胃癌分子分型研究进展总结2026

胃癌分子分型研究进展总结2026胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。根据2022年全球癌症统计数据（GLOBOCAN2022），胃癌新发病例约96.8万例、死亡病例约66.0万例，发病率和死亡率均位居第5位[1]。中国是全球胃癌负担最重的国家，我国胃癌患者约占全球总数的40%[2]。胃癌在流行病学、组织病理学及分子水平方面均表现出显著异质性。肿瘤异质性为精准诊疗带来极大挑战，并可导致耐药性、肿瘤复发、转移和患者预后不良。传统的胃癌分型主要依据大体形态和组织病理学特征，如1923年提出的Borrmann分型，按大体形态将胃癌分为息肉型、局限溃疡型、浸润溃疡型和弥漫浸润型；1965年完善的Lauren分型则根据组织起源将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型3种亚型，其中肠型腺癌预后较好，弥漫型腺癌预后不良[3]；世界卫生组织则将胃癌分为乳头状癌、管状癌、黏液癌、印戒细胞癌等多种亚型[4]。然而，这些传统的临床病理分型系统主要依据形态学特征，难以全面反映肿瘤的分子生物学特性，指导胃癌的个体化治疗存在一定局限。基于此背景，探索胃癌的分子分型成为胃癌精准诊疗的重要议题。胃癌分子分型研究的核心意义在于，突破传统组织病理学分型的局限，结合人工智能（artificialintelligence，AI）、多组学等技术，从基因、转录、表观遗传、蛋白质等多个层面深入解析胃癌的分子特征，理解胃癌发病机制中涉及的潜在驱动变异，发掘临床上重要的生物标志物和潜在治疗靶点，从而为患者提供更加精准的诊断、治疗决策支持和预后判断，改善患者生存并提升生活质量，让患者真正实现长期获益[5]。本综述旨在系统梳理胃癌分子分型体系（经典分型、前沿技术驱动的新分型）及其在预后预测、靶向及免疫治疗选择和围手术期策略中的临床转化价值，并探讨当前面临的挑战与未来方向。1胃癌分子分型的主要体系得益于基因芯片、二代测序等分子生物学技术的进步，胃癌研究已深入到分子层面。胃癌分子分型是通过系统分析肿瘤组织或细胞的内在分子特征及遗传变异，对胃癌进行更为精准的归类。当前，影响比较广泛的分子分型系统主要包括新加坡-杜克（Singapore-Duke）分型（2013年）[6]、癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）分型（2014年）[7]及亚洲癌症研究组（AsianCancerResearchGroup，ACRG）分型（2015年）。Singapore-Duke分型[6]首次将分子亚型与药物敏感性直接关联，提出增殖型、间充质型和代谢型3种亚型，其中代谢型对5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）高度敏感，接受5-FU辅助化疗的该型患者预后显著优于其他亚型，为个体化治疗提供了早期依据，但其仅基于单一组学，样本量和患者代表性有限。TCGA分型基于多组学数据将胃癌分为Epstein-Barr病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）阳性型、微卫星不稳定型（microsatelliteinstability，MSI）、基因组稳定型（genomicallystability，GS）和染色体不稳定型（chromosomalinstabilty，CIN）[7]，揭示了胃癌的分子异质性。①EBV阳性型约占胃癌总数的8%且常见于男性，肿瘤多发生于胃底或胃体部；该亚型存在强烈的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinasecatalyticsubunitalpha，PIK3CA）突变倾向，提示磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/AKT（蛋白激酶B）/mTOR（雷帕霉素机制靶标）信号通路在该亚型中发挥核心驱动作用；此外，程序性死亡配体1及2（programmeddeath-ligand1/2，PD-L1/PD-L2）蛋白显著过表达。因此，针对PI3K通路和免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）可能成为该型胃癌的重要治疗靶点[7]。