关于妊娠期甲状腺功能亢进症诊治指南的解读新版

关于“妊娠期甲状腺功效亢进症诊治指南”解读

第1页妊娠期甲亢概述妊娠期甲状腺生理改变

妊娠期甲亢诊疗妊娠期甲亢治疗

第2页一、妊娠期甲亢概述

甲亢即甲状腺毒症是指因为血清游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)和(或)游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)浓度增高，引发机体兴奋性增高和代谢亢进为主要表现一组临床综合征。妊娠期甲亢发病率国内报道为0.1%～0.2%［2］，与国外文件报道0.1%～0.4%靠近［3］。妊娠期甲状腺毒症最常见原因是妊娠期一过性甲亢综合征(gestationaltransienthyperthyroidism，GTH)，其发病率为1%～3%［4］。而弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病，GD)则是本身免疫所致甲亢最常见原因，妊娠期妇女发病率为0.1%～1.0%［5］。非本身免疫性甲状腺毒症较少见，原因主要包含:多结节性毒性甲状腺肿、毒性腺瘤及人为造成甲状腺毒症。第3页一、妊娠期甲亢概述妊娠期甲亢若处理不妥，可造成风险：

患者：可发生如重复流产、早产、妊娠期高血压疾病或子痫前期、胎盘早剥、心衰和甲状腺危象等，其中最严重并发症为心衰和甲状腺危象。妊娠期甲亢患者作为一类特殊病人，其诊疗办法有别于非孕时期，及时规范诊治可确保妊娠正常进行，防止母婴并发症和不良妊娠结局发生。胎儿或新生儿：可能发生胎儿生长受限(FGR)、低体重儿、死产、甲亢或甲减，以及先天畸形等。第4页二、妊娠期甲状腺生理改变

女性妊娠期基础代谢率显著升高，可使母体出现皮肤温度升高、多汗、畏热，易饥饿、食量增加，甲状腺轻度增大，心率常增快，体重下降及性格改变等，这些生理性改变类似于甲亢症状，临床上易与甲亢混同。所以，妊娠期甲亢诊疗必须慎重，不能单纯依赖临床表现诊疗甲亢，而需依据临床症状、体征与试验室检验综合考虑才能做出诊疗。第5页二、妊娠期甲状腺生理改变

在妊娠期间，总三碘甲状腺原氨酸(TT3)和总四碘甲状腺原氨酸(TT4)在妊娠早期即出现显著升高，于妊娠前1/3阶段结束时到达最高峰值，之后则维持在非妊娠期1.5倍左右。而测得血清FT3和FT4在妊娠早期也会轻度升高(5%～10%)，与高水平血HCG和低血清TSH相一致，随即逐步下降，在妊娠后1/3阶段较非孕时降低10%～30%。当前，相关游离甲状腺素在妊娠期降低原因尚不明确，可能是因为TSH、雌激素和TBG相互作用结果。在妊娠早期血清TSH比非孕时低，这可能是因为高水平HCG对甲状腺刺激，经过反馈机制引发甲状腺激素分泌增加所致。所以，在妊娠早期评定甲状腺功效需要结合四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。但在妊娠后期(约16周后)，血清TSH值下限值是有指导意义。第6页三、妊娠期甲亢诊疗大多数妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，诊疗并不困难。而在妊娠期首次发生甲亢，其临床表现不易与妊娠期高代谢症候群相判别。故诊疗时应结合临床症状、体征和试验室检验，尤其强调FT3、FT4测定，当FT3、FT4增高，TSH受抑制或检测不出(低于0.1mU/L)，才能确诊为妊娠期甲亢。妊娠期甲亢最常见两种病因是妊娠期GTH和Graves病。所以，临床上诊治妊娠期甲亢关键就是判别妊娠期GTH和Graves病。第7页三、妊娠期甲亢诊疗

(1)对于在妊娠早期存在血清TSH抑制(TSH＜0.1mU/L)孕妇，需仔细问询病史，并进行体格检验。另外，全部患者必须检测FT4。TT3和促甲状腺素受体抗体(TRAb)水平对于明确诊疗甲亢可能有用。对于妊娠期甲亢诊疗，临床医师应将注意力放在妊娠期甲亢病因学诊疗和对症治疗上。

