胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗进展总结2026

胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗进展总结2026胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumors，pNET）是一类起源于胰腺神经内分泌细胞、具有高度异质性的肿瘤，占所有胰腺肿瘤的2%，是一种相对罕见的恶性肿瘤。随着常规检查手段的普及和进步，近年来pNET的诊断率逐年提升，引起外科医师的广泛关注。大多数pNET表现为散发性，少数呈现遗传综合征。根据是否分泌激素，pNET可分为功能性和无功能性，其中以无功能性占多数；根据肿瘤的生物学行为和良恶性程度，pNET可分为高分化肿瘤和低分化癌，前者占多数，包括G1、G2、G3级，后者较少见，包括大细胞癌和小细胞癌；根据肿瘤的可切除状态，又可分为小pNET（<2cm）、可切除pNET、临界可切除pNET和不可切除pNET。目前认为，手术是唯一可能治愈pNET的治疗方式。针对不同分级、分期、恶性程度的pNET，如何选择外科治疗策略是外科医师关注的核心问题。本文就pNET的外科治疗研究进展进行综述，以期为制定更精准的外科治疗策略提供参考。一、无功能性G1~G2级pNET的外科治疗1.可切除或临界可切除肿瘤：对于肿瘤长径≤2cm的无功能性pNET，目前治疗方案尚未达成统一。Yang等基于SEER数据库的回顾性分析，共纳入1621例<2cm的无功能pNET患者，其中1350例接受手术治疗，271例接受主动观察。倾向评分匹配后，手术组和观察组患者的生存率相当；进一步多变量Cox回归分析筛选出407例患者，其中46例接受观察，361例接受手术治疗，结果显示两组总生存期差异无统计学意义。Assi等对2004例局部分化良好、无功能性pNET患者的研究结果表明，手术切除对肿瘤大小为1~2cm（HR=0.37）和>2cm（HR=0.30）的患者具有积极意义，但对<1cm（HR=2.81）的患者的总生存期无明显改善。Hijioka等的研究认为，肿瘤分级是影响pNET预后的独立危险因素，建议G2级患者在肿瘤>1cm时即可考虑手术切除。Sugawara等的研究也得到了类似的结论，手术切除对肿瘤大小为1~2cm的G1~G2级无功能性pNET患者能够产生积极作用，而对肿瘤<1cm的患者采取保守治疗密切观察也是可取的。对于需要手术的较大（肿瘤直径>2cm）无功能性pNET，大部分学者仍建议行标准切除术联合适当的淋巴结清扫，但随着损伤控制原则受到越来越多的重视，对于并未发现明确恶性征象者，保留胰腺实质或保留幽门、脾脏等术式也逐渐被临床医师采纳。对于位于胰颈、体且邻近主胰管的肿瘤，在确保可保留足够正常胰腺组织的前提下，可选择胰腺中段切除术。该术式已被证实安全有效，尤其适用于胰腺颈体部肿瘤，可通过改良吻合技术（如Blumgart法）有效控制术后胰瘘风险；对于肿瘤长径<2cm、距主胰管>3mm者，可考虑行局部肿瘤剜除术。上述术式在最大限度保留正常胰腺组织的同时，可避免损伤周围脏器的功能。但选择保留胰腺功能的术式需格外谨慎：首先，肿瘤邻近主胰管时胰瘘风险较高，需要成熟精细的术中操作、合理的引流放置与管理、密切的术后监测；其次，存在切除范围不足的可能，必须在影像学上充分明确没有淋巴结转移及其他恶性征象（如影像学提示淋巴结转移、肿瘤短期快速增大或新发梗阻症状、高Ki⁃67指数、高嗜铬粒蛋白A水平和18FDG⁃PET⁃CT高摄取等），必要时可联合穿刺活检明确诊断。对于较大的无功能性pNET或具有一定恶性征象者，通常需行标准手术并联合适当的淋巴结清扫，虽然目前对于淋巴结清扫的获益尚未达成共识。Shintakuya等的回顾性研究共纳入84例高分化无功能性pNET患者，结果提示淋巴结转移是唯一影响预后的独立因素。《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》建议，对于小的无功能性pNET，可进行胰周淋巴结清扫或至少行胰周淋巴结采样。