②MSI型：约占22%且倾向于女性患者，预后通常优于其他3种亚型。肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）高，免疫治疗效果较好[7]。③GS型：约占20%，是预后最差的分型。Ras同源基因家族成员A（RashomologfamilymemberA，RHOA）通过多种效应子激活信号转导及转录激活因子3以促进肿瘤发生。④CIN型：占比最高（约50%），好发于胃食管结合部及贲门。扩增涉及不同酪氨酸激酶受体或相关通路（如HER2、PIK3CA、KRAS/NRAS等）[7]。该分型系统揭示分子异质性并明确了PI3K抑制剂、ICIs、抗HER2治疗等潜在靶点，该分型队列以欧美患者居多，但未发现东亚和西方患者各亚型分布有明显差异。ACRG分型[8]则基于亚洲人群构建，提出MSI型、微卫星稳定（microsatellitestable，MSS）/肿瘤蛋白P53（tumorproteinP53，TP53）阳性型、MSS/TP53阴性型和MSS/上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）型，首次明确了不同亚型的预后差异，其中MSI型预后最佳，MSS/EMT型预后最差，更贴合亚洲国家患者的临床实际；然而其对靶向及免疫治疗的指导价值相对有限。综合来看，现有分子分型体系为胃癌的精准诊疗、预后判断和药物研发提供了重要的依据，但均存在一定局限性。目前尚无公认的胃癌分子分型标准，且各分型在分子特征认识深度、样本量、东西方患者差异等方面仍有不足。未来需在大样本、多中心、多组学整合研究的基础上，进一步验证和优化分子分型体系，以更好地指导临床实践。2胃癌新分子分型的前沿探索随着单细胞与空间水平的微环境解析、表观遗传与代谢重编程调控及多组学整合分析三大领域的突破性进展，研究者进一步揭示了胃癌发生及发展、免疫逃逸及治疗耐药的复杂机制，提出了更加精准的胃癌分子分型，为精准分层、靶向干预与个体化诊疗提供了全新的理论基础与实践路径[9]。2.1单细胞技术与空间转录组学的应用单细胞RNA测序与空间转录组学突破了传统大宗转录组测序的局限，从单细胞水平和空间维度深入解析胃癌的生物学特性，在揭示胃癌异质性、微环境相互作用、耐药机制等方面发挥了重要作用，为构建更精准的胃癌分子分型体系奠定了基础。整合空间转录组与单细胞RNA测序技术，解析了胃癌空间肿瘤生态系统，明确了空间依赖性瘤内异质性，并揭示了两种肿瘤进化轨迹（分支进化与内部离散进化）与分子分型、临床预后及肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）特征有关[10]；进一步发现，TME中肿瘤反应性T细胞的耗竭状态和免疫抑制微环境共同介导治疗耐药与肿瘤进展[11]。Zhao等[12]使用单细胞RNA测序数据计算了38份胃癌样本中每种TME细胞状态的比例，对余弦相似度矩阵进行层次聚类，推断了细胞状态之间的共现模式，将TME划分为5种胃癌生态亚型（ecotype，EC），即EC1～EC5（表2），EC5较EC1～EC4呈显著免疫抑制状态，且新辅助免疫化疗应答最差。Li等[13]于2022年通过单细胞RNA测序在胃癌中鉴定了4种不同的癌症相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）亚群（表2）：肌成纤维细胞CAFs（myofibroblastsCAFs，myCAFs）、周细胞（pericytes）、炎症性CAFs（inflammatoryCAFs，iCAFs）及细胞外基质CAFs（extracellularmatrixCAFs，eCAFs），其中iCAFs和eCAFs与TME中的邻近免疫细胞亚群进行通讯，揭示了其促侵袭活性及其在动员周围免疫细胞中的作用，从而构建促肿瘤的微环境（免疫抑制、促侵袭）；还发现，iCAFs与eCAFs浸润与ACRG分型的MSS/EMT亚型、TCGA分型GS亚型和Lauren分型弥漫亚型密切相关，表现为基质激活和免疫排斥。总之，识别TME中关键细胞亚群，阐明免疫治疗敏感或耐药机制，有助于治疗效果评估[14]。单细胞与空间转录组学技术精准定位耐药细胞亚群、解析耐药微环境，发现多个可靶向干预的耐药机制。一项研究[15]中整合了来自铂耐药胃癌患者的单细胞、空间转录组、表观基因组和体细胞突变数据，以及来自胃癌数据库的铂耐药数据，利用相似性网络融合算法并结合与铂类耐药性相关的胃癌相关基因、甲基化位点及体细胞突变数据，将胃癌分为3种不同亚型（表2），即CS1、CS2和CS3。