肝病相关凝血功能异常临床诊治专家共识总结完整版

肝脏在凝血系统的激活和调节中起着核心作用[1-2],是大多数凝血因子、部分抗凝蛋白及纤溶酶原的主要合成场所[3]。肝病患者出血和凝增加血栓风险[4];而肝病患者因凝血物质生成减少及其他机制还可形成“自我抗凝”,从而在一定条件下避免血栓形成。严重肝病患者普遍存在血小板减少、促凝因的血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,v溶抑制物降低所平衡[5](表1)。但这种脆弱的再平衡状态，在感染、诊疗操作(如穿刺、手术)、干预药物(如抗凝药、抗肿瘤药、抗血管生成类药物)等诱因影响下平衡易被打破，使出血、凝血再平衡变得更加复针对不同临床场景合理进行药物及凝血物质干表1肝病相关出血、凝血“再平衡”相关因子及变化趋势肝功能异常趋势相关因子出血倾向下降血栓倾向升高下降升高组织型纤溶酶原激活物性血友病因子裂解酶纤溶酶原激活物抑制剂-1、凝血因子VⅢ、VWF、P-选择素和PAC-1等血小板活化指标近5年肝病相关出凝血功能异常的关键文献，检索关键词为“liverdisease”"thrombocytopenia”"thromboembolism”“肝病”“凝阅的重要数据，基于证据级别和专家意见，通过专家投票最终形成13条推荐意见。本共识推荐级别及其代表意义见表2。表2推荐级别及其定义推荐级别代表意义1类2A类2B类3类基于高级别临床证据，专家意见高度一致基于低级别临床证据，专家意见高度一致(专家共识度100%);或基于高级别证据，专家意见基本一致(专家共识度>75%)基于低级别临床证据，专家意见基本一致不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧或两种状况同时存在(推荐级别：1)。(1)自发性出血风险评估：相较于普通慢性肝病及肝硬化代偿期，肝硬和生存期缩短密切相关[6],由于合并门静脉高压、肝脏合成功能衰竭、血小板减少及炎症等因素，呈现更加复杂的高出血风险[7]。此外，感染、肝性脑病、肝肾综合征等并发症也会增加出血风险[8]。目前对肝等指标，出血危险因素评分总分≥7分时有较高的出血风险[9-10]。推荐意见2:点及等级；推荐采用IMPROVE评分评估，总分≥7分提示高出血风险 (2)继发性出血风险评估：继发性出血以手术、操作、药物治疗等引起者经验等多方面因素影响，需根据常见有创操作的出血风险分层(附表1)[11]。通常情况下出血风险较低的手术是指预估出血风险<1.5%,以计出血发生率≥1.5%和/或难以控制出血，即使是轻微出血也可能导致附表1肝病患者常用操作及其相关出血风险中心静脉导管置人/拔出下腔静脉滤器置人诊断性静脉/食管胃十二指肠镜检查小肠/结肠镜检查胶囊/超声内镜内镜下消化道息肉/狭窄等治疗食管/胃/待静脉曲张治疗内镜操作推荐意见3:肝病患者有创操作建议进行继发性出血风险分层管理1.5%且在活动性出血时可及时控制的操作定义为低风险操作；将预估出血风险≥1.5%和/或出血难以控制的操作定义为高风险操作。分层管理 (3)出血风险相关实验室检测：肝病患者凝血功能异常相关出血可通过计数、纤维蛋白原、抗凝蛋白等浓度检测反映出凝血物质的“数量”;凝血因子检测反映凝血“成分”的变化；黏弹性检能等反映不同阶段患者凝血“功能”变化[8,12]。高出血风险患者通功能检测指标对应出血风险参考见表3及附表2。