肠-肺-脑轴在早产儿并发症中的研究进展

肠-肺-脑轴在早产儿并发症中的研究进展【摘要】肠-肺-脑轴（gut-lung-brainaxis，GLBA）通过神经、免疫、激素和微生物代谢物等多条通路介导肠道、肺部与大脑之间的双向通信。早产儿器官发育不成熟、微生物定植异常及免疫功能不全，GLBA极易失衡，并通过轴内复杂的交互作用诱发坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良及脑损伤等严重并发症。本文系统综述GLBA的构成及其在早产儿多系统并发症中的作用机制，为临床防治提供新思路。【关键词】婴儿，早产；肠-肺-脑轴；支气管肺发育不良；坏死性小肠结肠炎；微生物群早产儿尤其是极低出生体重儿（出生体重<1500g）器官发育尚未成熟，免疫屏障薄弱，面临极高的并发症风险，如坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）、脑损伤等。既往这些疾病被视为独立的器官损伤。近年来，随着微生物组学、代谢组学及神经影像学技术的发展，来自临床试验和动物模型的证据表明，肠道、肺、脑之间存在着密切的相互作用，构成了一个动态调控系统，即“肠-肺-脑轴”（gut-lung-brainaxis，GLBA）。GLBA是整合“肠-脑轴”“肠-肺轴”和“肺-脑轴”形成的新概念，强调肠道、肺、脑三者通过神经、免疫及激素通路形成的双向通信网络。定植于肠道和肺的微生物群及其代谢产物可作为信使与调节器，跨越局部屏障，进入全身循环，调节远端器官功能；而肺损伤、脑损伤引发的炎症及内环境改变可通过循环系统和神经通路进一步影响体内微生物群及功能，实现肠、肺、脑多器官间“对话”［1-3］。GLBA概念的提出为理解早产儿并发症提供了新视角。早产儿出生后面临着的生存环境改变、抗生素暴露、机械通气、肠内营养等诸多挑战，这些都可导致肠道与肺部微生物群失调，进而通过GLBA引发或放大多器官炎症反应与损伤，甚至形成“肠道失调—肺部炎症—脑损伤”的恶性循环。本文将结合最新研究证据，从GLBA的调控机制出发，系统阐述GLBA在早产儿NEC、BPD、脑损伤等并发症发病机制中的作用。一、GLBA的调控机制（一）神经通路迷走神经是串联肠道、肺和脑的重要神经传导通路。肠道和肺组织中分布着丰富的迷走神经感觉末梢，能够感知微环境中的机械刺激（如肠腔压力变化）与化学信号（如微生物代谢物），并将信号上传至脑干孤束核，进而影响中枢神经系统功能。同时，大脑可通过迷走神经传出纤维，调控乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神经递质释放，进而调节胃肠蠕动分泌、肺内炎症反应，影响消化、呼吸功能［4-5］。胆碱能抗炎通路是神经通路调控免疫的关键机制，作用于巨噬细胞及其他免疫细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体，抑制肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、高迁移率族蛋白B1等促炎细胞因子的产生与释放，阻断过度的炎症反应［6］。亦有研究证实刺激迷走神经可通过这一通路减轻实验动物的急性肺损伤和全身炎症反应［7］。因此，迷走神经构成了从感受外周信号到调控中枢输出、并最终影响免疫与器官功能的闭环。（二）免疫通路免疫通路通过细胞因子及其他免疫介质（如趋化因子、免疫细胞）实现肠、肺、脑间的通信。肠道是人体最大的免疫器官，其黏膜免疫系统可感知肠道菌群的变化，释放免疫信号分子。这些分子经血液循环或神经通路传递至肺与脑，参与调控肺部炎症与脑内免疫。因此，肠道内环境稳态可影响全身免疫状态［8］。早产儿肠道感染时，肠黏膜屏障受损，细菌代谢产物脂多糖通过受损肠道进入血液循环。脂多糖是较强的免疫激活剂，可触发炎症反应，导致IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子大量释放。炎症因子通过血液循环到达肺部，加重BPD患儿的肺部炎症，导致肺血管重构，阻碍肺泡发育［9］。这些炎症因子也可破坏血脑屏障，激活脑内的小胶质细胞，引发神经炎症，干扰少突胶质细胞的成熟和髓鞘化过程，导致脑白质损伤［3］。同时，肺与脑的免疫信号也可反向作用于肠道，加剧肠道黏膜炎症反应，形成双向调控。早产儿免疫系统未成熟、黏膜屏障脆弱，更易发生免疫失衡，导致全身炎症级联反应，造成多器官损伤。（三）激素通路下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴是重要的应激反应系统。当新生儿面临应激刺激（如机械通气、感染、缺氧）时，HPA轴被激活，释放皮质醇。皮质醇经血液循环作用于肠道与肺组织，参与调节肠黏膜通透性与肠道蠕动速度，以及肺表面活性物质的合成与分泌［10］。但早产儿HPA轴发育不成熟，应激相关激素的分泌易出现异常。