CS2亚型患者对多西他赛、顺铂和吉西他滨的治疗反应最差，该亚型患者的预后显著差于CS1和CS3亚型患者。单细胞分析联合空间转录组学揭示，在铂类耐药胃癌组织中，恶性细胞亚群的Krüppel样因子9（Krüppel-likefactor9，KLF9）表达水平较敏感组显著降低；空间定位分析进一步证实，KLF9低表达的恶性细胞在耐药标本中呈现克隆性聚集特征；细胞功能实验表明，KLF9过表达可显著抑制人胃腺癌细胞系的增殖，并增强其对顺铂的敏感性。基于以上证据推测，铂耐药胃癌的恶性细胞亚群高表达KLF9，提示KLF9异常高表达参与耐药；下调/缺失KLF9是逆转耐药的关键[15]。2.2表观遗传学与代谢组学的新发现与遗传学相对应，表观遗传学是研究在基因核苷酸序列不变的情况下基因表达发生的变化，这一过程是可逆的，并且可以通过有丝分裂和减数分裂遗传给下一代，它主要是通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）作用等来调控基因的表达，进而影响细胞的生长分化以及肿瘤的发生[16]。代谢组学作为一种新兴的组学研究技术，可以为特定肿瘤提供全面的代谢谱信息，以了解疾病表型的特征，是胃癌异质性的重要调控层面[17]。二者相互耦合，共同塑造肿瘤分子表型与治疗响应。DNA甲基化是最重要的表观遗传机制，是一个由DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases，DNMTs）家族催化的酶促可逆过程。其中，DNMT1是一种维持甲基化酶，在整个DNA甲基化过程中最为重要，而DNMT3a/DNMT3b参与从头甲基化，DNMT2参与转运RNA甲基化[18-20]。在TCGA数据中，通过胃癌分子特征分析发现EBV阳性型和MSI亚型在多个基因位点上均表现出高甲基化水平，据此二者被归类为胃部CIMP[18]。多项研究[21-23]表明，异常甲基化会影响与癌症相关通路中的基因，从而影响胃癌患者的预后。ncRNA代表一类不编码蛋白质的RNA，包括长链ncRNA（longncRNA，lncRNA）、微小RNA和环状RNA，在调控基因表达和维持胃癌中的细胞稳态中起着至关重要的作用。它通过表观遗传修饰、转录后调控等方式参与基因表达调控与细胞稳态维持，在胃癌异质性形成中发挥关键作用，相关调控网络的解析为胃癌新型生物标志物与治疗靶点的开发提供了重要基础[24]。ACRG分子分型中的MSS/EMT亚型侵袭性最强、预后最差，而ncRNA的表达异常与ACRG分型密切相关，共同完善了胃癌新型分子分型体系。有研究[25]应用整合网络分析方法发现，不同胃癌亚型间存在显著的lncRNA表达异质性，其中lncRNAMIR200CHG被鉴定为特异性介导ACRGMSS/EMT亚型EMT的关键调控因子；在MSS/EMT亚型中，MIR200CHG因启动子高甲基化呈表达沉默状态，其缺失可诱导胃癌细胞呈现间质表型；机制上，MIR200CHG在转录水平促进其内含子miR-200c与miR-141的成熟，并在转录后水平通过直接结合miR-200c非种子区域抑制靶向介导的微小RNA降解，进而稳定miR-200c并阻断EMT进程。该研究证实，以MIR200CHG为代表的lncRNA可作为连接ncRNA调控网络、ACRG分型与胃癌新型分型的关键分子，为胃癌精准预后评估、亚型分层及靶向治疗提供了坚实依据。肿瘤代谢重编程是维持恶性增殖、适应微环境的核心特征，不同分子亚型呈现独特代谢表型，成为精准靶向的新方向[26]。李乐平团队[27]基于代谢特征的聚类分析，确定了3个具有不同分子和临床特征的代谢特征聚类（metabolicsignaturecluster，MSC）分型，其特征见表3。研究者构建了代谢亚型相关预后基因评分模型，以细化不同的胃癌代谢模式，从而更精确地评估个体患者的代谢特征。因此，全面了解肿瘤代谢的分子和生物学特征将扩展对肿瘤发生中代谢重编程的认识，并为胃癌的预后评估和治疗脆弱性提供潜在标志物。2.3多组学整合分析新分型多组学整合分析分型是通过耦合基因组、转录组及临床表型数据进行分型，突破单一维度分型的局限性，实现对胃癌异质性的精准解构[28]。基于上述整合策略，当前研究主要形成以下三大分型体系：基于肿瘤免疫微环境（tumorimmunemicroenvironment，TIME）、程序性细胞死亡（programmedcelldeath，PCD）及多重免疫组织化学（multipleximmunohistochemistry，mIHC），形成了从分子特征到临床预后、从免疫表型到治疗响应的全链条精准分层框架，推动胃癌诊疗从“一刀切”向“量体裁衣”转变。