新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识总结完整版

康构成严重威胁的全球性挑战。细菌感染在2019年跃升为全球第二大死亡原因，约495万人的死亡与AMR直接相关。根据Lancet全球疾病负担的研究预测，至2050年，由AMR引发的全球死亡人数可能突破820(carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa,CRPA),均已被practiceguidelinesinhealthcare,RIGHT),采用英国牛津大学循证医学中心2011年版证据等级标准对纳入文献进行质量评价，在此基础上，通过全体专家投票对推荐意见达成共识以确定推荐强度：同意率≥90%为强推荐；同意率在75%~<90%为弱推荐；同意率<75%不形成推荐。共指南工作组在68位感染病学、呼吸与危重症学、重症医学、血液科、微知网、维普、万方数据知识服务平台等数据库中从建库至2025年11月30日的中英文文献，经去重和同类文献优选等处理，最终纳入符合本共开。临床诊断为细菌性感染，开始抗菌药物感染的早期诊断和精准治疗，显著降低患者确前，可根据患者的感染部位、基础疾病、发监测数据、碳青霉烯类耐药菌产酶类型的流的患者，应根据经验治疗的效果和患者个人情况细菌获得耐药性的主要机制之一。目前已鉴定出超过8100种不同类型的结构分类或Bush功能分类法对其进行分类。1980年，Ambler根据β-进行了更细致的亚类划分，以提升分类的精确性。Bush功能分类法则从与耐药演化过程，Bush功能分类法则直观反映了临床药敏谱与抑制剂敏感性。本共识建议结合使用2种分类体系，以AmblerA类酶为丝氨酸酶，是数量最多、分布最广、活性范围最广的一能水解青霉素类和部分窄谱头孢菌素。ES环类抗菌药物氨曲南，其主要由肠杆菌目细菌发生特定位点(如Met69、Arg244位点)的坦及其复方制剂普遍耐药，但多数仍对他唑巴坦和阿维巴坦敏感。此外，A类酶中还包括重要的丝氨酸碳青霉烯酶，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase,KPC),黏质沙雷菌酶(non-metallo-carbapenemase-A,NMC-A)和Guiana超广谱酶(Guianaextended-spectrum性的是KPC。KPC广泛分布于肺炎克雷伯菌及其他肠杆菌目细菌、铜绿粒编码的KPC对临床构成严重威胁，因为它位于可移动的遗传元件中，MBL的活性位点依赖锌离子，属于金属依赖型酶类。该类酶能够水解包性，目前临床可用的MBL酶抑制剂极其有限，因此MBL给治疗带来极大挑战。根据其氨基酸序列和活性位点特征，MBL可进一步分为3个不南金属酶(imipenem-resistant-lactamase,VIM)等质粒编码的MBL,其中，NDM自2008年在印度伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等临床重要菌种中。B2类以CphA布于弗氏枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、铜绿假单菌株中。染色体介导的AmpC酶的基础表达量一般较低，但菌株暴露于大多数AmpC酶不具有碳青霉烯酶活性，然而在肺炎克雷伯菌和肠道沙门菌中，当AmpC酶过度表达，并与外膜孔蛋白缺失或外排泵过表达共有显著多样性，且水解谱差异较大。多数OXA型酶能水解青霉素类和头临床治疗构成严重威胁。在抑制剂敏感性方面，大多数OXA型酶对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦耐药，仅少数(如OXA-48)对阿维巴坦、度洛巴现出高度敏感性。OXA型最早在不动杆菌属中被发现，如OXA-23、OXA-48及其变体(OXA-162、OXA-181、OXA-232等),常通过质粒介(minimalinhibitoryconcentration,MIC)出现3个或以上倍比稀释度diaminetetraaceticacid-carbapeneminact分子生物学检测技术在耐药菌感染的诊断中也发挥着越来能正常的成人中的用法用量和PK参数详见表1。