美国癌症联合委员会指南（AmericanJointCommitteeonCancerGuidelines，AJCC）则建议，在标准胰腺切除术中应尝试采集至少12枚淋巴结，以提高淋巴结转移检测的准确性。2.不可切除肿瘤：不可切除pNET包括局部进展和远处转移两类，其中局部进展期pNET的定义沿用美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南中胰腺导管腺癌的可切除性标准，即肿瘤包裹肠系膜上动脉或腹腔动脉超过一半；胰体尾部的肿瘤已生长至腹腔动脉或腹主动脉；由于肿瘤生长或静脉阻塞导致肠系膜上静脉或门静脉无法重建者，亦被视为不可切除。然而随着外科治疗方式进展，血管切除重建已经成为一种相对安全的术式。Titan等的研究显示，pNET在影像学上表现出血管受累，术中发现更多为压迫而非侵犯；即便存在血管侵犯，达到R0切除后也与复发风险不再相关。这说明在确保手术安全性的前提下，对局部晚期pNET采取更激进的手术方式是有必要的。Vuorela等的研究发现，无论病变良恶性，当肿瘤侵犯门静脉⁃肠系膜上静脉时，联合血管切除重建术被认为是相对安全的。另有研究发现无论肿瘤是否包裹静脉达180°，均不影响患者预后，但肿瘤侵犯血管被认为是侵袭性强的表现之一，当侵犯范围广、持续时间长时，建议优先考虑新辅助化疗，并评估手术时机。对于动脉的切除重建目前尚未达成共识，在胰腺癌的血管侵犯中联合动脉切除被认为能够为患者带来获益。Mollberg等的荟萃分析显示，尽管动脉切除重建围术期死亡率较静脉切除增加8倍，但由于肿瘤根治性增加带来了潜在的生存优势，因此在胰腺癌中联合动脉切除具有一定合理性。但由于pNET的恶性程度远低于胰腺癌，对于动脉侵犯的处理需更加审慎。由此可见，对于局部进展期pNET患者，在经过严格评估和筛选后，适当激进的手术可能为患者带来获益但必须严格评估患者一般情况和并发症发生的可能性。远处转移包括肝转移和肝外转移，其中肝转移占pNET远处转移的绝大多数。目前肝转移可分为3类：Ⅰ型为孤立肝转移；Ⅱ型为主要肝转移灶合并部分卫星灶，侵犯或不侵犯双侧肝叶；Ⅲ型为弥漫性肝转移，鲜有正常肝脏组织。Huang等的研究根据转移灶是否可完全切除将患者分为两类，其中Ⅰ型和Ⅱ型肝转移在技术上可完全切除，而Ⅲ型则无法完全切除。无论转移性高分化pNET患者接受根治切除还是减瘤手术，其远期疗效均优于单纯保守治疗。其中行减瘤术的患者5年生存率仍可达到87.5%，与根治性切除患者的5年生存率差异无统计学意义。因此在转移灶可切除至少70%的情况下，应优先选择手术切除原发灶及大部分转移灶，并对残余转移灶进行适当的局部治疗；若原发灶无法切除，则不建议积极切除肝转移灶。无论因肝转移侵犯正常肝组织还是追求阴性切缘而进行肝切除，术后剩余肝功能能否满足机体代谢需要一直是外科医师关注的重点。Graff⁃Baker等的回顾性研究中纳入了部分切缘阳性的患者，并依据肝转移瘤切除占比进行分组，结果显示切除70%~89%、90%~99%及完全切除肝转移灶的患者在肝转移灶进展率上并无明显差异；整个队列的5年生存率为90%，所有患者均死于肝功能衰竭。由此可见，在减瘤术中保护剩余肝功能具有重要意义。随着介入治疗的发展，经导管动脉栓塞术（transcatheterarterialembolization，TAE）等介入手段它成为安全有效的肝脏减瘤方式，对评估肝脏体积不足的患者，可优先考虑介入治疗。二、功能性G1~G2级pNET的外科治疗功能性pNET患者存在激素分泌相关症状，通常需要手术切除以缓解症状。然而根据肿瘤的不同生物学行为，切除肿瘤的方式需认真评估，联合内分泌科和麻醉科医师的多学科会诊能够提供一定帮助。功能性pNET中胰岛素瘤和胃泌素瘤占临床诊断的大多数，对于胰岛素瘤患者，术前需要频繁监测血糖并及时对症处理，必要时可通过药物抑制胰岛素的释放；术中及术后需警惕血糖的反跳性升高；对于胃泌素瘤患者，抑酸治疗仍为主要治疗方式。1.