TIME是影响胃癌表型、预后及免疫治疗响应的重要因素。近期，一项研究[29]系统地整合了免疫相关基因和驱动基因的多组学数据，采用相似性网络融合算法、数据整合与疾病分型扰动聚类增强算法、基于多核学习的癌症整合分型算法等9种聚类算法对多组学数据进行共识聚类，命名为共识亚型（consensussubtype，CS），其具体的核心分子、表观特征、关键调控机制及临床预后意义见表4。该分型有助于实现免疫治疗精准分层，指导化疗与免疫治疗选择。PCD涵盖凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡、泛凋亡（PANoptosis）等多种形式[30]，在维持机体稳态、发育和疾病进程中发挥着关键作用。近年来，多项研究[31-32]基于PCD相关基因构建分子分型与预后模型，为个体化治疗提供新思路。其中PANoptosis是一种新发现的PCD形式，涉及细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡的相互作用[33]。研究者[33]通过LASSO回归和Cox比例风险回归分析构建了基于PANoptosis相关lncRNA（PANlncRNA）的预后模型，对胃癌的预后判断和精准治疗具有重要意义（表4）。根据PANlncRNA风险模型定义的高风险和低风险患者在调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）的浸润水平上存在显著差异，高风险者的Tregs免疫浸润水平较高，Tregs浸润水平的升高可能导致免疫抑制，从而促进肿瘤进展[33]。该研究为胃癌的预后预测和个体化治疗提供了新的分子标志物和潜在治疗靶点，有望推动个体化治疗策略的发展，提升患者的预后评估和治疗效果。目前对胃癌免疫特征的理解仍然有限，难以指导临床实践，尤其是在免疫治疗方面。mIHC作为一种复杂的组织分析工具，能够在单个组织切片上同时检测多种蛋白质，为TME内的细胞相互作用和空间分布提供丰富的视觉呈现，从而促进对细胞组成和分子相互作用的研究[34]。福建省肿瘤医院陈刚团队[35]依托mIHC技术结合高通量测序技术，引入了一种新的免疫分类系统，分为TIME-炎症型、TIME-沙漠型和TIME-排除型，并描述了每种亚型的细胞和分子特征（表4）。该分类系统建立了免疫组织化学评估框架，简便经济，适于临床常规应用，可为胃癌免疫治疗精准分层提供分型依据。总之，前沿技术的不断突破与应用，进一步揭示了胃癌的复杂机制，构建了精准分子分型，为精准诊疗奠定基础并指明方向。3胃癌分子分型的临床转化价值3.1不同分子分型的预后价值TCGA分子分型是胃癌中独立于TNM分期、Lauren分型等之外的重要预后影响因素[7,36]。在众多预后相关事件中，术后复发是影响胃癌患者预后的最关键不良事件，一旦出现复发，其中位总生存期（overallsurvival，OS）通常不足12个月[37]，而分子分型有助于预测胃癌复发、转移的器官倾向性，为个体化的预后评估及术后随访提供关键依据。其中，EBV阳性型与MSI型预后最佳，GS型预后最差，CIN型介于上述两类之间。分析其原因，EBV阳性型可能是因EBV持续感染诱导PD-L1高表达与TME免疫激活，肿瘤生长相对缓慢，复发风险低，EBV阳性表型总体为预后良好的有利因素[38]；而MSI型因错配修复功能缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）导致高频突变，新抗原负荷高，免疫监视作用强，预后普遍良好，MSI型患者术后累积复发发生率显著低于错配修复功能完整者[39]；GS型多为弥漫型胃癌，富含印戒细胞，RHOA、Claudin（CLDN）18等黏附相关基因突变频繁，肿瘤侵袭性强、易早期转移，故而是预后最差的亚型[40]；CIN型预后主要与HER2扩增、TP53突变等驱动基因状态相关，其预后较差，但此型可从辅助治疗中获益[7,41]。值得注意的是，Walch等[42]的研究表明，在接受过ICIs的患者中，CIN型胃癌患者对新辅助治疗的反应更强，但其累积复发发生率显著高于GS型胃癌患者，且无复发生存期更短；MSI或EBV阳性型胃癌患者的累积复发发生率较低；该研究同时发现，疾病复发模式在不同分子亚型的器官促进性方面存在显著变异性，主要与转移性疾病首个部位相关，如MSI和EBV阳性型胃癌局部或远端淋巴结复发概率较高，而GS型胃癌更可能扩散到腹膜甚至导致癌性腹水，CIN型胃癌转移潜力较高而无明显器官偏好，且是唯一与脑转移相关的亚型。