(2)当前尚无足够证据支持或反对采取甲状腺超声检验来判别妊娠期甲亢发生病因。

(3)妊娠期间不应进行放射性碘扫描或吸碘试验。

ATA指南提议:

第8页三、妊娠期甲亢诊疗妊娠期GTH亚洲国家较欧洲多见，是指在妊娠早期出现短暂性甲状腺功效亢进，主要是因为妊娠时HCG升高所致，本病发生可能与妊娠剧吐相关。常表现为血清FT4或TT4升高、TSH降低或无法检出，甲状腺本身抗体阴性，既往无甲亢病史，临床无甲状腺肿大、眼病等，常提醒妊娠期GTH诊疗。普通来讲，GTH属于生理性，多在妊娠早期发生，至妊娠中期逐步恢复正常。

妊娠期GTH诊疗

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ATA指南提议:

(1)对于GTH和妊娠剧吐治疗包含支持疗法、纠正脱水，假如病情严重则考虑住院治疗。

(2)不推荐采取抗甲状腺药品(ATD)治疗GTH。妊娠期GTH即为HCG相关性甲亢，患者甲亢表现常轻重不一，往往随血HCG改变而消长。与GD相比，GTH症状普通不太严重，对母儿都无太大影响，多数能自行缓解，只有少数严重患者需入院治疗。第9页三、妊娠期甲亢诊疗妊娠期高代谢症候群和生理性甲状腺肿都与Graves病十分相同，这给Graves病诊疗带来困难。假如妊娠期间出现体重不随妊娠月数而对应增加、四肢近端肌肉消瘦、休息时心率在100次/min以上应疑及甲亢;如血清TSH＜0.1mU/L，FT3、FT4升高，可诊疗为甲亢。如同时伴有浸润性突眼(为GD主要而较特异体征之一)、弥漫性甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤、血清TRAb(敏感度95%，特异度99%)或(和)甲状腺刺激抗体(TSAb)阳性，可诊疗为Graves病。妊娠期Graves病诊疗：第10页三、妊娠期甲亢诊疗ATA指南提议:

(1)既往有GD病史或是新诊疗为GD患者，应在妊娠第20～24周检测TRAb。

(2)对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb(超出正常参考值上限3倍)患者，应行胎儿超声检验，包含胎心率、胎儿生长情况、羊水量和胎儿甲状腺功效。确诊妊娠期甲亢是否为GD，应进行TRAb测定，尤其当妊娠期甲亢病因不明时。但要注意有约5%新诊疗GD患者可出现TRAb阴性。因为TRAb可经过胎盘刺激胎儿甲状腺，且其活性在妊娠期间连续存在，故TRAb转阴对改进母婴预后尤为主要。所以，对妊娠期新诊疗GD或既往有GD病史患者，应在妊娠20～24周时检测TRAb。若在妊娠早期检测出TRAb升高，还需在妊娠22～26周复查，一旦发觉仍有高水平TRAb，应亲密监测胎儿情况，并在生后3～4d和7～10d时筛查新生儿甲亢。第11页三、妊娠期甲亢诊疗妊娠期甲亢分度：以基础代谢率(BMR)为依据，普通妊娠期BMR较非孕时正常值增高10%左右;BMR增高20%～30%为轻度甲亢;增高＞30%～60%为中度;增高≥60%为重度。第12页四、妊娠期甲亢治疗妊娠期甲亢治疗主要有口服ATD

和甲状腺手术两种治疗方法。因为放射性物质有致畸可能，影响胎儿发育，故妊娠期和哺乳期甲亢妇女禁用131I治疗。治疗妊娠期甲亢目标是在短期内控制症状，使甲状腺功效恢复至正常，同时尽可能防止母儿并发症发生。第13页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

