肠道菌群及其代谢产物与炎症性肠病应用生物制剂疗效关系的研究进展总结2026

肠道菌群及其代谢产物与炎症性肠病应用生物制剂疗效关系的研究进展总结2026炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC），是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及遗传、环境、免疫和肠道微生物群等多因素的复杂相互作用［1］。生物制剂已成为IBD的一线治疗方案，IBD治疗进入靶向治疗的新时代［2］。肠道菌群及其代谢产物在IBD发病机制中有重要作用，其是否与生物制剂疗效相关，可能为IBD个体化治疗策略提供新的理论依据和干预靶点。本文探讨了肠道菌群及其代谢产物在IBD生物制剂治疗中的变化、具体菌株的作用和干预措施的研究进展，以及菌群与抗药物抗体的关系，以期为提高IBD患者生物制剂的疗效提供新的思路。一、肠道菌群及代谢物在IBD生物制剂治疗中的变化肠道菌群在IBD发病机制中的作用备受关注。肠道菌群通过调节宿主免疫反应、维持肠道屏障功能以及产生代谢产物［短链脂肪酸（short-chainfattyacid，SCFA）和次级胆汁酸（secondarybileacid，SBA）］等，在IBD的病理生理过程中扮演关键角色［3］。菌群失调与IBD的发生、发展及治疗反应密切相关［4］。例如，IBD患者肠道中通常表现为有益菌［如普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila，AKK）］的减少和潜在致病菌［如大肠埃希菌（Escherichiacoli）］的增加［5］。目前临床常用的生物制剂［抗肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）］及其代谢产物与肠道菌群的关系归纳如下。1.抗TNF-α治疗与肠道菌群的关系：抗TNF-α药物［如英夫利西单克隆抗体（inflixmab，IFX）和阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）］是IBD治疗中最早应用的生物制剂，其疗效与肠道菌群的关系已得到较多研究。有Meta分析报告了IBD患者应用抗TNF-α治疗前（基线水平）、治疗后（包括诱导期、第2周、第6周、第8周）以及缓解期（如治疗数月或1年后）等时间点粪便菌群检测情况，分析菌群的组成结构和丰度，对比应答者与失应答者的差异［6］。研究发现，抗TNF-α应答患者无论是基线还是用药后肠道微生态多样性高，且厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度升高，同时变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）的丰度有所降低；而失应答组患者基线期梭杆菌属（Fusobacterium）丰度较高。Rajca等［7］在多中心研究通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）发现，在接受IFX治疗的CD患者中，复发者（失应答）的厚壁菌（Firmicutes）水平显著低于应答者。国内的两项单中心研究中接受IFX治疗的IBD患者通过16S核糖体核糖核酸（16Sribosomalribonucleicacid，16SrRNA）基因测序研究结果存在差异：一项研究发现应答者的梭菌（Clostridiales）丰度较高，而另一项研究则发现毛螺菌（Lachnospiraceae）和布劳特菌（Blautia）的升高与疗效相关［8-9］。值得注意的是，Magnusson等［10］在双中心研究通过肠道菌群基因检测（GA-mapTM）和qPCR发现，在接受IFX/ADA治疗的UC患者中，应答者在治疗基线前的普拉梭菌丰度显著高于失应答者。此外，国内一项纳入115例接受IFX治疗的CD患者的双中心研究通过16SrRNA基因测序发现，应答者中巴恩斯氏菌（Barnesiella）、厌氧杆菌（Anaerostipes）、泰泽雷拉菌（Tyzzerella）、毛梭菌（Lachnoclostridium）和未分类的毛螺菌（Lachnospiraceae_unclassified）的丰度显著升高，而埃希菌（Escherichia）/志贺菌（Shigella）水平显著降低［11］。然而，2020年欧洲多中心研究通过GA-mapTM和16SrRNA基因测序显示，在接受IFX治疗的IBD患者中，应答者与失应答者的菌群组成差异无显著统计学意义［12］。另一项欧洲单中心研究通过基于高通量测序技术的内部转录间隔区相关检测（NGS-basedITS）和16SrRNA基因测序表明，接受IFX治疗的合并有脊柱炎的IBD患者，其生物制剂疗效与菌群的α多样性和β多样性无显著相关性［13］。