在ACRG中提出的4种分子亚型，各亚型的预后差异也较为显著。Li等[43]的大样本研究（n=1007）显示，MSI亚型的预后最佳，EMT亚型的5年生存率最低（34.55%）；ACRG分型是独立的预后预测因子，其中MSS/TP53阳性亚型相比MSI亚型死亡风险增加［风险比（hazardratio，HR）=5.144，P<0.05］。芬兰赫尔辛基大学医院的回顾性队列（n=283）[44]同样证实了这一预后分层效力，以p53异常表达型为对照，EMT亚型的HR高达1.90［95%CI为（1.30，2.77），P<0.01］。这些多地区队列数据表明，ACRG分子分型可作为一个有效的预后预测工具[8]。Singapore-Duke分型的3种胃癌分子亚型中，间充质型是最具临床侵袭性的亚型。Ho等[45]对超过1200例胃癌患者的综合分析确认，间充质型胃癌以肿瘤干细胞特征和高转移倾向为标志，与非间充质亚型相比，患者OS显著缩短，对常规化疗不敏感，且缺乏有效的靶向治疗手段。传统的TNM分期仅基于解剖学特征，无法反映肿瘤生物学异质性，导致同分期患者预后差异显著。分子分型与TNM分期联合应用，可对肿瘤进行解剖分期的同时，结合其分子特征，显著提升预后预测的精准性。例如，TNMⅢ期胃癌中，EBV阳性型/MSI型患者生存显著优于GS型患者，联合分型可将Ⅲ期患者进一步划分为高、中、低风险亚群，指导术后辅助治疗方案；此外，联合模型可弥补单一分期的不足，如部分Ⅰ期GS型患者因肿瘤的高侵袭性往往需强化治疗，而部分Ⅳ期EBV阳性型/MSI型患者因对免疫治疗敏感，仍可获得长期生存，这为临床决策提供更精细化的依据[46]。综上所述，TCGA、ACRG及Singapore-Duke3种经典分子分型体系均展现出独立且较好的预后分层价值。其中，TCGA分型依托全外显子测序、基因拷贝数变异、DNA甲基化等多组学整合分析，是目前证据链条最完整、外部验证最充分且被临床研究采纳最广的分型系统。特别是在预后评估和术后复发风险预测方面，TCGA分型已在多个独立队列中证实其独立预后价值，并明确了不同亚型对辅助化疗的差异性反应。因此，后续内容将着重围绕TCGA分子分型展开综述。3.2TCGA分型不同亚型治疗方式指导EBV阳性型对免疫治疗敏感，单药或联合方案获益均显著。EBV阳性型胃癌其TME以CD8+T细胞和自然杀伤细胞的浸润为主，属于“免疫热肿瘤”，对ICIs如PD-1/PD-L1抑制剂高度敏感[7,47]。已有临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗EBV阳性型晚期胃癌可取得显著疗效[48]，联合化疗或抗血管生成药物可进一步提升客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）与无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）[49-50]。目前，国内外指南均推荐EBV阳性型胃癌优先选择免疫治疗，单药或联合方案均为一线优选。MSI型因dMMR导致DNA复制错误累积，TMB极高，新抗原丰富，该亚型属于免疫治疗优势群体，部分患者可实现“去化疗”[51]。KEYNOTE-158研究[51]证实，PD-1抑制剂单药治疗MSI-H/dMMR晚期胃癌，其ORR与疾病控制率显著优于传统化疗，中位OS明显延长。RATIONALE-209Ⅱ期研究[52]中，MSI-H/dMMR胃癌亚组的ORR为55.6%，而预设的历史对照ORR仅为10.0%，替雷利珠单抗单药治疗后ORR有显著提高，并且耐受良好。KEYNOTE-059[53]、KEYNOTE-061[54]、KEYNOTE-062[55]等临床试验发现，除帕博利珠单抗（pembrolizumab）单独治疗外，与化疗联合治疗也能延长MSI-H/dMMR晚期胃癌的OS和PFS。而对于早期MSI-H胃癌，新辅助免疫单药或联合治疗可获得高病理完全缓解率，部分患者术后可不进行辅助化疗，实现“去化疗”，在保证疗效的同时显著降低化疗相关不良反应。