过度的糖皮质激素暴露可改变肠道通透性，影响肠道菌群构成，并抑制免疫功能，诱导GLBA功能失衡，形成“应激—轴失衡—疾病”的致病模式［11］。（四）微生物代谢物通路早产儿出生后，肠道及肺部微生物定植迅速启动。微生物通过代谢活动产生短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）、色氨酸和GABA等有生物活性的代谢物，是肠-肺-脑轴的重要信号分子，参与调节器官功能。1.SCFAs：SCFAs是肠道厌氧菌（如厚壁菌门、拟杆菌门）发酵膳食纤维生成的小分子有机化合物，以乙酸、丙酸、丁酸为主要活性组分，是研究最为深入的菌群代谢物。它们不仅能在局部维持肠道屏障完整性、减少肠道菌群及内毒素移位、调节免疫细胞功能、维持肠道免疫平衡，还能通过循环系统作用于远端器官［12］。研究发现，SCFAs可通过抑制核因子-κB（nuclearfactorkappaB，NF-κB）与NLRP3炎症小体介导的炎症反应，减轻高氧或脂多糖诱导的急性肺损伤［13］。SCFAs还能促进血脑屏障成熟，调节小胶质细胞的功能与形态，影响神经递质合成，促进神经营养因子生成，从而发挥神经保护作用［11］。由于早产儿肠道菌群发育滞后、膳食纤维摄入不足、抗生素暴露，SCFAs的产生往往受限，削弱了肠道自身的屏障与免疫调节功能，降低了对肺与脑的重要内源性保护，可能增加发生BPD与脑损伤的风险。2.色氨酸：色氨酸是人体必需氨基酸，主要有3条代谢途径［14-15］，包括：（1）犬尿氨酸途径：色氨酸被代谢为犬尿喹啉酸、喹啉酸等下游产物。早产儿宫内感染、肠道疾病等可导致该途径失衡，喹啉酸大量蓄积，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，引发神经兴奋性毒性与小胶质细胞介导的神经炎症，与早产儿神经发育障碍密切相关。（2）5-HT途径：肠嗜铬细胞和脑内中缝核神经元是5-HT途径的主要代谢场所。肠道生成的5-HT参与调控肠道蠕动、维持肠黏膜屏障功能；脑内5-HT是重要的神经递质，参与神经元增殖分化和突触形成。肠道菌群可通过调节色氨酸羟化酶调控该代谢途径。（3）吲哚途径：肠道中的微生物可将色氨酸转化为吲哚及其衍生物（如吲哚丙酸），通过激活芳烃受体维持肠道和肺的功能。研究显示，早产儿粪便中吲哚丙酸水平降低，与BPD、NEC发病相关。因此，色氨酸代谢的3条途径共同构成了肠道、肺与大脑间代谢通讯网络，维持色氨酸代谢平衡可作为改善早产儿预后的潜在代谢干预靶点。3.GABA：GABA是一种抑制性神经递质，通过与受体结合，抑制神经元过度兴奋。部分乳酸菌和双歧杆菌可通过自身谷氨酸脱羧酶将肠道谷氨酸转化为GABA［16］。这些微生物源性的GABA不仅能够调节肠道神经功能，还可经血液循环或迷走神经到达大脑，参与中枢神经环路调控。由于早产儿肠道中的乳酸菌和双歧杆菌丰度远低于足月儿，并且中枢GABA能神经元发育不成熟，导致其中枢神经兴奋性增高，增加了惊厥风险及远期神经发育障碍的风险［17-18］。二、GLBA与早产儿并发症的交互机制1.NEC：NEC是早产儿最严重的肠道并发症之一，其发病与GLBA中的肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍直接相关。早产儿肠道菌群表现为变形菌门（如克雷伯菌、大肠埃希菌）相对丰度升高，而厚壁菌门（如双歧杆菌、梭菌）和拟杆菌门等具有有益代谢功能的菌群丰度降低［19］。研究发现，菌群失调导致的阪崎克罗诺杆菌（变形菌门）过度增殖会释放大量内毒素，激活肠黏膜Toll样受体4/NF-κB通路，加剧肠道炎症，导致肠道内促炎因子IL-6和TNF-α释放增加，进而导致肠黏膜屏障受损，增加NEC风险［20］。NEC不仅是肠道局部疾病，还会通过GLBA影响其他器官。促炎因子经血液循环作用于肺，可激活肺泡巨噬细胞与中性粒细胞，导致肺部炎症反应加剧，阻滞肺泡和肺微血管发育，增加BPD风险。动物实验表明，肠道菌群失调可导致支气管肺泡灌洗液中IL-17和IL-22等促炎因子水平明显升高，加剧肺部的炎症反应，与BPD的严重程度呈正相关［21-22］。肠道微生物群产生的SCFAs、GABA和5-HT等代谢物参与调控神经元存活、突触可塑性、髓鞘形成。NEC可导致GLBA失衡，色氨酸代谢异常，同时犬尿氨酸途径异常激活引发神经毒性产物喹啉酸蓄积，进而抑制少突胶质细胞分化与髓鞘合成，导致脑损伤［8，16，23］。除此之外，NEC导致SCFAs等有益的代谢物合成减少，降低组蛋白乙酰化修饰，促进小胶质细胞向M1型极化，加剧脑白质损伤［24-25］。2.BPD：BPD是早产儿常见的严重呼吸系统并发症。动物实验发现，上调SCFAs水平可以显著减轻肺血管重塑和肺泡简化等BPD病理改变［26］。