阻止头孢他啶被水解。阿维巴坦可以有效抑制AmblerA类(如KPC、IMP)无效。头孢他啶-阿维巴坦具有广谱的抗菌活性，尤其是针对(multidrug-resistantPseudomonasaeruginosa,MDR-PA),包括外药敏的大型多中心研究中，超过36000株肠杆菌目分离株对头孢他啶-阿维巴坦的敏感率为99.9%,其中包括99.6%的ESBL阳性分离株和97.5%的CRE分离株；在近8000株铜绿假单胞菌临床分离株中，头孢他啶-阿维巴坦的总体敏感率为97.1%,其中包括81.3%的头孢他啶耐药敏感率为81.9%。在2项随机对照试验(RECAPTURE和REPROVE研究)中，头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药的患者比例较低(1.6%~2%)。在真实世界观察性研究中，特别是在治疗产KPC的肺炎克雷伯菌引起的感染时，头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药的患者比例约为10%~14%。这种耐药性通常在治疗开始后10~19d内出现。一项针对革兰阴性菌对头孢他啶-阿药率从2015年至2020年的5.6%(来自221278株革兰阴性杆菌分离株的结果)显著上升至2021年至2024年的13.2%(来自285978株分离株的结果),其中非发酵革兰阴性杆菌的耐药率为25.8%,肠杆菌目为6.1%。地区分析显示亚洲的耐药率为19.3%,非洲为13.6%,欧洲为11%,南美洲为6.1%,北美洲为5.3%。在治疗压力下出现的获得性耐药。最常见的天然耐药机制是存在MBL和某些D类β-内酰胺酶(肠杆菌目中的OXA-10或OXA-48型除外),最常变KPC的构象，使之增强与头孢他啶的结合能力，降低与阿维巴坦的结合能力，从而降低了阿维巴坦的抑酶能力，包括外排泵活性增强、膜孔蛋白缺失，以及blaKpc基因表达上调，PBP坦被证实可诱导某些肠杆菌和铜绿假单胞菌过量表达AmpC酶，可能导致超出酶抑制剂的结合能力，从而导致头孢他(imipenem-cilastatin-亚胺培南属于碳青霉烯类抗菌药物，通过与PBP2和PBP1b结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌裂解死亡(diazabicyclooctane,DBO)抑制剂，保护亚胺培南不被AmblerA类此外，瑞来巴坦不能抑制OXA-23,故无法增强亚胺培南对鲍曼不动杆菌一项关于革兰阴性菌分离株AMR趋势的全球监测计划SMART研究中，2015年至2018年，我国7个地理区域的22家医院收集的8781株肠杆菌目分离株(其中大肠埃希菌占53.3%,肺炎克雷伯菌占33.6%,阴沟肠杆菌占6.2%)对亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦的总体敏感率为95.2%,其中腹腔感染、呼吸道感染和尿路感染来源菌株的敏感率分别为95.8%、91.4%和96.6%,此外，亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦对亚胺培南不敏感肠杆菌目菌株的总体敏感性恢复率达66.3%。该研究同时在我国21个中心(来自7个地理区域)共收集了1886株铜绿假单胞菌和1889株鲍曼不动杆菌分离株，对于铜绿假单胞菌，采用CLSI折点(MIC≤2mg/L)时，亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦的总体敏感率为84.2%,而亚胺培南仅为55.7%;亚胺培南不敏感菌株对亚胺培南西司他丁-瑞来64.4%;对于多重耐药菌株，瑞来巴坦能使亚胺培南的敏感率从25.2%提升至65.8%。在表达KPC的假单胞菌属和克雷伯菌属中，亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦耐药发生率极低。