Raimondi等[56]发表于JClinOncol的个体患者数据合并分析对此提供了重要的间接证据，该研究显示，新辅助ICIs组术后未接受辅助化疗，其36个月无事件生存率（70.4%）和总生存率（72.7%）与单纯手术组（80.6%和90.4%）比较差异无统计学意义，而ICIs组病理完全缓解率达到61.9%，FLOT组仅3.7%（OR=54.8，P=0.002），提示，对于dMMR/MSI-H型可切除胃食管腺癌，新辅助ICIs较化疗可显著提高病理缓解率，其无事件生存率、总生存率与手术联合或不联合化疗相当，为探索保留器官手术或非手术治疗提供了证据支撑。目前，MSI-H/dMMR已成为胃癌免疫治疗的必检标志物，该亚型无论分期均可优先选择免疫治疗[51]。CIN型靶向治疗的主要领域，HER2靶向与抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）有了突破。CIN型胃癌以染色体非整倍体、受体酪氨酸激酶通路基因扩增为特征，HER2扩增是其最主要的治疗靶点[7]。抗HER2治疗是CIN型HER2阳性胃癌患者的标准方案，ToGA研究[57]提出了曲妥珠单抗联合化疗为一线方案。KEYNOTE-811研究[58]在HER2阳性胃癌中采用曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案加用帕博利珠单抗，中期结果表明，帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位PFS分别为10个月与8.1个月，中位OS分别为20个月与16.8个月；联合治疗安全可控，并且在PD-L1表达综合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）≥1的患者中效果更为明显，差异有统计学意义。最终结果提示，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕博利珠单抗，对CIN型HER2阳性晚期胃癌的OS有显著改善。同时近年来，ADC有了重大突破，德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan）在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中展现出明显疗效，显著优于传统化疗与曲妥珠单抗的跨线治疗[59]。此外，CIN型中成纤维细胞生长因子受体2、MET（间质上皮转化因子）等不同的扩增亚型，其各自对应的靶向药物也在临床研究中展现出良好前景[60]，进一步丰富了CIN型胃癌的治疗选择。GS型，以传统化疗为主，新兴靶点持续探索中。GS型胃癌基因相对稳定，缺乏HER2、MSI-H等靶点，对免疫治疗与靶向治疗普遍不敏感，目前仍以传统化疗为基础方案且疗效有限[7]。近年来，CLDN18.2成为GS型胃癌最具潜力的新兴靶点，该蛋白在GS型胃癌中高表达且特异性表达于胃癌细胞表面[61]。佐妥昔单抗（zolbetuximab）等抗CLDN18.2单抗及ADC药物，在晚期GS型胃癌治疗中取得突破，其联合化疗可显著提升ORR并延长PFS，为该亚型患者带来新的治疗希望[61]。ILUSTRO研究[62]是佐妥昔单抗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的Ⅱ期多队列试验，佐妥昔单抗单药治疗队列和佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗队列的疾病控制率分别为44.4%和66.7%，PFS分别为1.54个月和2.96个月，虽然结果受到样本量和单臂研究设计的限制，但仍然提供了佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗的初步疗效和安全性数据。此外，针对GS型胃癌的CDH1突变[63]、RHOA突变[64]等也在临床研究中，有望进一步探索出新靶点。综上所述，EBV阳性型与MSI型胃癌因具有“免疫热微环境”或高TMB，对免疫治疗高度敏感，已成为免疫治疗的优势群体，临床获益显著且指南优先推荐。CIN型则以HER2扩增为核心靶点，抗HER2治疗联合免疫或化疗，以及新型ADC药物均取得重要突破，是靶向治疗的主要受益亚型。GS型仍以传统化疗为基础，但CLDN18.2等新兴靶点的研究正逐步取得进展。整体而言，基于分子分型的精准治疗策略正在改变胃癌的治疗格局，不同亚型各有优选方案，联合治疗与新型药物（如ADC药物、双特异性抗体）的持续发展有望进一步提升各亚型患者的生存获益。