海南省抗癌药物相关周围神经病防治专家共识

海南省抗癌药物相关周围神经病防治专家共识【摘要】随着抗癌药物种类的不断增多,抗癌药物相关周围神经病(AIPN)已成为癌症治疗过程中常见的药物不良反应。无论是应用经典的化疗药物和靶向药物,还是应用新型的免疫检查点抑制剂,均有可能诱发周围神经损伤。AIPN可降低癌症患者的生活质量,导致依从性降低,并影响疾病预后。不同抗癌药物诱发周围神经病的流行病学、发病机制、危险因素、临床表现、辅助检查和治疗方案不尽相同。为了更好地协助临床医师了解AIPN的防治策略,海南省抗癌协会药物治疗不良反应专业委员会经过广泛征求意见,结合文献综述,最终形成本共识。【关键词】癌症;周围神经病;专家共识;化疗药物;靶向药物;免疫检查点抑制剂;药物不良反应抗癌药物相关周围神经病(AIPN)是指癌症患者接受传统化疗药物、靶向药物或免疫检查点抑制剂(ICIs)等抗癌药物治疗后,发生的周围神经损伤。AIPN显著影响患者的生活质量,导致患者依从性降低,影响疾病预后。为了更好地协助临床医师了解AIPN的防治策略,海南省抗癌协会药物治疗不良反应专业委员会经过广泛征求意见,结合文献综述,最终形成本共识。1流行病学和发病机制在AIPN患者中,传统化疗药物相关周围神经病(CIPN)较靶向药物或ICIs相关周围神经病的发病率更高。CIPN常见于接受传统化疗药物治疗的患者,发病率可因癌症原发部位和化疗药物种类不同而有所差异[1-2]。就癌症原发部位而言,肺癌患者的CIPN发病率最高,而卵巢癌和淋巴瘤患者偏低[2]。就化疗药物种类而言,应用紫杉类和铂类化疗药物患者的CIPN发病率显著升高。CIPN的发病机制非常复杂,离子通道功能障碍、微管损伤和轴突运输障碍、线粒体功能障碍与氧化应激和背根神经节损伤等多种机制均参与其发生发展。应用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和激酶抑制剂等靶向药物亦存在发生药物相关周围神经病的风险,但不同药物种类导致周围神经病的风险有明显差异。ICIs是目前抗癌治疗的研究热点,但可能因T细胞效应功能增强导致一系列免疫治疗相关的不良事件。总体而言,1%~2%的患者会出现临床神经系统受损症状,其中1/3涉及中枢神经系统,2/3涉及周围神经系统,ICIs相关周围神经病临床常表现为多发性周围神经病[3]。AIPN发病机制如下。1.1紫杉类药物临床常见的紫杉类药物包括紫杉醇和多西他赛等,常用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗。动作电位参与感觉的传导,并将多种感觉信息通过外周感受器传导至中枢神经系统。电压门控钠通道参与动作电位的产生和传播,是痛觉兴奋性感受器的关键影响因素之一[4-5]。紫杉类药物通过增加背根神经节中电压门控钠通道的表达,破坏离子通道的正常功能,提高动作电位,促使神经元过度兴奋和自发放电,最终导致痛觉敏感性的增加和CIPN的发生[6]。线粒体经氧化磷酸化过程产生能量,并在维持细胞钙平衡方面发挥重要作用。紫杉类药物可通过损伤线粒体的正常功能诱发CIPN[7-8]。紫杉类药物通过改变线粒体膜的通透性,破坏神经细胞钙平衡,导致细胞内钙释放,激活钙蛋白酶,催化蛋白质变性,继而加速外周神经元凋亡和脱髓鞘改变[9]。这一系列反应最终导致线粒体去极化、能量合成受损和神经元功能障碍,从而诱发CIPN[10]。1.2铂类药物临床常见的铂类药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。顺铂和卡铂常用于小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、脑癌、子宫癌和膀胱癌的治疗。奥沙利铂常用于消化道癌症的治疗。顺铂和奥沙利铂CIPN的发生率显著高于卡铂。人体感觉传导通路主要由皮肤感受器传入背根神经节并进一步传导至中枢神经系统。背根神经节汇聚了多种感觉神经细胞,并在感觉传导通路中发挥重要作用。研究发现,患者应用顺铂治疗后,药物在背根神经节的浓度显著增高。由此认为顺铂可通过进入背根神经节产生神经毒性并诱导CIPN的发生[11]。电压门控钙通道参与调节细胞内外环境的钙浓度和细胞的兴奋性。