在一项针对2017年至2022年我国广州市3所三级医院的住院患者分离的782株产KPC的肺炎克雷伯菌株的体外药敏研究中，仅发现6株(0.8%)对亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦耐药，其中5株对头孢突变与头孢他啶-阿维巴坦高耐药有关，而膜孔蛋白OmpK36突变和的重要机制。不产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌分离株对亚-瑞来巴坦的耐药机制主要归因于PBP的特定变异、OmpK35的破坏和OmpK36的突变，这些膜孔蛋白的功能丧失、突变或缺失显著减少细菌细胞壁合成，导致细菌细胞裂解和死亡。氨曲南对MBL稳定，不会被金南。阿维巴坦可抑制AmblerA类、C类和某些D类(如OXA-48)酶，避肠杆菌目细菌、嗜麦芽窄食单胞菌均具有高度抗92.5%~100%。2023年全球多中心体外监测数据显示氨曲南-阿维巴坦对1098株CRE,无论产KPC、MBL、OXA-48还是不产碳青霉烯酶的菌株，敏感率均在97.6%以上(MIC≤8mg/L),显著优于头孢他啶-阿维巴坦(68%)和美罗培南-韦博巴坦(61%)。全国细菌耐药监测网(ChinaAntimicrobialResistanceSurveillanceSystem,CARSS)报道的我国31个省份151所医疗机构2021年1月至6月临床分离的4314株CRKP产碳青霉烯酶的CRKP菌株敏感率均>94%,对产KPC、产MBL、不产碳青霉烯酶的CRE(除外CRKP)敏感率分别为98.5%、96.3%、82.1%。氨曲南-阿维巴坦对铜绿假单胞菌的活性欠佳。来自40个国家的11842株铜绿假单胞菌临床分离株中，无论是否产MBL,氨曲南-阿维巴坦的90%最低抑菌浓度(90%minimuminhibitoryconcentration,MIC₉0)均为国内外多篇大样本体外研究证实氨曲南-阿维巴0~7.5%。肠杆菌目细菌对氨曲南-阿维巴坦产生耐药涉及多种机制，主要了耐药水平的升高。AcrAB-TolC外排泵的过表达和OmpK35产生减少抑制剂，更重要的是，其本身也可通过与鲍曼不动杆菌的PBP1和PB饱和结合，阻止细菌细胞壁的合成过程，从而产降低舒巴坦被这些酶水解的风险，从而使舒巴坦能够更有效地到达PBP,不仅增加了对D类酶的抑制作用，而且进一步提升了对A类和C类酶的是产生D类酶(主要是OXA-23)。度洛巴坦是目前唯一能有效抑制这些OXA酶的临床可用酶抑制剂。度洛巴坦通过与这些酶的活性中心紧密结合，使其失活，从而恢复舒巴坦及其联用抗菌药物的抗菌活性。国内外4项多中心研究显示，6684株鲍曼不动杆菌分离株(其中包括近4000株CRAB)中，舒巴坦-度洛巴坦的敏感率均>96%,耐药率均<2.5%,50%最低抑菌浓度(50%minimuminhibitoryconcentration,MIC₅0)和MBL(如NDM、VIM、IMP),因此治疗产MBL根据2024年CHINET数据，鲍曼不动杆菌对舒巴坦-度洛巴坦的耐药率为2.3%。现有报道显示，CARB对舒巴坦-度洛巴坦产生高水平耐药的主要原因包括产MBL及PBP3突变。另有体外研究发现，AdeIJK外排泵对度洛巴坦的外排作用可能在特定CRAB他唑巴坦的敏感率可高达97%,高于头孢他啶-阿维巴坦(95%)和亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦(91%),且该药物对78%的MDR-PA和74%的难对头孢洛生-他唑巴坦的敏感率可高达81.9%,68.6%的MDR-PA、59.6%菌对头孢洛生-他唑巴坦的总体敏感率为79.5%,其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分别为89.3%和68.0%,产ESBL且非碳青霉烯类耐肺炎克雷伯菌的敏感率分别为81.0%、87.9%和72.3%。