3.3TCGA分型不同亚型胃癌的围手术期治疗策略的选择TCGA分子分型目前尚未形成可直接落地的标准化围手术期治疗路径。现有证据与指南层面仅对MSI-H/dMMR亚型及EBV阳性亚型提出可考虑围手术期免疫治疗，其余亚型（CIN、GS）更多停留在预后或转化研究与潜在可靶向层面，围手术期仍以传统化疗或放化疗为主，并在可操作前提下结合HER2、PD-L1、CLDN18.2等标志物进行个体化加用。例如国内外指南一致推荐，HER2阳性胃癌应优先选择抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗联合化疗），该策略适用于所有HER2阳性患者，无论PD-L1表达或MSI状态如何；对于PD-L1CPS≥1的患者，可在此基础上联合免疫治疗。值得注意的是，MATTERHORN研究[65]证实，度伐利尤单抗（durvalumab）联合FLOT方案用于可切除胃癌围手术期治疗，显著延长患者OS与无事件生存期，且这些获益在PD-L1高表达和低表达亚组中均一致，成为围手术期免疫联合化疗的标准方案。针对EBV阳性亚型，已有证据[48]提示，EBV阳性亚型具有高免疫浸润与PD-L1/PD-L2表达上调，被认为更可能从免疫治疗获益，但该结论主要来自转移或晚期胃癌研究与生物学推断，尚未转化为指南中围手术期标准策略。目前仍以传统围手术期系统治疗为主，若合并PD-L1阳性等可操作标志物则可考虑免疫联合方案。美国国家综合癌症网络指南已将EBV检测纳入推荐，并作为晚期胃癌一线免疫治疗的筛选条件之一；但EBV尚未被欧洲肿瘤内科学会等指南列为经过验证的独立预测生物标志物，其在围手术期的应用价值仍需前瞻性研究证实。针对MSI-H/dMMR亚型，已有KEYNOTE-158[51]、RATIONALE-209[52]、KEYNOTE-059[53]、KEYNOTE-061[54]及KEYNOTE-062[55]研究表明，该亚型围手术期优先采取免疫治疗。该亚型是目前唯一被指南明确提出可考虑围手术期免疫治疗的分型。新辅助治疗阶段采用免疫单药或联合短程化疗及术后辅助免疫单药，均可获得高病理完全缓解率与长期无病生存。针对CIN亚型，Nemtsova等[41]报道，CIN亚型在可切除胃癌中对辅助化疗获益最明显；同时其富集受体酪氨酸激酶扩增（如HER2、表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体2等），提示更可能从靶向治疗获益，但这些靶向获益证据主要来自晚期胃癌或转移性胃癌，围手术期仍缺乏由分子分型驱动的标准方案。目前围手术期仍以化疗或放化疗为主，若检测到HER2扩增等改变，可在系统治疗中加用靶向药物，如CIN型HER2阳性可采用靶向联合免疫和化疗方案，新辅助治疗阶段采用曲妥珠单抗/ADC联合免疫与化疗，可显著提升降期率与病理缓解率[46,59]。针对GS亚型，文献[36]报道GS亚型总体预后较差，且对传统氟尿嘧啶类辅助化疗获益有限，可能存在耐药倾向，此亚型同时富集CDH1、RHOA改变及CLDN18相关事件。虽然CLDN18.2靶向治疗在转移性胃癌中已有Ⅲ期证据[46,61]，但同样未形成围手术期标准策略，仍以传统围手术期系统治疗为主。对存在CLDN18.2阳性等可操作标志物的晚期胃癌，可在系统治疗中个体化考虑靶向联合。免疫治疗如今已成为胃癌围手术期治疗的重点突破方向，其应用前景主要体现在3个方面：一是扩大获益患者，除EBV阳性型、MSI型外，PD-L1CPS≥5、高TMB等免疫优势亚型也可从围手术期免疫治疗中获益[65-66]。二是优化治疗模式。目前，除MSI-H/dMMR型和部分EBV阳性型可优先考虑围手术期免疫治疗外，多数胃癌患者仍以传统围手术期化疗为标准治疗。然而，传统化疗的细胞毒性作用常导致严重的骨髓抑制、消化道反应、神经毒性等不良反应，严重影响患者的生活质量。尤其在术后阶段，患者因手术创伤、营养状况差等原因，对辅助化疗的耐受性普遍不佳，较大比例的患者无法完成计划内辅助化疗，此困境一直未有突破。未来从免疫联合化疗向免疫单药、双免疫、免疫联合靶向等治疗模式转变，有望降低化疗暴露、提升患者生活质量[46]。三是提高筛选的精准性。当前临床决策主要依赖单一或少数生物标志物（如PD-L1表达、TMB、MSI状态、EBV感染状态等），但这些生物标志物之间存在重叠与交互，可在TCGA分型的4个亚型框架下，联合这些生物标志物构建围手术期免疫治疗获益的预测评分系统；同时推动分子分型检测（如MSI检测、HER2扩增荧光原位杂交、CLDN18.2免疫组织化学）的标准化，精准筛选获益患者，避免无效治疗[46]。