奥沙利铂可通过激活电压门控钙通道和钠通道改变动作电位阈值,导致膜兴奋性增加,引发异位放电和CIPN[4-5]。钠钙交换器参与维持细胞稳态的过程,钠钙交换器失调在钙离子相关神经毒性发生发展中发挥核心作用。应用奥沙利铂治疗后可因钠离子增加并触发钠钙交换器的反向模式,继而导致钙中毒并诱发CIPN[12]。1.3长春花碱类药物临床常见的长春花碱类药物包括长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨等,常用于白血病、淋巴瘤和神经母细胞瘤的治疗。在该类药物中,长春新碱的神经毒性最强。长春新碱通过多种机制诱发CIPN。长春新碱可通过抑制微管结合,改变神经元细胞骨架,使感觉神经元轴突碎裂,导致神经丝堆积和轴突肿胀,从而破坏轴突运输[7-8]。长春新碱还具备有丝分裂毒性,损害线粒体电子传递链,破坏呼吸链和增加活性氧,继而改变线粒体的功能。长春新碱同样可通过损伤背根神经节导致人体感觉异常[13]。1.4靶向治疗药物临床常见的靶向治疗药物种类包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和激酶抑制剂等。(1)常见的蛋白酶体抑制剂:包括硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米等,应用硼替佐米治疗后诱发的周围神经病最为常见。硼替佐米相关周围神经病常累及Aβ、Aδ和C3种感觉神经纤维[14],瞬时受体电位家族在其诱发周围神经病的发生发展中发挥了重要作用。瞬时受体电位家族包括TRPV1、TRPA1和TRPM8。其中TRPV1是疼痛刺激的传感器,TRPA1是外部刺激的传感器,两者均参与了硼替佐米诱发周围神经病变的过程。(2)常见的免疫调节剂:包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等,常用于多发性骨髓瘤的治疗,其中沙利度胺与周围神经病的相关性最高。(3)激酶抑制剂:洛拉替尼是酪氨酸激酶抑制剂,主要用于ALK和ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。洛拉替尼通过下调磷蛋白1的分泌,抑制血管内皮生长因子和转化生长因子,从而降低血脑屏障细胞间的连接,提高组织通透性。多巴胺D2受体负责调控大脑特定区域的运动、感觉和认知功能的表达,抑制ALK活性可能会导致多巴胺D2受体受损并出现一系列的临床症状。研究显示,应用洛拉替尼治疗的患者可能会出现多种神经系统不良事件,其中外周神经系统受损发生率为43.7%[15]。1.5ICIsICIs是一种专门针对免疫反应而非癌细胞的药物,其在调节免疫反应强度方面发挥重要作用。ICIs有阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡配体1等药物,主要通过拮抗癌细胞表面的免疫检查点,恢复T细胞杀伤功能发挥作用,目前已广泛用于多种癌症的治疗。肿瘤抗原与自身抗原间潜在的交叉反应是ICIs相关周围神经病的病因。ICIs与正常组织表达的抗原结合,可诱发抗体依赖性毒性和补体介导的炎性反应,导致自身免疫反应综合征,并出现一系列免疫相关不良事件[16]。2危险因素2.1可干预的危险因素(1)个体状况:肥胖、吸烟、酗酒和严重疲劳等均是常见的危险因素[17]。(2)基础疾病:糖尿病、高血压病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素D缺乏和焦虑抑郁状态等疾病[18]。(3)治疗策略:药物种类、药物剂量(累积剂量越大,周围神经病的严重程度和发生率越高[19])、输液时间(输液时间越长,周围神经病的发生率越低)和联合应用其他神经毒性药物等。2.2不可干预的危险因素(1)年龄:衰老与周围神经病有关,年龄>65岁患者的发病率相对更高。(2)遗传因素:基因多态性在疾病发生发展中发挥作用。例如奥沙利铂神经毒性与SCN9A基因多态性相关,紫杉类药物用药风险与GSTP1、CYP2C8、CYP3A4和EPHA基因家族相关[20-21]。