头孢洛生-他唑SMART研究显示，2016年至2021年全球多中心分离获得的铜绿假单胞菌临床分离株对头孢洛生-他唑巴坦的耐药率为7.9%,该耐药现象在东的发生率为9.7%~14%,此外，DTR-PA感染复发后，再次使用头孢洛cephalosporinase,PDC)]的过表达头孢吡肟作用于细菌细胞壁合成的PBP,破坏细胞壁形成，从而发挥杀菌抑制丝氨酸酶的活性；通过竞争性抑制底物与MBL结合从而抑制MBL活性较弱。全球耐药性监测项目(GlobalEvaluationResistanceviaSurveillance,GEARS)显示，头孢吡肠杆菌目细菌的敏感率高达99.5%。在耐药的肠杆菌目细菌中，头孢吡肟过95%,对美罗培南-韦博巴坦耐药和头孢他啶-阿维巴坦耐药菌株的抑制率超过80%;头孢吡肟-他尼硼巴坦对铜绿假单胞菌的敏感率为96.5%;株的抑制率分别超过了85%、80%和70%。尤其在产NDM的CRE菌株中，头孢吡肟-他尼硼巴坦的抑制率达84.6%。耐药率约22.5%。肠杆菌目细菌的全基因组测序研究发现，与头孢吡肟-他尼硼巴坦的MIC≥16mg/L相关的潜在机制包括产IMP型碳青霉烯酶、PBP3突变、外膜孔蛋白缺陷，以及外排泵上调。在肺炎克雷伯菌中，全基因组测序鉴定出OmpA、OmpR、OmpK35和OmpK36等膜孔蛋白的突变与头孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高相关，且耐药菌株同时携带NDM-1或NDM-5、CTX-M-15及1种或多种D类酶。在头孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高的铜绿假单胞菌全基因组测序显示，同时存在IMP型酶、PBP3突变、外排泵高表达及AmpC(PDC)过表达等多种耐药机制。美罗培南-韦博巴坦对产KPC的CRE体外敏感率为95.3%~99.1%,对产B类酶或者D类酶的CRE无抗菌活性，对膜孔蛋白突变伴外排泵过表达的革兰阴性菌亦无活性。研究证实，该药物对OmpK35与OmpK36膜孔蛋白失活及外排泵组成蛋白AcrA过表达菌株的抗菌活性显著降低。美罗培南-韦博巴坦耐药菌株通过产MBL(MIC为16~≥64mg/L),或改变的菌株升高8~16倍。此外，存在OmpK35基因突变或同时携带临床问题1:碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的治疗是否需要进行表型药敏和推荐意见1:碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的治疗推荐积极进行表型药敏和酶型检测，并动态随访。(证据分级5,推荐强度：强推荐)机制的基石，更是指导个体化精准治疗、避免无效目细菌表现出很高的抗菌活性，但对产MBL的革兰阴性菌KPC的肠杆菌目细菌，以及产KPC和AmpC酶过表达的铜绿假单胞菌均表现出强大的活性。有体外研究发现，对于某些KPC亚型突变导致头孢较高的敏感性，但其对产D类OXA-48样碳青霉烯酶及MBL(如NDM、有很强的抗菌活性，对肠杆菌目细菌也具有ESBL的菌株同样有效，但对产AmpC酶的肠杆菌目细菌活性有限，对于某些KPC亚型突变导致头孢他啶-阿维巴坦不敏感的CRKP也具有较高临床问题2:当碳青霉烯酶检测不可及，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染推荐意见2:当碳青霉烯酶检测不可及，治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染时，经验性治疗应基于当地的流行病学和基础疾病综合评估。(证据分级5,推荐强度：强推荐)IMP和OXA-48家族酶是全球流行的五大主要碳青霉烯酶，来自美国的86%~92%为KPC;来自中国的大规模数据则显示CRKP分离株中98.2%以下情况需考虑患者存在感染产MBL细菌的高风险：一是过去12个月内在MBL高流行地区有住院史，或既往的培养结果曾鉴定出产MBL的菌株；二是特殊人群中CRE携带MBL的比例高，如血液系统恶者感染的CRKP菌株携带MBL的比例可达17%~24%;儿童CRKP感染患者MBL携带率远高于成人患者，可达60%~70%;中国碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌、阴沟肠杆菌分离株中产NDM比例可高达75%,上述推荐对CRE感染患者进行动态的病原学随访，如在治疗过程中出现感染荐意见4)。