BPD患儿常需机械通气、糖皮质激素、抗生素治疗，而这些干预会通过GLBA扰乱肠道功能，抑制肠道双歧杆菌定植，使大肠埃希菌过度增殖，进而改变肠道pH值，导致SCFAs生成减少，削弱了SCFAs对肺部炎症的抑制能力，也增加NEC风险［27-28］。同时，BPD导致的慢性缺氧和肺动脉高压，会引起血流动力学代偿性改变，肠道处于相对低灌注状态，易发生黏膜缺血-再灌注损伤。BPD还可通过多种机制导致早产儿脑损伤。BPD患儿常伴随慢性缺氧或高碳酸血症，可导致脑血流自动调节功能紊乱，使得脑灌注不足或过度灌注，导致缺氧损害或颅内出血［29-30］。BPD往往需要长时间的机械通气治疗，这可诱导全身氧化应激与炎症反应，导致海马等学习记忆关键脑区的神经元凋亡，引发远期认知功能障碍［31］。研究证实，机械通气可通过激活肺内嘌呤能受体，经迷走神经介导扰乱海马区多巴胺释放稳态，最终诱发神经元凋亡［32-33］。此外，BPD时IL-1β和IL-6等炎症因子水平升高，可进一步激活脑内小胶质细胞与星形胶质细胞，导致神经炎症［34］。3.早产儿脑损伤：神经炎症是早产儿脑损伤的核心病理机制之一。炎症因子可激活并诱导脑内小胶质细胞向促炎M1表型极化。M1型小胶质细胞可释放IL-1β、TNF-α和γ干扰素诱导蛋白-10及活性氧，损伤少突胶质前体细胞，导致髓鞘形成障碍，表现为脑室周围白质软化等脑白质损伤［35-36］。同时，神经炎症释放的大量炎症因子，通过血液循环激活肠道、肺组织内的巨噬细胞等免疫细胞，启动炎症反应，破坏肠道上皮细胞、肺泡上皮细胞紧密连接，加重肠道、肺部损伤，促进NEC和BPD发生［37-39］。脑损伤还可抑制迷走神经活性，削弱胆碱能抗炎通路对巨噬细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子的抑制作用，加重肠道及肺部炎症反应。此外，脑损伤还可激活HPA轴，导致皮质醇过量分泌，减少IL-10、转化生长因子-β等抗炎因子释放，破坏肠道黏膜屏障完整性、肺泡稳定性［11，39-41］。以上因素都会显著增加NEC及BPD的发生风险与严重程度。三、小结与展望GLBA通过神经、免疫、激素、微生物代谢物等多重通路，介导肠道、肺与脑之间复杂的双向通信，其中肠道与肺部微生物群是GLBA维持功能稳定的关键因素。早产儿器官发育不成熟、微生物定植异常，以及神经、免疫系统功能不成熟，GLBA易受抗生素暴露、喂养方式、高氧通气等外界因素干扰而失衡，导致菌群失调、内皮屏障破坏、全身性炎症反应激活，最终诱发NEC、BPD、脑损伤等一系列严重并发症，甚至形成多器官相互影响的恶性循环。目前，以微生物群为靶点的干预策略已成为研究热点［42-43］。现有研究已证实，母乳喂养、益生菌、合生元、益生元、后生元等可帮助早产儿建立健康微生物群、增强肠道屏障功能并抑制全身炎症，预防或减轻NEC、BPD和脑损伤［44-47］。粪菌移植有助于重建肠道微生态平衡，已应用于治疗复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病等胃肠道疾病。动物实验结果表明，粪菌移植能减轻肠道黏膜氧化应激、炎症损伤及组织坏死程度，降低NEC病死率［48］。但粪菌移植用于早产儿，还面临着供体标准化、剂量未明确、感染风险、长期安全性等问题。此外，神经通路调控手段，如经皮迷走神经刺激，也为通过调节胆碱能抗炎通路实现多器官免疫平衡提供了新思路［49-50］。然而，现有研究多局限于单一疾病终点，缺乏以整体改善“肠-肺-脑”结局为目标的干预研究。未来需从GLBA的整体视角出发，利用宏基因组学、代谢组学、蛋白质组学等多组学技术，结合动物模型与临床队列，深入研究GLBA各组分的相互作用及调控机制，探索基于微生态的精准干预策略。参考文献[1]BazacliuC,RoigJC,NeuJ.Gastrointestinal(GI)-lung-brainaxis[J].SeminFetalNeonatalMed,2025,30(2):101639.DOI:10.1016/j.siny.2025.101639.[2]曹书慧,寇久社,马三兴,等.肺-脑轴新机制及其研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2024,45(2):185-189.DOI:10.3760/321761-20230506-00978.CaoSH,KouJS,MaSX,etal.Newmechanismoflung-brainaxisanditsresearchprogress[J].IntJAnesthesiolResusc,2024,45(2):185-189.DOI:10.3760/321761-20230506-00978.[3]刘家豪,王颖,董瑞,等.肺脑交互潜在病理生理机制的研究进展[J].