类别具体检测项目临床意义中出血患者凝血因子检查纤维蛋白原凝血因子V活性内源性途径的启动因子凝血功能检查注：PT为凝血酶原时间：APTT为活化部分凝血活酶时间：INR为国际标准化比值：TT为凝血酶时间：DIC为弥附表2肝病患者出凝血功能实验室检测指标及出血风险阈值具体检测项目R时间k时间反映血小板数量与功能、纤维蛋白原相互作用后形成的血小板活化检测抗体-1(PAC-1)检测血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化状态，反映血小板的活化程抗凝血酶血与凝血酶结合形成复合物，直接灭活其活性，阻止为纤维蛋白蛋白S蛋白S作为活化蛋白C的辅因子，增强其与磷脂表面的结合能力记录最大振幅后30min血块裂解的百分比，反映由血浆蛋白介导注：R时间为凝血启动至振幅达到2mm所需要的时间：α角为凝固角；Ly30为凝血块形成30min推荐意见4血指标变化(推荐级别：2A)。(1)肝病患者血栓形成相关风险因素：严重肝功能障碍患者出凝血系统伤部位黏附，加速血栓形成[13-16];此外存在门静脉高压，使门静脉血流速度减慢(尤其流速低于15cm/s时),会显著增加血栓形成风险[17-18]。②肝癌患者。肿瘤细胞可分泌促凝物质，激活凝血系统，使coagulation,DIC),增加血栓形成风险[6]。④接受肝脏手术或介入早期[11]。⑤严重感染和脓毒症患者。常伴随全身炎症反应综合征，使够诱导中性粒细胞和血小板活化[22-23],释放大量细胞因子和炎症介促进微血栓的形成[24]。(2)肝病相关门静脉系统血栓风险评估：门静脉血栓(portalveinthrombosis,PVT)高风险情况包或C级)、合并肝细胞癌、严重脾功能亢进以及脾切除术后。中度风险情况为代偿期肝硬化(Child-PughA级)合并一个及以上高危因素(如轻度脾亢、静脉曲张)。低风险则为不伴有其他危险因素的代偿期肝硬化缩短，支持高风险判断[12]。(3)肝病相关静脉血栓症的风险评估：肝病患者合并以下危险因素：既分≥4分，或外科住院/术后患者Caprini评分≥5分；②无论评分结果如何，合并VTE既往史、活动性肿瘤、易栓症、近期重大创伤/外科手术(尤其骨科、肿瘤相关手术)、长期卧床等高风评分未达到高风险阈值，但合并2项及以上中等风险因素(如肥胖、高龄、急性感染等)。低风险，评分处于低分段，且无上述明确的高、中等风险因素。肝病患者如果出现VTE可疑症状，特别是VTE中度风险以推荐意见5:险评估：PVT中度以上风险的患者定期门静脉系统超声检查，监测PVT者，应进行VTE的排查(推荐级别：2B)。(4)肝病患者合并DIC的风险评估：肝病合并凝血功能障碍的患者由型至关重要。推荐使用中国脓毒症性凝血病(se[27-28]。DIC主要包括以下几个阶段[27]:①凝血功能障碍：一者兼有；②前DIC(Pre-DIC)状态：患者可能有DIC的风险因素，DIC、亚临床DIC、代偿性DIC):异常凝血标志物可能被检测到的阶和纤溶失调，表现为器官功能衰竭和/或出血倾向，ISTH评分≥5分即抗凝因子和纤溶系统功能的筛查；黏弹性凝血凝血与血小板功能分析仪检测方法，如光电磁一推荐意见6:(1)肝病患者日常出血的预防：肝病患者的“生理性不同层级的出血风险，制定相应干预方案(附表3)。慢加急性肝衰竭衰竭对于血小板计数，肝病患者相关诊疗操作阈值及适应证可参考《肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识》及相INR比值对于肝衰竭患者可能无法准确反映整体的凝血状态，因此不建议仅根据PT/INR比值来决定是否输注血浆。对于纤维蛋白原，当水平低于1.0g/L时，可输注冷中风险预防首次出血EVB(一级预防);控制急(二级预防);改善肝脏功能储备肝硬化失代偿期常见出血原因为食管胃静脉曲张及破裂出血，治疗出血的防治指南》及相关指南情稳定的轻症肝病推荐意见7:肝病患者出血的预防必须遵循基于风险的分层管理策略。