3临床表现周围神经病根据功能障碍类型、受损神经种类和起病形式特点可分为多个表型,包括感觉神经病、运动神经病、自主神经病、单神经病、多发性单神经病、神经丛病、神经根病、急性炎症性脱髓鞘神经病(吉兰—巴雷综合征及其变异型)和慢性炎症性脱髓鞘神经病等,从而导致临床症状的高度异质性。感觉神经纤维更容易受到抗癌药物神经毒性作用的影响。感觉异常症状多以对称、长度依赖的方式发生发展,患者主观不适感受较为明显。感觉症状通常从双侧下肢开始并逐渐进展至双上肢,多从脚趾和指尖开始扩散,呈远端对称的袜套和手套样分布模式。浅感觉异常表现为肢体麻木和疼痛等症状,深感觉异常表现为振动觉和关节位置觉减退等症状[22]。小纤维神经病是一种主要影响温度和痛感知的周围神经病。当小纤维神经受损时,患者感知温度和调节疼痛的能力会明显下降,即当感受到轻微刺激时,也会出现异常强烈的灼烧样疼痛。运动神经纤维受累在周围神经病中较为少见。临床症状主要表现为腱反射减弱或消失,患者常因肢体肌力减弱而活动笨拙和步态不稳,并可伴肌肉萎缩,显著影响日常生活质量。自主神经功能障碍在周围神经病中较为罕见,临床主要包括体位性低血压、胃肠道功能障碍、膀胱功能障碍和心率变异性降低等症状,可严重影响患者的生活质量。CIPN起病形式分为急性起病和慢性起病,50%~90%应用传统化疗药物的患者可能诱发CIPN,其中30%~40%有慢性转化的风险[23-24]。急性CIPN通常在应用传统化疗药物治疗数天后出现症状,与药物累积剂量无关,症状多可在短期内快速好转。慢性CIPN常于数个化疗周期后出现症状,在停止化疗后症状有所减轻,其与药物累积剂量明显相关。虽然大部分CIPN患者周围神经病变可逆,但仍有20%~80%的患者症状会持续至6个月以上,甚至部分发展为永久性周围神经损伤[25]。除了周围神经受损症状,部分CIPN患者也会因自身感觉或运动功能障碍继而产生抑郁或焦虑等情绪障碍[26-27]。应用ICIs导致免疫反应相关周围神经病的发病率显著低于CIPN[28],较为常见的是吉兰—巴雷综合征的一种亚型,即急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病。吉兰—巴雷综合征是一种罕见的周围神经并发症,发病率为0.1%~0.3%。常见临床表现是全身运动和感觉功能障碍,还可伴随周围性面神经麻痹等脑神经受损症状,严重者甚至出现以呼吸肌受累为主的呼吸衰竭表现[29]。其他形式的免疫反应相关周围神经病,如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病和Miller-Fisher综合征,与应用ICIs相关度较低[30]。需要指出的是,免疫反应相关不良事件发病时间的差异很大,从接受ICIs治疗的数天内到治疗结束的数月后均有发病可能,而累及神经系统的免疫反应相关不良事件是较严重和致残率较高的并发症[31]。4临床诊断诊断AIPN需要进行全面系统地评估,包括详细病史、临床症状、体格检查和辅助检查。询问详细病史是疾病诊断的基础,包括应用抗癌药物种类、药物剂量和输液时间等;临床症状包括周围神经病发生时间、性质程度和进展情况等;体格检查应包括对感觉、运动和自主神经功能的全面检查评估;定量感觉测试(QST)、调查问卷评估和神经电生理在内的多种辅助检查手段有助于评估临床症状和明确诊断。虽然目前尚无AIPN的诊断标准,但AIPN的诊断需要符合如下要求:(1)符合周围神经病的诊断标准;(2)既往或目前应用了具有潜在神经毒性的抗癌药物;(3)周围神经病的发生与抗癌药物的应用存在相关性;(4)排除其他疾病可能。4.1QST感觉神经由多种神经纤维构成,不同神经纤维受损的临床症状也有所差异。Aβ纤维负责精细触觉和振动觉,其受损临床常表现为振动觉和触压觉的感觉异常;Aδ纤维主要传导尖锐痛觉,定位明确,其受损临床可表现为对针刺觉、温度觉(冷)和粗触觉的感觉异常;C纤维为无髓鞘纤维,主要传导钝痛,定位模糊,其受损临床多表现为慢痛、温度觉(热)和痒觉的异常。由于感觉异常的临床表现较为模糊,因此需要应用标准化的评估方法以准确评估感觉症状的变化情况。QST通过对不同感觉神经纤维进行标准化检测,可以定量评估神经受损程度和改善情况,见表1。