶谱。临床应用时，需充分了解不同复方制剂的特性，结合感染类型、病原菌种类及耐药特点进行个体化选择。（一）青霉素类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂此类复方通常以广谱青霉素或抗假单胞菌青霉素为基础，配伍克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦。*阿莫西林/克拉维酸：对产青霉素酶的葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、部分肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）以及厌氧菌具有良好抗菌活性。主要适用于社区获得性呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、口腔感染及其他轻中度感染。其口服制剂使用方便，依从性好，是门诊轻症感染的常用选择。*氨苄西林/舒巴坦：抗菌谱与阿莫西林/克拉维酸相似，对不动杆菌属（尤其是鲍曼不动杆菌）具有较好的体外抗菌活性，这是其重要特点之一。可用于治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹腔、皮肤软组织等感染，也常用于不动杆菌属感染的联合治疗方案中。*哌拉西林/他唑巴坦：作为抗假单胞菌青霉素与他唑巴坦的复方，其抗菌谱广泛，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性杆菌（产ESBLs菌株常对其敏感）、革兰阳性球菌（不包括MRSA）及厌氧菌均有较强抗菌活性。是医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、复杂性腹腔感染、复杂性泌尿道感染、严重皮肤软组织感染等中重度感染的重要治疗药物。（二）头孢菌素类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢菌素类抗生素本身具有较广的抗菌谱和较强的抗菌活性，与BLIs配伍后，进一步增强了对产酶耐药菌株的作用。*头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮具有抗假单胞菌活性，舒巴坦不仅能抑制β-内酰胺酶，其本身对不动杆菌属也有一定抗菌作用。该复方对包括产ESBLs和部分产AmpC酶的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属以及部分革兰阳性菌和厌氧菌均有抗菌活性。常用于治疗中重度腹腔感染、胆道感染、肺部感染、泌尿生殖系统感染及严重皮肤软组织感染等，尤其在多重耐药不动杆菌属感染的治疗中具有重要地位。*头孢他啶/阿维巴坦：这是头孢他啶与新型BLIs阿维巴坦的复方。阿维巴坦对A类（包括ESBLs、KPC型碳青霉烯酶）、C类（AmpC酶）以及部分D类（OXA-48型）β-内酰胺酶具有广谱而强大的抑制作用。因此，该复方对产上述酶的多重耐药肠杆菌科细菌（CRE）具有显著抗菌活性，对头孢他啶敏感的铜绿假单胞菌及其他革兰阴性菌也有效。主要用于治疗由多重耐药革兰阴性菌（特别是CRE）所致的复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染以及医院获得性肺炎（包括VAP）等严重感染。*头孢曲松/阿维巴坦：其抗菌谱与头孢他啶/阿维巴坦相似，头孢曲松的半衰期较长，可每日一次给药，在某些感染如社区获得性肺炎合并高风险耐药菌感染或轻中度CRE感染时具有应用优势，具体适应证需参考最新指南与药品说明书。*头孢洛扎/他唑巴坦：头孢洛扎对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌活性，他唑巴坦可增强其对产ESBLs等菌株的作用。该复方主要适用于治疗由敏感的革兰阴性菌（包括多重耐药铜绿假单胞菌和产ESBLs的肠杆菌科细菌）引起的复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染。（三）非典型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂*亚胺培南/西司他丁/雷巴坦：亚胺培南是经典的碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大抗菌活性。雷巴坦作为新型BLIs，能有效抑制A类（包括KPC）、C类β-内酰胺酶及部分D类（OXA-48）酶。西司他丁则是肾脱氢肽酶抑制剂，用于保护亚胺培南不被肾脏代谢灭活。该复方主要用于治疗由产KPC等碳青霉烯酶的CRE菌株所致的严重感染，如医院获得性肺炎（包括VAP）、复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染等。*美罗培南/维巴坦：美罗培南为广谱碳青霉烯类抗生素，维巴坦对A类（包括ESBLs、KPC）、C类AmpC酶和部分D类OXA酶具有抑制作用。此复方适用于治疗成人患者由产维巴坦敏感β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌引起的复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）和复杂性腹腔内感染。