中华神经医学杂志,2024,23(9):928-932.DOI:10.3760/115354-20240626-00383.LiuJH,WangY,DongR,etal.Researchprogressonpotentialpathophysiologicalmechanismsoflung-braininteraction[J].ChinJNeuromed,2024,23(9):928-932.DOI:10.3760/115354-20240626-00383.[4]ChangRB,StrochlicDE,WilliamsEK,etal.Vagalsensoryneuronsubtypesthatdifferentiallycontrolbreathing[J].Cell,2015,161(3):622-633.DOI:10.1016/j.cell.2015.03.022.[5]MullerPA,SchneebergerM,MatheisF,etal.Microbiotamodulatesympatheticneuronsviaagut-braincircuit[J].Nature,2020,583(7816):441-446.DOI:10.1038/s41586-020-2474-7.[6]LiuH,ZhangX,ShiP,etal.α7nicotinicacetylcholinereceptor:akeyreceptorinthecholinergicanti-inflammatorypathwayexertinganantidepressanteffect[J].JNeuroinflammation,2023,20(1):84.DOI:10.1186/s12974-023-02768-z.[7]SitaparaRA,GauthierAG,Valdés-FerrerSI,etal.Theα7nicotinicacetylcholinereceptoragonist,GTS-21,attenuateshyperoxia-inducedacuteinflammatorylunginjurybyalleviatingtheaccumulationofHMGB1intheairwaysandthecirculation[J].MolMed,2020,26(1):63.DOI:10.1186/s10020-020-00177-z.[8]AfzaalM,SaeedF,ShahYA,etal.Humangutmicrobiotainhealthanddisease:unveilingtherelationship[J].FrontMicrobiol,2022,13:999001.DOI:10.3389/fmicb.2022.999001.[9]TironeC,PezzaL,PaladiniA,etal.Gutandlungmicrobiotainpreterminfants:immunologicalmodulationandimplicationinneonataloutcomes[J].FrontImmunol,2019,10:2910.DOI:10.3389/fimmu.2019.02910.[10]KhantakovaJN,BondarNP,SapronovaAA,etal.Delayedeffectsofneonatalimmuneactivationonbrainneurochemistryandhypothalamic-pituitary-adrenalaxisfunctioning[J].EurJNeurosci,2022,56(10):5931-5951.DOI:10.1111/ejn.15831.[11]RuschJA,LaydenBT,DugasLR.Signallingcognition:thegutmicrobiotaandhypothalamic-pituitary-adrenalaxis[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2023,14:1130689.DOI:10.3389/fendo.2023.1130689.[12]SilvaYP,BernardiA,FrozzaRL.Theroleofshort-chainfattyacidsfromgutmicrobiotaingut-braincommunication[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2020,11:25.DOI:10.3389/fendo.2020.00025.[13]VermaA,BhagchandaniT,RaiA,etal.Short-chainfattyacid(SCFA)asaconnectinglinkbetweenmicrobiotaandgut-lungaxis-apotentialtherapeuticinterventiontoimprovelunghealth[J].ACSOmega,2024,9(13):14648-14671.DOI:10.1021/acsomega.3c05846.