高风险患者(如终末期肝病患者)的核心是器官功能支持与目标导向的凝血替代治疗及重症监护；中风险患者(如失代偿期肝硬化)的重心是门静脉高压并发症的一级预防(胃镜筛查及应用非选择性β受体阻滞剂/静脉曲张套扎术)及二级预防。低风险患者(如代偿期肝硬化)则侧重于基础肝病管理、定期监测，无需常规凝血干预(推荐级别：2B)。(2)围手术期肝病患者出血的预防：险，避免抗凝剂/抗血小板药物使用。血小板计数<20×10⁹/L,此时患板计数在20×10⁹/L至50×10⁹/L之间：若患者需进行高风险有创来预防出血[29],参考阈值和适应症推荐参考《肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识》[30]及相关指南。②凝血功能的管理：在纤维蛋白原低于1g/L时，一般需要补充纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀，提升(internationalnormalizedratio,IN专家共识大多按照药物半衰期及说明书评估停药时机[31-32](附表4)。50d的患者接受肝移植安全性更佳[33]。④其他：阻塞性黄疸、肠功应术前给予肌肉或静脉注射维生素K1。一般在补充后6～12h可使凝血机制恢复正常，连续补充3d可恢复体内维生素K储备。围术期建议阿帕替尼术前术后30d内暂停使用肝癌手术一般建议停药>2周贝伐珠单抗出血，血栓栓塞择期手术前停药至少4周多纳非尼出血，血小板减少症，凝血障碍接受大手术的患者暂停使用出血出血、血小板减少、血栓性微血管病索拉非尼出血肝癌手术一般建议停药>2周(3)围术期抗凝药物的临床管理：定术后恢复使用药物的时机。华法林在术前5d停药，术后12～24h恢等(附表5)。对于正在进行抗凝治疗的急诊手术患者，可考虑使用相应患者类型术后出血风险减少后*术后出血风险减少后*(皮下注射)(皮下注射)肾功能正常肾功能不全肾功能正常肾功能不全推荐意见8:小板计数低于50×10⁹/L建议输注血小板或考虑使用血小板生成类药物，如重组人血小板生成素等，术前输注应考虑血小板计数升纤维蛋白原浓度低于1g/L时，建议补充纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀；血红蛋白建议一般维持在70g/L以上(推荐级别：2A)。推荐意见9:据手术出血风险及药物动力学特征决定再次启用的时机(推荐级别：1)。2.活动性出血的止血治疗活动性出血期间，凝血功能调整目标为血小板计数≥50×10⁹/L、纤维蛋白原≥1.0g/L和血红蛋白≥60g/L,活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintim(prothrombintime,PT)降到1.5倍正常范围上限以内[7]。对于肝硬化并发上消化道出血患者应预防性使用短程抗生素，一般疗程5~7d,首选第三代头孢类抗菌药物[34]。(2)止血药物应用：常用止血药物包括，作用于纤溶系统的氨甲环酸、止血药物机制和患者肝功能具体情况选择适宜的止血药物[35]。常见止血药物使用及注意事项见表4。PT延长时(>1.5s,正常范围上限)创面广泛渗血，急性大出血并输入剂量通常为10～15mL/kg,以达到凝血因子至少为血浆浓度正常值的30%。在肝硬化患者中，每100mL血浆增加门静脉压1.4mmHg(1mmHg=0.133kPa),风险[4]。