4.2调查问卷评估调查问卷方式可量化周围神经病对生活质量的影响,是感觉障碍常用的评估方法。常用的调查问卷包括美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准(NCI-CTCAE)、欧洲癌症研究与治疗组织生活治疗核心量表30项(EORTCQLQ-C30)、欧洲癌症研究与治疗组织化疗相关周围神经病变生活质量量表20项(EORTCQLQ-CIPN20)、总神经病变评分临床量表(TNS)和妇科肿瘤患者神经毒性评估量表(FACT/GOG-NTX)等,见表2。4.3神经电生理检查神经电生理检查是诊断周围神经病变重要的辅助检查,可以提示多种类型的神经损伤。神经传导检查核心指标包括运动神经传导和感觉神经传导。传导速度和潜伏期共同反映了神经髓鞘的功能状态,也是判断髓鞘功能的核心指标。运动神经和感觉神经传导速度减慢可作为髓鞘受损的早期敏感指标,传导速度显著减慢是获得性脱髓鞘性周围神经病的特征性表现。复合肌肉动作电位波幅和感觉神经动作电位波幅是判断神经轴索功能的重要指标,波幅降低是轴索损伤最直接、最敏感的指标。在急性轴索损伤短期内即可出现波幅降低,表明功能性轴索数量减少或神经肌肉接头传递障碍,是判断病情严重程度和预后的敏感指标。波幅的动态变化情况也可作为神经再生或病情加重的重要参考依据。4.4皮肤活检通过穿刺踝部或大腿部位的皮肤进行活检,可以定量分析表皮内神经纤维的分布、形态和密度等重要检测数值。表皮内神经纤维密度降低是诊断小纤维神经病最重要的参考指标,也是小纤维神经病诊断的金标准。皮肤活检对疑似小纤维神经病、混合性纤维神经病中小纤维神经受累程度的评估和周围神经淀粉样变性等疾病具有重要的诊断价值。AIPN需与多种疾病进行鉴别诊断,包括癌症相关的副肿瘤性周围神经病、血糖异常导致的糖尿病性周围神经病、维生素缺乏导致的代谢性周围神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根周围神经病、家族遗传性周围神经病和肿瘤实体压迫导致的周围神经病等。5治疗策略5.1药物治疗5.1.1口服药物:(1)5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs):SNRIs代表药物有度洛西汀和文拉法辛。SNRIs通过调整中枢神经5-羟色胺和去甲肾上腺素水平,参与抑制疼痛的传导通路。SNRIs推荐用于减轻CIPN、糖尿病周围神经病等引起的神经病理性疼痛症状。度洛西汀是美国临床肿瘤学会指南唯一推荐的一线药物,使用度洛西汀治疗CIPN相关的神经疼痛症状有效率更高。文拉法辛也可降低CIPN相关的神经疼痛程度,但疗效不如度洛西汀显著。(2)γ-氨基丁酸受体抑制剂:代表药物有普瑞巴林和加巴喷丁。此类药物作用于电压门控钙通道,与a2δ亚基选择性结合发挥作用,减少钙离子内流,降低兴奋性神经递质释放,起到抑制疼痛传导通路的作用。该类药物同样对缓解CIPN、糖尿病周围神经病等引起的神经病理性疼痛症状有效。其中,普瑞巴林与a2δ亚基亲和力更高,起效较快。(3)三环类抗抑郁药:代表药物有阿米替林、去甲替林和地昔帕明。上述药物最初作为抗抑郁药物研发,却发现其可通过抑制突触前膜摄取单胺类神经递质、阻断钠离子通道和拮抗NMDA受体等多种机制抑制疼痛传导通路并调节中枢敏化,达到缓解神经病理性疼痛的作用。三环类药物禁用于严重心脏病、心肌梗死、癫痫、青光眼等人群。(4)阿片类止痛药:代表药物有吗啡、羟考酮和芬太尼,通常用于缓解癌症相关的疼痛。该类药物通过激活中枢神经系统μ、κ和δ阿片受体抑制疼痛信号的传导,可作为治疗神经病理性疼痛的三线选择,但需要密切注意长期使用的高成瘾性、呼吸抑制等不良反应。(5)免疫抑制治疗:免疫抑制治疗主要用于免疫相关周围神经病,其主要治疗药物和策略有应用糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换治疗。糖皮质激素有非特异性抗炎和免疫抑制作用。轻症吉兰—巴雷综合征病例可以从小剂量开始口服并逐渐加量,对于重症病例需要大剂量冲击治疗并逐渐减量维持。静脉注射免疫球蛋白通过提供外源性抗体达到调节异常的免疫反应。血浆置换治疗可将患者血浆中致病性自身抗体和炎性因子清除后再回输,也是吉兰—巴雷综合征有效的治疗方法。