[14]RothW,ZadehK,VekariyaR,etal.Tryptophanmetabolismandgut-brainhomeostasis[J].IntJMolSci,2021,22(6):2973.DOI:10.3390/ijms22062973.[15]KearnsR.Thekynureninepathwayingutpermeabilityandinflammation[J].Inflammation,2025,48(3):1063-1077.DOI:10.1007/s10753-024-02135-x.[16]AhmedH,LeyrolleQ,KoistinenV,etal.Microbiota-derivedmetabolitesasdriversofgut-braincommunication[J].GutMicrobes,2022,14(1):2102878.DOI:10.1080/19490976.2022.2102878.[17]BasuSK,KapseKJ,MurnickJ,etal.ImpactofbronchopulmonarydysplasiaonbrainGABAconcentrationsinpreterminfants:prospectivecohortstudy[J].EarlyHumDev,2023,186:105860.DOI:10.1016/j.earlhumdev.2023.105860.[18]BasuSK,PradhanS,SharkerYM,etal.SeverityofprematurityandageimpactearlypostnataldevelopmentofGABAandglutamatesystems[J].CerebCortex,2023,33(12):7386-7394.DOI:10.1093/cercor/bhad046.[19]ChenY,LuY,WangT,etal.Changesingutmicrobiotaat1-60daysin92preterminfantsinaneonatalintensivecareunitusing16SrRNAgenesequencing[J].MedSciMonit,2023,29:e941560.DOI:10.12659/MSM.941560.[20]ChenZ,ZhangY,LinR,etal.CronobactersakazakiiinducesnecrotizingenterocolitisbyregulatingNLRP3inflammasomeexpressionviaTLR4[J].JMedMicrobiol,2020,69(5):748-758.DOI:10.1099/jmm.0.001181.[21]WillisKA,SiefkerDT,AzizMM,etal.Perinatalmaternalantibioticexposureaugmentslunginjuryinoffspringinexperimentalbronchopulmonarydysplasia[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2020,318(2):L407-418.DOI:10.1152/ajplung.00561.2018.[22]PammiM,CopeJ,TarrPI,etal.Intestinaldysbiosisinpreterminfantsprecedingnecrotizingenterocolitis:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Microbiome,2017,5(1):31.DOI:10.1186/s40168-017-0248-8.[23]NiemarktHJ,DeMeijTG,vanGanzewinkelCJ,etal.Necrotizingenterocolitis,gutmicrobiota,andbraindevelopment:roleofthebrain-gutaxis[J].Neonatology,2019,115(4):423-431.DOI:10.1159/000497420.[24]NeuJ,PammiM.Necrotizingenterocolitis:theintestinalmicrobiome,metabolomeandinflammatorymediators[J].SeminFetalNeonatalMed,2018,23(6):400-405.DOI:10.1016/j.siny.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