药物效应动力学课件

第三章药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其作用原理。第一节药物的基本作用第二节药物剂量与效应关系第三节药物与受体1第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应1、药物作用与药理效应2、药理效应的基本类型：兴奋和抑制3、药物作用的特异性：构效关系4、药物作用的选择性：相对二、治疗效果对因治疗、对症治疗、补充治疗三、不良反应1、副反应2、毒性反应3、后遗效应4、停药反应5、变态反应6、特异质反应药物作用的两重性2一、药物作用与药理效应

1、药物作用与药理效应药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现。在分析药物所产生的效应时，既要注意到药物对它所接触的器官、细胞产生的直接作用，也要考虑到由于机体的整体性而产生的反射性或生理调节性影响（间接作用）。例如，去甲肾上腺素作用于α受体，引起血管收缩、血压上升、反射性心率减慢。3一、药物作用与药理效应

2、药理效应的基本类型药理效应是机体原有功能水平的改变。药物不可能产生新的功能。兴奋和抑制是药理效应的基本类型。功能提高称为兴奋、亢进；功能降低称为抑制、麻痹。过度兴奋转入衰竭，是另外一种性质的抑制。4一、药物作用与药理效应

3、药物作用的特异性多数药物是通过化学反应而产生药理效应的，故药物作用的特异性取决于化学反应的专一性，后者又取决于药物的化学结构，此即构效关系。构效关系是药物作用特异性的物质基础。新药研究往往以先导化合物为基础合成系列新化合物，通过构效关系研究，发现作用更强的化合物以提供药理学研究。5一、药物作用与药理效应

4、药物作用的选择性药物作用的选择性是指不同药物对机体的作用范围不同，有些药物可影响机体的多种功能，而有些药物只影响少数或某种功能，我们称前者选择性低，后者选择性高。选择性高的药物应用时针对性较好，副反应较少；反之，选择性低的药物效应广泛，副反应较多，如阿托品。虽然阿托品对M受体作用的特异性很强，但由于M受体在体内的分布很广，效应非常广泛，可见，作用的特异性强并不一定引起选择性高的药理效应。药物对作用靶点的选择性是相对的，达到一定的给药剂量后，可出现低剂量下未表现出来的效应。6二、治疗效果简称疗效，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。7治疗效果可分为：对因治疗对症治疗补充治疗或称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。如抗生素消除体内致病菌。或称治标，用药目的在于改善症状。对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些危重急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，严重的症状作为二级病因可使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥，此时对症治疗可能比对因治疗更为迫切。或称替代治疗，用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）的不足。可部分地起到对因治疗的作用。但应注意解决引起该物质缺乏的原因。8三、不良反应凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为不良反应。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病，如链霉素引起耳聋，肼屈嗪引起系统性红斑狼疮等。91、副反应指在治疗剂量下，由于药理效应的选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应被用作治疗目的时，其他与治疗目的无关的效应就成为了副反应（通常也称副作用）。例如，阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心悸、视力模糊等副反应。由于副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料，可以设法避免或减轻。例如麻黄碱在解除支气管哮喘的同时，也兴奋中枢神经系统，引起失眠，可同时给予镇静催眠药，以对抗其中枢兴奋作用。102、毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。一般比较严重，但是可以预知也是应该避免的不良反应。例如，洋地黄过量可引起心律失常；水杨酸盐可引起恶心、呕吐、耳鸣等。毒性反应立即发生者，称为急性毒性。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。长期用药，在体内蓄积后逐渐发生者，称慢性毒性。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。“三致”也属于慢性毒性范畴。113、后遗效应是指停药后，血药浓度已降低至阈浓度以下时残存的生物效应。例如，服用巴比妥类催眠药后，次日清晨仍有困倦的现象。124、停药反应是指突然停药后原有疾病加剧的现象，又称回跃反应。例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。