上述研究结果并不一致，反映肠道菌群与生物制剂疗效关系的复杂性。这种不一致性可能源于多种因素：（1）样本量的差异。小样本研究可能无法充分反映菌群变化的普遍规律。（2）患者人群的异质性。疾病类型、病程、地理位置、饮食习惯等因素可能影响菌群组成。（3）研究方法的不同。测序技术（如16SrRNA测序与宏基因组测序）和数据分析方法的差异可能导致结果偏差。（4）肠道菌群的动态变化。菌群组成随时间、环境和治疗状态的变化而动态变化［14］。以上提示设计方案需更重视建立标准化研究方法（如样本采集/保存标准化、测序平台一致性、生物信息分析流程标准化），建立多中心数据库扩大样本量及考虑人群的异质性，制定多组学整合分析策略（宏基因组+代谢组+宿主免疫指标）以提升数据维度。2.VDZ和UST与肠道菌群的关系：近年来，VDZ、UST逐渐应用于IBD治疗，但其与肠道菌群关系的研究相对于TNF-α治疗相对较少。Ananthakrishnan等［3］在单中心研究通过宏基因组分析发现，接受VDZ治疗的CD患者中，14周内获得临床缓解的患者在治疗基线时的菌群α多样性较高，且食葡糖罗斯拜瑞氏菌（Roseburiainulinvorans）和伯克氏菌（Burkholderiales）的丰度显著升高。中国单中心研究通过16SrRNA基因测序、气相色谱-质谱联用GC-MS显示，UC患者接受VDZ治疗后长双歧杆菌（Bifidobacteriumlongum）和沙托里拟杆菌（Bacteroidessartorii）的丰度显著升高［15］。此外，一项关于CD患者应用UST的多中心研究通过16SrRNA基因测序表明，应答者的菌群多样性较高，治疗6周后获得应答的患者中粪杆菌（Faecalibacterium）、布劳特菌、梭菌（ClostridiumXIVa）、瘤胃菌（Ruminococcaceae）和罗氏菌（Roseburia）的丰度显著升高，而埃希菌/志贺菌水平显著降低［16］。这一发现提示，粪杆菌属可能作为UST治疗应答的潜在预测因子。3.生物制剂与肠道菌群代谢产物的关系：肠道菌群的代谢产物主要包括以下3类：（1）肠道菌群从膳食成分中产生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺氧化物（TMAO）；（2）宿主产生并经肠道菌群修饰的代谢产物，如次级胆汁酸（SBA），包括脱氧胆酸和石胆酸等；（3）细菌合成的代谢物，如支链氨基酸（BCAA）和维生素等。其中，SCFA和SBA的研究较为深入。SCFA（如乙酸、丙酸和丁酸）是肠道菌群代谢膳食纤维产生的重要代谢产物，具有抗炎和免疫调节作用。SCFA通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43和GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来调节免疫细胞功能，从而可能增强生物制剂的疗效［17］。Effenberger等［18］通过计算机模拟计算发现，接受TNF-α治疗的IBD患者中，应答者的丁酸盐代谢能力约为不应答者的1.7倍。Aden等［19］进一步证实，接受IFX/ADA治疗并达到临床缓解的IBD患者中，丁酸盐及其合成产物的水平显著升高。Ding等［20］的研究表明，接受IFX/ADA治疗的CD患者中，未应答者的硫酸盐和甘氨酸结合初级胆汁酸水平较高，而应答者的脱氧胆酸水平较高。此外，Ananthakrishnan等［3］研究发现，接受VDZ治疗并达到缓解的CD患者中，治疗前丁酸盐代谢通路和支链氨基酸合成通路的活性显著升高。Colman等［21］进一步证实，VDZ治疗的早期应答与产丁酸菌群的高丰度相关。中国学者研究发现，接受VDZ治疗的UC患者中，治疗后牛磺酸和腐胺含量显著降低，而乙酰胺含量显著升高；基于乙酰胺、牛磺酸和腐胺的联合预测模型可有效预测中重度UC患者的早期缓解［15］。二、有潜在关联的菌种及其代谢产物笔者团队研究了CD维持治疗阶段对生物制剂不同反应类型患者的肠道菌群的差异性，发现维持长期缓解组患者嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）、青春双歧杆菌（Bifidobacteriumadolescentis）和普拉梭菌的丰度较高，而继发失应答组患者小韦荣球菌（Veillonellaparvula）、非典型韦荣菌（Veillonellaatypica）和肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae）的水平更高［22］。这些发现提示特定菌群可能通过代谢-免疫轴调控生物制剂疗效。以下分别对关键菌种的作用机制进行阐述。1.AKK：AKK定植于肠黏膜层，具有调节肠道屏障和免疫反应的功能，AKK代谢物有SCFA，包括乙酸和丙酸盐。