铜绿假单胞菌的耐药机制复杂，通常是由包括药机制共同作用的结果，在全球多中心的流行病学研究中，CRPA中的碳青霉烯酶基因携带率为22%~33%,这使得CRPA、DTR-PA的经验性治而非DTR-PA。一项纳入200例耐药铜绿假单胞菌感染患者的观察性研究显示，接受头孢洛生-他唑巴坦治疗的患者组有81%获得良好临床结局，优于接受多黏菌素或氨基糖苷类治疗方案的患者组(61%)。对5项Ⅲ期临95例MDR-PA感染患者中，头孢他啶-阿维巴坦治疗组和碳组分别有57%和54%的患者获得良好临床应答。一项观察性研究比较了接受头孢洛生-他唑巴坦与头孢他啶-阿维巴坦治疗的各100例MDR-PA感染患者，两组病死率均约为40%。另有一项纳入24例对亚胺培南不敏巴坦治疗的患者中有81%获得良好临床应答，而接受亚胺培南-西司他丁联合多黏菌素治疗的患者中有63%获得良好临床应答。基于上述现有的临制剂复方制剂。此外，新型铁载体类头孢菌感铜绿假单胞菌的敏感率可高达90%以上，且对产MBL的铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌对碳青霉烯产生耐药的最常见原因是产生D类酶，尤其是量舒巴坦(每日9g舒巴坦，可选头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦及单剂型舒巴坦)联合至少1种对鲍曼不动杆菌具单胞菌属和不动杆菌属分离株均保持强效抗菌活性。在CRE感染的治疗其他治疗方案失败、不耐受或不可用时，头式穿过细菌细胞壁，与细菌核糖体30S亚基的A位结合，阻止氨酰基-转运RNA(transferRNA,tRNA)与该位点结合，从而抑制肽链增长，影响细菌蛋白质合成，达到抑制细菌生长的作用碳青霉烯酶的耐药菌都可能对其敏感。2023年中国碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌指南推荐依拉环素可作为CRE和CRAB的治疗选择之一，在应对耐药菌感染方面发挥着重要作用。替加环素、菌核糖体30S亚基的亲和力分别是四环素的5倍、2倍和14倍，依拉环素对CRAB的体外MIC值仅为替加环素的12.5%~50%。奥马环素更多应用于社区获得性感染，替加环素或依拉环素是治疗CRE感染的替代选多黏菌素是碱性多肽类药物，主要包括多黏菌素B和多黏菌素E。多黏菌素B常用剂型为硫酸多黏菌素B,多黏菌素E常用剂型为硫酸黏菌素和黏菌素E甲磺酸盐(colistimethat包括破坏细菌的细胞外膜结构，使其通透性增氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物。变形杆菌属、沙雷菌属、脏代谢转化为有抗菌活性的多黏菌素E,故CMS更常用于尿路感染。多南-韦博巴坦。(证据分级2a,推荐强度：强推荐)证据总结：在治疗产KPC的CRE感染中物之一，其体外敏感性高，临床疗效确切。一项基于美国31家医学中心于2018年至2022年对13929株肠杆菌目分离株的体外监测报告显示，头孢他啶-阿维巴坦对产KPC的CRE治疗有效性超过95%。2024年CHINET细菌耐药监测结果显示，头孢他啶-阿维巴坦对中国临床分离的常见肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌的敏感率≥90%。2017年的一项回顾疗CRKP血流感染中的疗效与安全性，研究纳入104例CRKP血流感染患者作为实验组，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗，对照组是104例同期CRKP血流感染患者的30d病死率，在倾向评分匹配后，头孢他啶-阿维巴坦仍是30d病死率下降的独立保护因素(HR=0.56,95%CI:0.34~0.91)。