135、变态反应是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过10天左右的致敏过程而发生的反应，也称过敏反应。常见于少数过敏体质病人，临床表现各药不同，因人而异。例如青霉素引起过敏性休克；反复应用氯霉素引起再生障碍性贫血等。145、变态反应反应性质与药物原有效应无关，不易预知，用药理性拮抗药解救无效。反应的严重程度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能复发。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是药物制剂中的杂质。对于易引起过敏的药物，或过敏体质者，在用药前应进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。156、特异质反应少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同的现象。与免疫反应不同，该反应与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效，且无需预先敏化。现已知这是一类先天遗传异常所致的反应，例如先天性血浆胆碱酯酶缺乏者应用琥珀胆碱时易出现呼吸肌麻痹。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用伯氨喹导致溶血性贫血。16药物作用的两重性由于药物作用的选择性是相对的，多数情况下药物治疗效果与不良反应会同时发生，称为药物作用的两重性。临床用药应充分发挥药物的疗效，尽量避免或减少药物的不良反应。17第二节药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系来表示量效关系。18第二节药物剂量与效应关系量效曲线：用效应强弱为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标作图，即得量效曲线。药理效应按性质可分为量反应：药理效应是连续增减的量变，称为量反应，例如血压，可用具体的数量表示，或用占最大反应的百分率表示。质反应：药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，称为质反应，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，以阳性率表示其效应。191、量反应的量效曲线以效应为纵坐标，浓度为横坐标作图呈直方双曲线；如将横坐标的药物浓度改为对数值作图则呈典型的对称S型曲线。20从量反应量效曲线上可以看出最小有效浓度：刚能引起效应的阈浓度最大效应，也称效能半最大效应浓度(EC50)效价强度：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大曲线中段斜率：提示药效是否激烈21各种利尿药效价强度及效能比较每日尿排钠量(mmol)剂量(mg)环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪222、质反应的量效曲线用累计反应率与对数剂量（或浓度）作图，呈典型的对称S型曲线。将反应数以概率单位表示，则概率单位与对数剂量呈直线关系。累计反应率(%)LogD10050ED50概率单位LogD85ED50223从质反应量效曲线上可以看出半数效应浓度或剂量，即引起50％的动物或实验标本产生效应的浓度或剂量。如效应为某种反应或疗效（阳性反应），则称为半数有效量(ED50)如效应为死亡，则称为半数致死量(LD50

)24药物安全性评价指标通常将药物的LD50/ED50的比值称为治疗指数（therapeuticindex，TI），用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对较安全。还可用LD1/ED99或LD5/ED95的比值来衡量药物的安全性，其可靠性比前者好。通常将LD5与ED95之间的距离称为安全范围。25药物A、B效应和毒性的量效曲线LD50概率单位LogDED50542387699％50％1％AABBLD1ED9926第三节药物与受体一、受体研究的由来1878年，Langley1908年，Ehrlich1948年，Ahlquist1972年，Sutherland近20年来飞速发展，已成为新药筛选的重要靶标。27二、受体的概念和特性受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。体内有相应配体（第一信使）可与之结合。受体上与配体结合的位点称为受点。28细胞膜受体模式图受体与配体结合的特性灵敏性：很低的配体浓度特异性：配体的化学结构非常相似，不同的光学异构体反应可以完全不同饱和性：数量有限，存在竞争可逆性：结合可逆，与受体解离后配体结构不变多样性：同一受体分布广泛，存在多种亚型30三、受体与药物的相互作用

（一）经典的受体学说——占领学说Clark于1926年，Gaddum于1937年，分别提出该学说，认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比。1954年Ariens修正了该学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力，还需要内在活性才能激动受体而产生效应。内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。可用α表示，通常0≤α≤1。31三、受体与药物的相互作用

（二）受体药物反应动力学32当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，则效应强度取决于亲和力大小。E(%)－LogC10050E(%)10050pD2xa－LogCpD2pD2ypD2zbcxyz四、作用于受体的药物分类激动药：对受体既有亲和力，又有内在活性的药物。完全激动药：α＝1，与受体结合具有较强的激动效应，如吗啡。部分激动药：α＜1，与受体结合仅产出较弱的激动效应，与激动药合用，可拮抗激动药的部分效应，如喷他佐辛。拮抗药：对受体具有较强亲和力而无内在活性（α=0）可分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。少数拮抗药以拮抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性（α＜1），如有内在拟交感胺活性的β受体拮抗药氧烯洛尔。34拮抗药竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。其作用强度可用拮抗参数pA2表示。非竞争性拮抗药：与激动药并用时，可使亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线平行右移，而且也降低其最大效能。ELogCELogC35五、受体类型配体门控离子通道型受体G-蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体细胞内受体六、细胞内信号转导受体在识别相应配体或药物并与之结合后，细胞内第二信使(secondmessenger)将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应。已知的第二信使有环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子等。37第二信使系统示意图38第三信使负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控、细胞增殖和分化已经肿瘤的形成等过程。39七、受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。40七、受体的调节受体脱敏：长期使用一种激动药后，机体对激动药的敏感性和反应性下降的现象。激动药特异性受体脱敏：仅对一种类型受体激动药的反应下降。激动药非特异性受体脱敏：机体对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感。受体增敏：因激动药水平降低、或连续应用拮抗药使受体上调，反应敏化。例如，长期应用β受体拮抗药普萘洛尔后，由于受体上调，突然停药时会出现“反跳”现象。41第四章影响药物效应的因素药动学差异和药效学差异导致药物反应的个体差