Kang等［23］发现AKK产生一种新型分泌蛋白Amuc_1409，能够通过与钙黏蛋白相互作用激活Wnt/β-catenin信号通路，增加肠道干细胞增殖和再生。国内研究将葡聚糖硫酸钠（dextransulfatesodium，DSS）诱导结肠炎小鼠用AKKMucT菌株灌胃14d，AKK组TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-12A、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）水平下降，结肠炎相较对照组明显减轻［24］。另一国内团队发现，在DSS诱导小鼠模型，AKK活菌通过JAK2-STAT3信号通路促进树突状细胞视黄酸合成，显著增强了先天性淋巴细胞ILC3s分泌IL-22的能力，有效缓解结肠炎［25］。但也有不同的声音，学者用巴氏灭活的pAKK处理小鼠，发现小鼠感染沙门氏菌后体质量下降更多，肠道损伤严重，机制是通过其外膜蛋白Amuc_1100激活TLR2-MyD88-NF-κB信号通路，促进M细胞的分化成熟和上调糖蛋白2（GP2）表达，从而促进沙门氏菌黏附和入侵［26］。所以在菌株的安全性和有效性上，还需要更多的研究来证实。2.普拉梭菌：普拉梭菌是丁酸盐生产者，同时具有多种抗炎活性。Bredon等［27］发现普拉梭菌在体内和体外都具有抗炎作用，其诱导免疫细胞分泌具有抗炎作用的IL-10，有望成为预测晚期胃腺癌免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的生物标志物与潜在治疗靶点。国内学者招募85例CD患者，通过粪便宏基因组、代谢组及肠黏膜转录组研究，发现普拉梭菌能够通过合成L-鸟氨酸，间接抑制宿主IL-12/23信号通路活性，进而改善炎症表型；UST治疗的结肠炎小鼠补充L-鸟氨酸后，小鼠肠道炎症显著减轻，辅助性T细胞（Thelpercell，Th）17也明显减少；后续对UST治疗反应不佳的16例CD患者随机分成了两组，一组继续接受UST治疗，另一组在UST治疗的基础上加用L-鸟氨酸，联合L-鸟氨酸治疗组8例的临床缓解率显著优于单用UST组，此项研究提示普拉梭菌（通过代谢产物L-鸟氨酸）可能增强UST治疗CD的临床疗效［28］，建立了微生物-代谢产物-免疫靶点的调控网络，为将来特定微生物及代谢通路干预增进生物制剂疗效提供借鉴。3.青春双歧杆菌：Laderia等［29］发现青春双歧杆菌增加肠道多样性和丁酸盐产生。国内研究团队发现青春双歧杆菌通过刺激保护性Th2/调节性T细胞（Treg）反应和重塑肠道微生物，改善DSS诱导的慢性结肠炎［30］。近期国内团队发现热灭活的青春双歧杆菌可能通过Wnt/β-catenin信号传导通路增强肠道完整性，增加位于Lgr5+干细胞旁边的潘氏细胞数量，诱导肠道干细胞再生，稳定肠道屏障功能［31］。4.韦荣球菌：韦荣球菌是一种口腔微生物，在IBD患者肠道中丰度增加。Rojas-Tapias等［32］发现，与炎症相关的硝酸盐可以促进韦荣球菌生长，促进其在肠道的异位定植，这为探索口-肠轴作用于IBD的发病机制增加证据。5.肺炎克雷伯菌：国内学者研究发现，肺炎克雷伯菌通过脂多糖和Caspase-11结合，诱导成熟IL-18产生，促进肠道炎症［33］。近期香港团队发现肺炎克雷伯菌增加肠道通透性，并可异位到肝脏，破坏结肠细胞间连接，损伤肠道屏障［34］。目前，针对这些菌群的研究已逐步向临床应用转化。其中普拉梭菌相关的L-鸟氨酸代谢通路研究已开始应用于CD患者生物制剂疗效的预测和干预。肠道菌群及其代谢产物在IBD患者药物治疗中的疗效及机制研究具有广阔前景，不仅为深入理解药物作用机制提供了新视角，更为实现IBD精准医疗、提高药物疗效开辟新的途径。未来研究需要进一步验证这些微生物标志物的特异性，优化干预策略，并探索个体化治疗方案，以期为IBD患者带来更有效的治疗选择。三、肠道菌群与抗药物抗体关系生物制剂在IBD治疗中取得显著成效，但仍有部分患者对生物制剂的治疗反应不佳。根据治疗反应的时间点，失应答可分为两类：原发性失应答和继发性失应答。原发性失应答指在诱导治疗期间未能达到临床缓解或黏膜愈合，可能与药物代谢动力学、靶点表达差异或患者免疫状态有关［35］；继发性失应答指在初始治疗有效后，维持治疗期间失去疗效，可能与抗药物抗体的产生、药物浓度不足或疾病表型变化有关［36］。例如，IBD患者对于抗TNF治疗的原发性失应答率为10%～40%，失应答发生率为10%～50%。失应答的发生不仅影响患者的短期临床结局，还可能导致疾病进展、并发症增加和生活质量下降。因此，如何提高生物制剂的疗效、减少失应答率，已成为IBD长程治疗中亟待解决的重要科学问题。抗药物抗体的形成是继发性失应答关键因素。已知，抗药物抗体产生与患者遗传背景（人类白细胞抗原HLAⅡ的基因型）、疾病免疫状态、药物浓度、不规律应用等有关。国内外尚未有肠道菌群及其代谢物是否可以影响抗药物抗体产生的基础研究报道