2022年一项多中心、回顾性队列研究探讨了在CRE血流疗时机和病死率的影响，结果显示，在137例CRE血流感染组中，头孢他啶-阿维巴坦单药方案30d病死率为10%,而对照组(多黏菌素单药方案)的30d病死率为31%。多项临床研究均证明，与以往用于治疗产KPC型中，头孢他啶与阿维巴坦的平均脑脊液穿透率分别为43%和38%,目前已有超过50篇使用头孢他啶-阿维巴坦成功治疗脑膜炎的病例报道，其中绝大多数病例未检测脑脊液药物浓度，共有17例成人和2例儿童患者篇系统评价中纳入了8项研究(6项RCT、2项观察性研究),总计892例他丁-瑞来巴坦与亚胺培南西司他丁+多黏菌素、亚胺培南西司他丁+安慰(intention-to-treat,ITT)分析共纳入31例患者，其中7例患者为CRE感染，亚胺培南西司他丁-瑞来巴坦组5例，多黏菌素+亚胺培南西司他丁组2例，两组治疗应答率为2/5(40%)与2/2(100%)。考虑到纳入CRE感染患者数量有限，仍需更大规模的针对CRE感染患者的临床研究来评瑞来巴坦对产KPC的肠杆菌目细菌的体外活性，对于产KPC的肠杆菌目有8项关于美罗培南-韦博巴坦的回顾性研究，纳入的患者中80%为CRE感染患者，这些研究显示总体治疗成功率为60%~75%,而30d病死率为15%~30%。一项基于美国PINCAI数据库(2019年至2021年)的大规模回顾性研究中，纳入的CRE感染患者中455例使用美罗培南-韦博巴坦，2320例使用头孢他啶-阿维巴坦，与头孢他啶-阿维巴坦组相比，美罗培南-韦博巴坦组患者具有更低的机械通气比例(35.0%比41.4%,P=0.010)和更低的住院病死率[17.0%(95%Cl:13.6%~20.3%)比20.6%(95%CI:19.0%~22.2%),P=0.048]。另一项针对意大利19家医院的回顾性研究纳入了342例美罗培南-韦博巴坦治疗时间≥24h的产KPC的CRKP感染成人患者，其中172例为血流感染，170例为非血流感染(包括107例下呼吸道感染、30例复杂性尿路感染和33例其他部位感染),62.3%的病例采用美罗培南-韦博巴坦单药治疗，结果显示总体30d病死率为31.6%,感染发病48h内启用治疗是独立保护因素，该研究感染患者均有效，但目前发表的临床数据较少。为了将这2种药物保留用于治疗手段有限的产MBL耐药菌感染，建议将其作为替代药物使用。临床问题4:治疗KPC亚型变异导致头孢他啶-阿维巴坦不敏感的CRE推荐意见4:治疗KPC亚型变异导致头孢他啶-阿维巴坦不敏感的CRE级4,推荐强度：强推荐)临床问题5:治疗产D类丝氨酸酶OXA-48的CRE感染，可选择的新型推荐意见5:治疗产D类丝氨酸酶OXA-48的CRE感染可选择的新型β-证据总结：超过95%的产OXA-48的肠杆菌分离株对头孢他啶-阿维巴坦敏感。2021年一项基于全球监测数据的体外研究系统评估了产OXA-48敏感率分别为99%、46.7%,明确头孢他啶-阿维巴坦是目前对产OXA-48是由于韦博巴坦和瑞来巴坦不能抑制OXA-48酶，所以即使在体外敏感，171例产OXA-48的肠杆菌感染患者，患者接受头孢他啶-阿维巴坦治疗，其30d病死率为22%。2022年一项单中心、回顾性队列研究评估了头孢他啶-阿维巴坦治疗产OXA-48的CRKP血流后影响因素，共有57例头孢他啶-阿维巴坦治疗≥72h的患者入组，结中取得良好疗效(30d病死率<20%),无需常规联合多黏菌素或替加环素，且尽早足量使用是改善预后的关键。在2项临床试验中，对10例接受头28天均存活，7例达到临床治愈。另外，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可用于治疗同时产OXA-48和NDM的CRE感染。罗马尼亚一项临床回顾性研究中7例同时产NDM和OXA-48的CRKP感染患者接受了头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗，平均用药时间为9d,所有患者均实现临床缓解，5例达到微生物学转阴。染患者均有效，但目前已发表的临床数据较少，为了将这2种药物保留用于治疗手段有限的产MBL耐药菌感染，建议将其作为替代药物使用。