ATD适应证和禁忌证：

适应证：

1.初发轻症GD患者。

2.甲状腺轻中度肿大，TRAb阴性或滴度低患者。

3.20岁以下青少年、孕妇、年老体弱或合并严重疾病不宜手术者。

4.有中、重度活动性Graves眼病者。5.甲状腺术前准备或术后复发，而又不宜放射治疗者。6.131I治疗辅助办法。

禁忌证：对ATD产生严重副反应者应禁用，如出现粒细胞缺乏或肝功效损害者。第14页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

ATD不良反应：总体来说，ATD治疗是安全有效，但也有其不良反应。常见轻度不良反应有皮肤反应如皮疹(4%～6%)，关节痛(1%～5%)，胃肠道反应(1%～5%)，以及味觉或嗅觉失常(较少见)。常见严重不良反应包含多发性关节痛(1%～2%)，粒细胞缺乏(0.1%～0.5%)，肝炎(0.1%～1%)，还有一些罕见重度不良反应，如血管炎、低凝血酶原血症、肝内胆汁淤积症、低血糖和胰腺炎。在选取不一样种类ATD药品治疗时，其不良反应也不尽相同。所以，在选择ATD治疗时要兼顾药品有效性和安全性。第15页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

ATD应用：妊娠期GTH治疗常选取支持疗法，普通不推荐使用ATD。所以，在妊娠期，ATD主要是针对GD治疗。当前，临床上惯用抗甲状腺药品有甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。美国食品药品监督管理局(FDA)对ATD分类均为D类药品，表明在使用ATD治疗过程中会对胎儿造成一定影响。所以，在临床应用时需注意ATD胎盘经过率及可能致畸作用。第16页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

ATA指南提议:

在妊娠前3个月推荐服用PTU治疗甲亢，假如服用MMI，一旦证实妊娠，需在妊娠前3个月换成PTU，3个月以后再考虑换成MMI。

PTU与MMI均可经过胎盘。PTU因其白蛋白结合率高，胎盘经过率低于MMI，且PTU半衰期为1～2h，相对MMI半衰期6～8h要短，故PTU为治疗妊娠期甲亢首选药，MMI可作为二线药品。而MMI与FGR、先天性皮肤发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及面部畸形等先天性发育异常相关。所以，在妊娠早期应选取PTU，不推荐使用MMI。然而，近年来许多文件报道指出，PTU在治疗过程中可能引发肝炎或肝中毒，造成肝细胞损害，严重者可出现暴发性肝坏死，甚至造成患者死亡，病死率约为25%～50%。相对于PTU，MMI引发肝毒性较少见，且主要是轻微胆汁淤积性黄疸。所以，妊娠早期首选PTU治疗，之后应改用MMI。如之前服用MMI患者确诊妊娠，应尽早改服PTU。一样，在妊娠早期服用PTU者，需在妊娠第二阶段早期改服MMI。治疗妊娠期甲亢过程中，将PTU改为MMI时极难掌握准确换算剂量，而不利于控制甲亢病情。依据药代动力学相关研究，PTU和MMI对应药品剂量为10∶1～15∶1。比如，100mgPTU约等于10mgMMI。第17页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

采取ATD治疗妊娠期甲亢，药品剂量不宜过大。研究表明，大剂量ATD应用会抑制胎儿甲状腺功效，刺激其TSH合成增加，使胎儿甲状腺肿大，尤其是在妊娠中、晚期。所以，对妊娠期甲亢患者应采取最小有效剂量ATD进行治疗，维持母体甲状腺激素在正常上限，以防胎儿甲减。普通情况下，PTU用量为50～150mg(50～300mg)，2～3次/d;MMI用量为5～15mg，1次/d。ATA指南提议:在ATD治疗期间，应每2～6周监测FT4和TSH一次，血清FT4目标值维持在正常参考值中等程度上限。第18页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