可切除肿瘤：目前认为，散发胰岛素瘤恶性程度相对较低，出现淋巴结及远处转移的概率相对较小，因此部分学者认为不必选择过于激进的根治性手术。当肿瘤较小时，可选择保留胰腺实质的术式以保护患者胰腺内外分泌功能。通常认为，若肿瘤与主胰管距离>3mm，无论位于胰头或胰尾，均可采取胰腺肿瘤剜除术；对于邻近主胰管的肿瘤，为避免主胰管损伤，可选择胰腺节段切除术。Brown等的研究认为保留胰腺实质的术式安全可行，但需警惕胰瘘的发生；对于小胰岛素瘤患者，必须严格评估手术方式的安全性。当胰岛素瘤较大、可能存在淋巴结转移时应考虑到肿瘤生物学行为的改变，建议标准术式联合淋巴结清扫。胃泌素瘤通常为多发且聚集在以胆囊管与胆总管交汇处为上界，十二指肠第2、3部分接合部为下界，胰腺颈体结合部为中点的三角形区域内。目前认为胃泌素瘤恶性程度相对较高，需行传统胰十二指肠切除术或远端胰腺切除术，并对淋巴结进行一定的清扫。随着腹腔镜和机器人手术的发展，微创手术因出血量少、术后恢复快等优势逐渐被临床医师关注。相比传统开放手术，微创手术（尤其是机器人手术）可显著缩短患者术后住院时间，且肿瘤根治性指标相当。然而，尽管围术期总体并发症发生率相似，在处理复杂解剖结构或多断面切除时仍存在技术挑战。目前认为肿瘤位于胰腺外周且长径≤2cm的患者，在具有丰富经验的医疗行微创手术是一种安全的选择。2.不可切除肿瘤：功能性pNET患者因存在激素分泌症状，其手术指征可适当放宽，手术目的除减轻肿瘤负荷外，还可有效控制激素相关症状。因此在充分评估确保手术安全性的情况下，积极进行根治性或减瘤手术具有重要意义。系统性治疗可稳定或缩小肿瘤、改善患者体能状态，合理应用生长抑素类似物及靶向药物进行转化治疗，可在控制症状的同时使肿瘤缩小，为患者争取根治性手术的机会。三、G3级pNET与胰腺神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）的外科治疗2017年世界卫生组织（WHO）分类根据肿瘤的增殖指数将Ki⁃67>20%的高分化肿瘤从低分化癌中分离出来；2019年进一步细化将低分化癌明确为大细胞癌或小细胞癌。因此针对G3级pNET的研究依据最新分类起步相对较晚。pNEC的增殖指数（Ki⁃67>20%，通常>55%）显著高于pNETG3，表明pNEC细胞分裂更活跃，侵袭性更强，这与Molino等的研究中观察到的高Ki⁃67与肿瘤恶性程度相一致。目前对pNETG3以及pNEC患者是否应积极手术尚未达成共识，相关研究尚不完善，仍需大样本临床研究进一步支持。对于可切除的pNETG3及pNEC，通常建议按照胰腺癌的相关标准进行根治性切除，并根据病理结果进行后续治疗。一项来自日本的研究分析了21例pNETG3及46例pNEC患者，结果表明pNETG3无论是否术前发现转移，R0切除或减瘤手术均能够使患者获益；而pNEC患者只有达到R0切除才能够获益，但由于样本不足该差异未达到统计学意义。Worth等针对28例接受手术的pNETG3患者的研究表明，pNETG3患者的术后生存率与pNEC患者相似，均明显低于pNETG1~G2患者。Davidson等的研究表明，pNEC患者术后中位无复发生存期显著短于pNET，并常伴有淋巴结转移，提示高级别和高复发风险密切相关。因此无论患者术前能否实现R0切除，术后复发风险均是临床医师必须考虑的问题。欧洲肿瘤内科学会指南、北美神经内分泌肿瘤协会指南和中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南均建议对局部进展性及转移性pNETG3患者应结合穿刺病理结果、18FDGPET⁃CT及68Ga⁃DOTATATE显像检查等进行充分评估，对于可能有根治性机会的患者应尽可能行根治性切除，必要时可考虑新辅助⁃转化治疗。对于晚期pNEC的治疗目前已经达成共识，不主张积极手术，通常建议足量化疗后再寻求手术机会。综上所述，近年来pNETs的外科治疗逐渐迈入精准医学的新时代。这一转变不仅体现在手术决策的科学性和系统性上，更体现在对患者个体差异的深入理解与关注。既往手术策略往往依赖