5.1.2外用药物:(1)利多卡因贴剂:利多卡因贴剂通过抑制钠通道,降低神经元的兴奋性,抑制神经异常电流,最终减少疼痛信号的传导。对于局部的神经病理性疼痛可应用利多卡因贴剂将药物渗透至皮下神经进行治疗,对于带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变、创伤导致神经疼痛有明确疗效。利多卡因贴剂有安全性高、耐受性强、治疗精准和全身吸收率低等优点,也适用于不耐受口服药物的患者[32],但对于多部位或全身性症状的患者存在应用局限性。(2)8%辣椒素贴剂:辣椒素是一种从辣椒属植物中提取的天然物质,可用于治疗局部神经病理性疼痛。辣椒素通过激活瞬时受体电位香草酸亚型1,促使钙离子内流,通过持续消耗P物质和其他痛觉传达介质,使神经脱敏并降低疼痛信号的传导。通常用于治疗带状疱疹后神经痛、HIV相关神经病理性疼痛和糖尿病周围神经病。该药为局部用药,全身系统性风险小、安全性高、药效持续时间长[33-34]。5.2康复护理5.2.1物理和针灸治疗:(1)康复锻炼:包括肌力训练、关节活动训练、耐力训练和平衡协调训练等多种项目。康复锻炼可以改善肌肉力量,增强神经肌肉控制,促进血液循环、刺激神经营养因子分泌,并缓解AIPN导致的疼痛和感觉异常,同时配合平衡协调训练能增强日常活动协调性,降低跌倒风险。(2)神经电刺激:指通过植入或应用体外电极向特定神经发出电流,达到缓解神经疼痛、促进神经修复的作用。植入式电刺激主要包括脊髓电刺激和周围神经电刺激,体外电刺激主要为经皮神经电刺激。神经电刺激可用于糖尿病周围神经病、CIPN等多种疾病的治疗[35]。神经电刺激疗法对于难治性周围神经病相关的疼痛症状有一定疗效。(3)低强度光疗:指使用特定波长的低强度光照射神经受损部位,光子被细胞内线粒体吸收,通过促进线粒体功能与细胞能量、减轻炎性反应与氧化应激、改善微循环和刺激神经营养因子等多种机制作用下,起到改善神经功能并促进神经修复的功能。低强度光疗较为安全,常应用于糖尿病周围神经病、CIPN和小纤维周围神经病变等疾病。(4)针灸:作为传统中医辅助治疗方法,通过将细针或电针插入特定的解剖位置起到促进神经修复的作用。针灸疗法可通过促进释放内啡肽、脑啡肽等镇痛物质、改善微循环、调节神经电活动、抗炎及抗氧化等多种机制发挥作用。针灸可以治疗多种原因导致的周围神经病的疼痛症状[36]。应用针灸治疗CIPN,患者下肢恢复速度通常优于上肢,感觉神经恢复速度通常快于运动神经,对轻、中度肢体感觉障碍患者有显著疗效[37-38]。多中心研究表明,应用针灸治疗CIPN的总体疗效优于单纯应用神经营养药物。5.2.2冷冻和压力疗法:冷冻疗法是指通过使用冰袋或冷凝贴胶等方法使神经受损区域局部降温。冷冻疗法通过引起外周血管收缩,从而降低外周神经中抗癌药物的浓度。冷冻疗法治疗CIPN的研究有限,且多为小型、回顾性或非对照研究。由于冷冻疗法存在组织冻伤的风险,在一定程度上也限制了其推广应用。压力疗法作用原理与冷冻疗法类似,通常应用序贯气囊加压,通过物理加压方法限制血流,从而降低外周神经中抗癌药物的浓度[39]。压力疗法使用方便,可在条件有限的临床环境中推广使用。5.2.3其他支持治疗:AIPN会加重患者的焦虑情绪,将近50%的患者治疗前未曾了解抗癌药物可能诱发AIPN的情况,并会对突然发生的周围神经病症状感到惊慌,误认为心脏疾病、卒中发作或肿瘤进展等疾病。因此,需提前加强AIPN的病情告知,在出现症状后第一时间调整治疗方案并加强护理,注意规避冷热刺激、手足保护、避免外伤和记录疼痛日记等。AIPN患者可早期进行防跌倒培训,对于存在自主神经症状的患者也应早期接受直立性低血压的相关教育,并对家庭环境进行改造,以提高安全性。6预防措施虽然目前已经进行了包括抗抑郁药、抗惊厥药、神经营养药、B族维生素、维生素E和矿物质等诸多预防药物的临床研究,但不能有效预防AIPN。通过制定个体化精准策略可能是预防AIPN的新途径。对于完善基因筛查的患者,可考虑以基因结果为导向的药物剂量调整,如SCN9A基因突变的患者可以减少奥沙利铂的治疗剂量,GSTP1GG基因型患者应避免高剂量紫杉醇治疗方案。