此外，凝血因子如凝血酶原复合物、纤维蛋白原浓缩物和冷慢性肝病、维生素K缺乏等患者。一般按10～20U/kg输注，输入前后需监测PT/INR比值水平，避免发生DIC或缩物：低纤维蛋白原血症是肝硬化患者出血的独立危险因素。高达76%的肝硬化患者存在纤维蛋白原水平异常[4,36],纤维蛋白原浓缩物比手术之前，建议维持血清纤维蛋白原水平1～1.2g/L[37-38]。④冷白原患者，1U冷沉淀可使血浆纤维蛋白原浓度约增加0.1g/L。若存在凝血因子XⅢ缺乏，则治疗剂量约为1U/10kg[39]。⑤血小板输注：含(300±33)×10⁹个血小板。肝硬化合并血小板减少患者输注1个单位血小板后，血小板计数中位数可从52(19～91)×10⁹/L提升至39 (16～64)×10⁹/L,但受脾输血小板时应快速输注，并一次性足量应用。当血小板计数>50×10⁹/L血小板计数的治疗措施(推荐级别：1)。2.肝病患者抗凝药物的选择：常用抗凝药物包括维生素K拮抗剂、肝素类和新型直接口服抗凝药物三大类(表5)。对于代偿期肝硬化伴PVT患者选择低分子肝素和直接口服抗凝药物相对安全、有效[40]。维生素群酯在肝酶增高>2×正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)时不推荐使用[41]。利伐沙班部分经肝代谢，对于有凝血异常和出血风险的Child-PughB级和C级肝病患者，暂时不推荐使用[42-46]。此外，仅适用于急性广泛门静脉系统血栓形成且已引发急Child-PughC级肝硬化、未处理的严重静脉曲张等为禁忌证，且要求凝血功能INR<1.5、血小板计数>50×10⁹/L。实施时应优先选择局部导管接触性溶栓(如组织型纤溶酶原激活剂)以降低全身出血风险，全程于重症监护室严密监测生命体征及出血迹象，动逆转方案。肝功能异常患者溶栓药物使用注意事项见表6。使用注意事项药理特性药物相互拮抗作用于肝肾疾病而有出血倾向或凝血障碍的病人应权衡利弊后慎用经肝脏快速清除，半衰出血可考虑使用氨基已酸重度肝损害禁用相5~30min,慢速消除相约83min王要从肝脏经胆道消除出血可考虑使用6-氦基己酸或输注新鲜血浆或全血但重度肝损伤影响药物清除，避免使用严重的肝病，包括肝功脉高压症(食管静脉曲张)及活动性肝炎禁用呈双相消除，快速消除相3~4min,慢速消除相15-88min,主分经肾脏清除出血可考虑使用6-氨基己肝损伤对清除影响较小，但严重肝病常伴血小板减少和门脉高重度肝损害禁用半衰期随剂量增加而减少.约为0.5~2.6h:出血可考虑输注纤维蛋百轻度肝损伤影响不大，物清除，避免使用重度肝功能不全禁用，包括肝衰竭、肝硬化。门静脉高压症(食管静脉曲张)和活动性肝炎初始半衰期为(24±6)min,终末半衰期为(129±87)min,主要经肝脏消除合并肝素给药，如出血前4蛋白。少数使用保守治疗无效患者可考虑输注冷沉肝损伤影响药物清除，摹露增加，避免使用严重的肝功能衰竭慎疾病的凝血功能障碍慎用期为11～16min,高要时考虑输注新鲜血浆或全血及抗纤溶药物肝损伤影响药物清除，暴露增加，避免使用推荐意见12:肝硬化静脉血栓的治疗方法主要包括抗凝治疗、TIPS治疗、溶栓治疗等。抗凝药物类型的选择应兼顾肝失代偿期肝硬化患者及肝功能损伤患者抗凝药物选择应慎重(推荐级别：响不同[47-48](附表6),可通过检测凝血功能指标变化调整抗血栓药物使用。华法林常用PT/INR比值进行监测，以INR达到常以达到患者APTT基线值的1.5～2.5倍为宜[50]。活化凝血时间检测可用于监测高剂量肝素时的抗凝效果。抗Xa因子活性测定已成为肝准[50-52]。直接口服抗凝药(direc