未来，随着免疫治疗与靶向、化疗的联合优化，以及新靶点药物的研发，围手术期精准治疗将进一步提升可切除胃癌的治愈率与长期生存率。4面临的挑战与未来方向胃癌分子分型研究在过去10余年间取得了长足进步，从TCGA、ACRG等分型体系到近年来单细胞测序、多组学整合和AI技术的深度介入，对胃癌异质性的认知亦有了深刻变化。然而，从基础研究成果向临床常规应用的转化仍然面临诸多挑战。4.1当前面临的主要挑战4.1.1技术操作复杂性与成本问题高通量分子分型技术临床推广的首要障碍在于其操作复杂性与经济成本。首先，高通量分子分型技术要求高，操作复杂。全基因组测序、全外显子组测序、RNA测序、蛋白质组学、表观基因组学分析等技术平台对实验室设备、人员专业素养、数据管理能力等均提出了较高要求，限制了其在基层医院的开展[67]。其次，经济成本昂贵。完整的分子分型检测费用高昂，且后续分析需要专业人才与算力支持，导致其可及性低，目前仅在大型医疗中心有限开展。然而基于免疫组织化学或临床病理特征的简易分型方法虽成本较低，但其对分子亚型的区分能力有限，难以满足精准医疗对精细化分类的需求。因此，如何在高精度与低成本之间取得平衡，是该领域亟待解决的核心问题。4.1.2肿瘤内异质性的影响肿瘤内异质性是制约胃癌分子分型准确性和临床应用的另一重大挑战。胃癌基因组不稳定性高，同一肿瘤内不同区域在基因突变、基因表达、蛋白质表达、代谢特征等方面均可存在显著差异，致使基于单一部位活检的分型结论难以代表整体肿瘤的分子全貌。肿瘤内异质性主要体现在以下3个层面。①空间异质性。原发灶内不同区域可并存多种分子亚型（如MSI-H型与MSS型混杂），活检取样位置的偏差即可导致截然不同的亚型判定，影响治疗决策的准确性。②时间异质性。克隆进化和治疗压力（如化疗、靶向治疗等）可诱导分子特征动态演变，使分型结果具有时效局限性。有研究[68]报道，部分胃癌患者在接受化疗后，原本高表达的HER2出现下调甚至丢失，导致基于治疗前活检的分型结果对后续治疗失去指导意义。类似地，EBV阳性型和MSI-H型胃癌在接受ICIs治疗后，微环境免疫特征可能发生变化，即所谓的“冷肿瘤”转化。③原发灶与转移灶的分子差异。腹膜、肝脏及淋巴结转移灶与原发灶在突变谱、基因拷贝数变异、免疫微环境等方面均可存在实质性差异，甚至原发灶为MSS型者在转移灶中可检出MSI-H特征。多部位取样虽为理想策略，但创伤性大、临床操作难度大，限制了其广泛应用。4.1.3大规模前瞻性临床验证的缺乏尽管胃癌分子分型的回顾性研究已积累了大量证据，但从循证医学角度看，现有证据仍以回顾性分析和病例对照研究为主，高质量的大规模随机对照试验证据仍较少。虽然针对MSI-H型胃癌ICIs治疗的高级别循证医学证据主要来源于大型Ⅲ期临床试验的亚组分析且多项研究[50,55]的事后分析一致表明，MSI-H型患者免疫治疗后生存情况优于MSS型患者，但目前仍缺乏以分子分型作为入组标准的前瞻性Ⅲ期临床试验数据支撑。开展此类大规模前瞻性临床研究面临多重实际困难：首先，胃癌患者的分子异质性较高，在有限时间内入组足够数量的特定分子亚型患者较为困难；其次，分子分型技术的标准化程度不足，使得不同研究中心之间的检测结果可比性存疑；再者，随访周期长、经济投入大、技术复杂，也增加了研究实施的难度。因此，由于缺乏前瞻性验证数据，导致分子分型目前更多被视为预后预测工具而非治疗决策工具。在临床实践中，治疗方案选择往往仍基于传统的TNM分期和组织学分型而非分子分型结果，这一现状阻碍了分子分型从基础研究到临床实践的转化应用。4.2未来研究方向与展望胃癌分子分型领域正在经历从技术探索向临床转化的关键转变。技术操作复杂、成本高昂，催生了AI辅助诊断与轻量化检测技术的研发；肿瘤内异质性的时空困扰，推动了液体活检、多部位动态监测技术等的迭代升级。正是这些挑战本身，为胃癌精准分型的未来发展提供了方向与希望。4.2.1AI技术AI技术正在深刻影响肿瘤分子分型领域的研究思路。面对高通量组学数据的高维度与非线性特征，传统统计方法分析能力受限。深度学习算法作为AI领域具有代表性的技术之一，能够从海量的组学数据中自动提取深层特征，其在图像识别、序列分析、多组学数据整合等方面展现出超越传统统计方法的性能优势。在胃癌分子分型领域，AI技术应用方向主要包括：①基于胃镜活检图片、病理切片的自动分型算法与辅助诊断。借助卷积神经网络，识别与分子亚型相关的组织形态学特征，有望实现从图像到分子亚型的直接映射；AI