对于临床存在可替代的治疗药物,可考虑调整治疗策略,如应用脂质体长春新碱替代传统长春新碱,应用白蛋白结合型紫杉醇替代传统溶剂型紫杉醇,神经毒性可显著降低。对于AIPN高风险人群可以考虑优化给药方式,如延长药物的输注时间等。参考文献[1]CavalettiG,AlbertiP,FrigeniB,etal.Chemotherapy-inducedneuropathy[J].CurrTreatOptionsNeurol,2011,13(2):180-190.DOI:10.1007/s11940-010-0108-3.[2]D′SouzaRS,SainiC,HussainN,etal.Globalestimatesofprevalenceofchronicpainfulneuropathyandmoderate-to-severeneuropathyamongpatientswithchemotherapy-inducedperipheralneuropathy:asystematicreviewandmeta-analysisofdatafrom29countriesbetween2000and2024[J].RegAnesthPainMed,2025:rapm-2024-106229.DOI:10.1136/rapm-2024-106229.[3]PlaçaisL,MichotJM,ChampiatS,etal.Neurologicalcomplicationsinducedbyimmunecheckpointinhibitors:acomprehensivedescriptivecase-seriesunravellinghighriskoflong-termsequelae[J].BrainCommun,2021,3(4):fcab220.DOI:10.1093/braincomms/fcab220.[4]BennettDL,ClarkAJ,HuangJY,etal.Theroleofvoltage-gatedsodiumchannelsinpainsignaling[J].PhysiolRev,2019,99(2):1079-1151.DOI:10.1152/physrev.00052.2017.[5]LeesJG,MakkerPGS,TonkinRS,etal.Immune-mediatedprocessesimplicatedinchemotherapy-inducedperipheralneuropathy[J].EurJCancer,2017,73:22-29.DOI:10.1016/j.ejca.2016.12.006.[6]AdamekP,HelesM,BhattacharyyaA,etal.DualPI3Kδ/γinhibitorduvelisibpreventsdevelopmentofneuropathicpaininmodelofpaclitaxel-inducedperipheralneuropathy[J].JNeurosci,2022,42(9):1864-1881.DOI:10.1523/JNEUROSCI.1324-21.2021.[7]GornsteinEL,SchwarzTL.Neurotoxicmechanismsofpaclitaxelarelocaltothedistalaxonandindependentoftransportdefects[J].ExpNeurol,2017,288:153-166.DOI:10.1016/j.expneurol.2016.11.015.[8]LaPointeNE,MorfiniG,BradyST,etal.Effectsoferibulin,vincristine,paclitaxelandixabepiloneonfastaxonaltransportandkinesin-1drivenmicrotubulegliding:implicationsforchemotherapy-inducedperipheralneuropathy[J].Neurotox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