临床问题6:治疗产MBL的CRE感推荐意见6:治疗产MBL的CRE感染，可选择的新型β-肟-他尼硼巴坦。(证据分级1b,推荐强度：强推荐)围内为92.5%~100%。目前氨曲南-阿维巴坦已经公布了2项Ⅲ期临床研究结果。一项为随机对照研究(ASSEMBLE研究),使用氨曲南-阿维巴坦腹腔感染、医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎、复杂性尿路感染或血流感照组患者(41.7%比0),其整体28d全因病死率则低于对照组(8.3%比33.3%)。另一项为多中心、平行对照Ⅲ期临床研究(REVISIT研究),其在革兰阴性菌所致的复杂性腹腔感染、医院获效、安全性和耐受性，结果显示对于产MBL的细50.0%(2/4),美罗培南±多黏菌素组为0(0/1)。综合药理作用机制、体氨曲南+头孢他啶-阿维巴坦也可用于产MBL的CRE感染的治疗，并建议同时输注。多篇回顾性临床队列研究显示治疗产MBL细菌感染患者的28d/30d病死率显著低于对照组。一项前瞻性研究评估了产MBL的CRE所致血流感染的治疗效果，52例接受氨曲南+头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者30d病死率为19.2%,而50例接受其他抗菌药物治疗的患者病死率为44%。另一项研究纳入343例产产NDM酶，215例患者接受氨曲南+头孢他啶-阿维巴坦治疗，33例接受头孢德罗治疗，26例接受含多黏菌素方案治疗，3组未经调整的30d病死率分别为22%、33%、50%。使用氨曲南+头孢他啶-阿维巴坦期间应密切监测患者肝功能，一项I期研究中约40%的患者观察到肝酶升高的测及肝肾安全性需要更大规模的RCT验证。头孢吡肟-他尼硼巴坦对产NDM、VIM的菌株具有抗菌效的Ⅲ期RCT临床研究中，有2例患者感染的病原体分别为产NDM-1答和微生物学应答。由于临床数据有限，且体不同地区产MBL的CRE对头孢德罗的体外敏感率具有显著差异(59.4%~97.7%)。两项Ⅲ期RCT临床研究(CREDIBLE-CR研究和APEKS-NP研究)的结果显示，头孢德罗对产MBL的革兰阴性菌感染显示出良好疗效，临床治愈率为70.8%(17/24),微生物清除率为58.3%(14/24),28d全因病死率为12.5%(3/24),均优于最佳可用疗法及高剂量美罗培南对照组[分别为40.0%(4/10)、30.0%(3/10)和临床问题7:治疗CRAB感染首选何种治疗方案?推荐意见7:首选含舒巴坦制剂的联合治疗方案治疗CRAB感染，包括舒大剂量舒巴坦(每日9g舒巴坦，可选头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦证据总结：一项大型体外研究收集了2016年至2021年来自亚太地区、欧洲、拉丁美洲、中东及北美共33个国家的5032株鲍曼-醋酸钙不动杆临床分离株，体外药敏结果显示，联合度洛巴坦后，舒巴坦对ABC菌株μg/mL;2488株CRAB菌株中有96.9%在体外表现出对舒巴坦-度洛巴评估比较了舒巴坦-度洛巴坦与多黏菌素在治疗CRAB感染等严重感染中7~14d,研究结果表明舒巴坦-度洛巴坦组28d全因病死率非劣效于多黏菌素组(19.0%比32.3%),临床治愈率(62%比40%)和微生物学清除率(68%比42%)均显著高于多黏菌素组，肾毒性发生率则显著低于多黏菌素组(13%比38%)。体外研究显示，舒巴坦-度洛巴坦与亚胺培南-西司他丁联合能使对CRAB的MIC50较舒巴坦-度洛巴坦单药降低1个倍比稀释度。二者的协同机制可能是对PBP的互补结合，亚胺培南快速结合PBP2,而舒巴坦优先结合PBP3和PBP1,度洛巴坦能够同时保护舒巴坦和亚胺培洛巴坦联合治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎、血流感染、中枢神经足，氨苄西林-舒巴坦的研究数据表明舒巴坦的脑脊液穿透率为11%~34%,液中的穿透性。目前已有2例使用含舒巴坦-度洛巴坦的联合方案成功治疗CRAB脑膜炎的病例报道，其中1例成人CRAB脑膜炎患者在使用舒本中的