四、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用基本原则与管理复方制剂的临床应用应遵循抗菌药物使用的基本原则，并结合其自身特点进行优化选择与管理，以达到最佳治疗效果，同时最大限度减少耐药性发生和不良反应风险。（一）严格掌握适应证，基于循证与药敏选药复方制剂并非“万能药”，其使用应严格限于有明确指征的感染。对于轻中度感染，若病原菌对窄谱或非复合β-内酰胺类抗生素敏感，则无需优先选择复方制剂。在经验性治疗时，应综合考虑患者的感染部位、严重程度、流行病学史（如近期住院史、抗菌药物使用史、所在医疗机构耐药菌流行情况等），推断可能的病原菌及其耐药特点，选择可能覆盖目标病原菌的复方制剂。一旦获得病原学诊断及药敏结果，应及时进行目标治疗，调整或优化用药方案。药敏报告中应关注复方制剂本身的敏感性结果，而非单独的β-内酰胺类抗生素或BLIs的结果。对于产MBLs的菌株，由于现有多数复方制剂对其无效，应避免使用，并考虑其他类别抗生素（如多粘菌素类、替加环素等）或联合治疗方案。（二）优化给药方案，确保疗效与安全性平衡应根据复方制剂中β-内酰胺类抗生素的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性来制定给药方案。多数β-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，其PK/PD靶值通常为游离药物浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间占给药间隔的百分比（%T>MIC）。因此，对于重症感染或MIC值处于折点附近的病原菌，可考虑增加给药频次、延长静脉滴注时间（如持续输注或延长输注）等方法以提高%T>MIC，从而增强疗效。给药剂量需根据患者的年龄、体重、肝肾功能状况进行调整。对于肾功能不全患者，多数复方制剂（尤其是主要经肾脏排泄的品种）需要进行剂量调整或延长给药间隔，以避免药物蓄积和不良反应（如神经系统毒性、出血风险等）的增加。肝功能不全对复方制剂代谢的影响因具体品种而异，需参考药品说明书进行调整。（三）重视不良反应监测与预防复方制剂的不良反应主要与配伍的β-内酰胺类抗生素相关，常见的包括过敏反应（皮疹、药物热，严重者可发生过敏性休克）、胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）、血液系统异常（白细胞减少、血小板减少）、肝功能异常等。此外，某些特定复方制剂可能存在特殊的不良反应，如含舒巴坦制剂在高剂量应用时可能对中枢神经系统产生影响；含头孢哌酮制剂可能因维生素K合成受抑而增加出血风险，需注意监测凝血功能，必要时补充维生素K。用药前应详细询问患者药物过敏史，对青霉素类过敏者，使用头孢类复方制剂时需谨慎评估风险获益。用药过程中应密切观察患者反应，一旦出现可疑不良反应，应及时停药并采取相应处理措施。（四）加强耐药监测与抗菌药物管理（AMS）医疗机构应建立健全细菌耐药监测网络，定期发布本机构及区域的细菌耐药性变迁数据，为临床经验性选药提供依据。同时，应积极推行抗菌药物管理（AMS）策略，将复方制剂，特别是含newerBLIs的复方制剂，作为“限制使用级”或“特殊使用级”抗菌药物进行管理，严格控制其使用指征和流程，避免滥用导致耐药性的进一步恶化。临床科室应加强对复方制剂使用情况的自查与分析，定期与微生物室、临床药学科沟通，共同促进复方制剂的合理应用。对不合理使用复方制剂的案例应进行干预和反馈。（五）关注特殊人群用药*老年患者：老年患者生理机能减退，肝肾功能储备降低，用药时应根据实际情况调整剂量，并加强不良反应监测。*儿童患者：应选择有明确儿童剂型和用法用量的复方制剂，根据体重计算剂量，并充分考虑儿童生长发育的特点。*妊娠期与哺乳期妇女：用药前需权衡利弊，选择对胎儿或婴儿影响较小的品种，参考妊娠期用药分级和哺乳期药物安全性资料。*免疫功能低下患者：此类患者感染风险高，病情进展快，经验性治疗时可能需要更早、更强效的覆盖，复方制剂可作为重要选择，但需密切监测感染控制情况和药物耐受性。五、未来展望与挑战尽管β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在应对细菌耐药方面取得了显著进展，但挑战依然存在。一方面，细菌耐药性的进化速度持续加快，新型β-内酰胺酶（如某些变异型ESBLs、碳青霉烯酶）不断涌现，对现有复方制剂构成新的威胁。另一方面，对于日益增多的产MBLs菌株感染，目前仍缺乏安全有效的复方制剂。未来的研发方向应聚焦于：开发对MBLs及其他新型耐药酶具有抑制活性的新一代BLIs；优化现有复方制剂的配比和剂型，提高生物利用度和组织穿透力；探索复方制剂与其他非β-内酰胺类抗生素的联合应用策略，以扩大抗菌谱、增强协同作用并减少交叉耐药；利用PK/PD模型和治疗药物监测（TDM）技术，实现复方制剂的个体化精准给药。同时，加强感染性疾病多学科协作（MDT）模式，提升临床医师对耐药菌感染的诊治水平，强化公众和医务人员的抗菌药物合理使用意识，完善抗菌药物管理体系，是保障复方制剂等抗菌药物可持续发展和有效应用的根本举措。六、结论