治疗期间应每4周检验一次肝功，同时监测血清TSH和游离甲状腺素水平，然后依据检验结果调整药品剂量。因为血FT4改进普通需4周，TSH正常化需6～8周，故在血清FT4正常后几周内TSH仍可处于抑制状态。所以，血清TSH水平不能作为孕期调整用药观察指标，但TSH水平正常时可提醒ATD应减量或停药。另外，血清TRAb水平测定也可指导ATD用药，TRAb消失则提醒能够终止ATD治疗，如继续使用可能会增加胎儿甲减风险。ATA指南提议:仅在一些极少见情况下才需进行脐带穿刺，且应选择适当时机。服用ATD患者如发觉胎儿甲状腺肿大时，为明确胎儿是甲亢还是甲减，行脐带穿刺可能会帮助诊疗。产科医师应与内分泌科医师共同管理甲亢孕妇，以确保能及时调整ATD用量，控制甲亢病情，维持甲状腺功效正常状态，将FT4稳定控制在孕期正常高值以确保胎儿生长发育。当前认为，使FT4维持于非妊娠期正常参考值上1/3ATD用量为适当剂量。第19页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

另外，ATA指南提议:MMI剂量到达20～30mg/d，对于哺乳期母亲及婴儿是安全。因为可能发生严重肝毒性，普通PTU300mg/d作为二线药品选择，ATD应在哺乳后马上服用，且应分次服用。但服用ATD治疗患者，都可在其母乳中检测出低浓度MMI或PTU。然而依据当前研究显示，哺乳期ATD应用对于后代智力发育无太大影响，基本上是安全。但因为PTU可能会对母婴产生严重肝毒性，故哺乳期患者首选MMI治疗。第20页四、妊娠期甲亢治疗药品治疗

ATA指南提议:

除非出现胎儿甲亢，不然不提议ATD与甲状腺激素(LT4)联合应用。对于在应用ATD治疗妊娠期甲亢时是否加用甲状腺激素有争议。过去主张在妊娠晚期加用甲状腺素制剂，以防因ATD治疗引发患者甲减和胎儿因为受ATD影响造成甲减或甲状腺肿大。但实际上甲状腺激素基本不经过胎盘，如联合使用反而会加大ATD使用剂量，对胎儿不利。所以，治疗妊娠期甲亢时除非出现胎儿甲亢，不然不提议联合应用LT4，即使在妊娠前使用联合治疗方案，妊娠后也应停用LT4，单用ATD治疗。第21页四、妊娠期甲亢治疗手术治疗

妊娠是甲状腺切除手术相对禁忌证，适应症:对ATD过敏、不能耐受或不能坚持服药者;药品治疗效果不佳者;伴喘鸣、吞咽亢手术治愈率为90%～95%，复发率为0.6%～9.8%。手术治疗常见并发症包含颈部血肿、喉返神经损伤、喉上神经损伤、甲减及术后甲亢复发等。ATA指南提议:

甲状腺切除术极少用于治疗妊娠期甲亢，假如病情需要，手术最正确时间应选择在妊娠中期。甲状腺手术应防止在妊娠早期和晚期进行，因在早孕期手术，麻醉药可能会引发胎儿畸形，增加流产风险;而在晚孕期则轻易引发早产。然而，尽管妊娠中期是一个相对最安全手术时期，但并不是说没有危险，有研究表示，妊娠中期手术仍有4.5%～5.5%引发早产风险。第22页四、妊娠期甲亢治疗妊娠期甲亢产科处理

孕前：ATA指南提议:甲亢妇女应在妊娠前使甲状腺功效恢复正常。甲亢妇女能否妊娠主要取决于病情严重程度。轻度甲亢对妊娠无显著影响，而中、重度甲亢或症状未控制患者妊娠后可能会影响妊娠结局。所以，提议甲亢妇女在妊娠前应先主动治疗。妊娠前甲亢患者进行治疗时，因为无须考虑对胎儿影响，可依据病情需要选择药品、手术或放射性碘治疗。甲亢患者妊娠时机:

(1)妊娠前甲亢患者，如正在接收ATD治疗，且试验室检验甲状腺功效到达正常范围，可改用ATD最小有效剂量，维持血清FT4达正常参考值上限。

(2)131I治疗后达6个月以上，并在受孕前3个月维持甲状