外用马来酸噻吗洛尔凝胶治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识

外用马来酸噻吗洛尔凝胶治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识[提要]婴幼儿血管瘤是儿童最常见的良性肿瘤，头面部高发，临床上分为浅表型、深部型与混合型。2025年我国获批上市全球首款治疗婴幼儿血管瘤的外用0.5%马来酸噻吗洛尔凝胶，结束该领域无专用外用药的历史。该药物为非选择性β受体阻滞剂，通过血管收缩、抗血管生成、诱导内皮细胞凋亡三重机制，促进血管瘤由增殖期向消退期转化。凝胶剂型可延长病灶滞留时间、降低全身吸收与非靶向弥散风险，适合各部位皮肤血管瘤的治疗。基于马来酸噻吗洛尔凝胶逐步推广应用的临床实际，经国内多名来自不同专业、长期从事婴幼儿血管瘤诊治工作的知名专家共同讨论，制订了本专家共识，以供临床参考。[关键词]婴幼儿血管瘤；马来酸噻吗洛尔凝胶；专家共识婴幼儿血管瘤（infantilehemangioma,IH）是最常见的儿童良性肿瘤，发病率约为4%～5%[1]，且呈逐年升高趋势。头面部为好发部位，约占60％以上，其次是躯干和四肢。根据病变发展的过程，分为增殖期、消退期和消退完成期；根据病变累及深度，通常分为浅表型（位于乳头状真皮层）、深部型（位于网状真皮层或皮下组织）和混合型（同时具有表浅血管瘤和深部血管瘤的特点）[2]。自2010年Guo等[3]首次报道外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液（每天2次，每次2滴）治疗眼睑血管瘤有良好效果以来，局部应用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的相关报道逐渐增多[4-6]，所用剂型包括溶液或滴眼液、乳膏、凝胶、油剂、霜剂、纳米制剂[7]等。2016年，国内专家曾经发布《外用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识》[8]，对规范临床用药、保证治疗效果起到了积极作用。2025年9月，一款基于国内发明专利（ZL201410447231.7）的治疗婴幼儿血管瘤的外用马来酸噻吗洛尔凝胶，经过长达数年、严格规范的基础实验和临床试验，获得国家药品监督管理局批准上市，成为目前世界上首款治疗婴幼儿血管瘤的外用药物，至此结束了国际上婴幼儿血管瘤无外用药可用的历史。基于马来酸噻吗洛尔凝胶逐步推广应用的临床实际，经国内多名来自不同专业、长期从事婴幼儿血管瘤诊治工作的知名专家共同讨论，形成外用马来酸噻吗洛尔凝胶治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识。本共识使用者：各级医院从事婴幼儿血管瘤诊疗工作的医务人员，涵盖介入科、小儿外科、口腔颌面外科、血管外科、整形外科、皮肤科、激光科、美容科等在内的临床医师。1马来酸噻吗洛尔凝胶概述【药品名称】通用名称：马来酸噻吗洛尔凝胶英文名称：TimololMaleateGel汉语拼音：MalaisuanSaimaluo’erNingjiao【成分】马来酸噻吗洛尔。辅料：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆均聚物C型980NF、丙二醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、氢氧化钠、纯化水。【性状】透明或半透明凝胶。【规格】0.5％（按C13H24N4O3S计）。凝胶剂型因其独特的流变学特性[9]，可显著延长药物在病灶表面的滞留时间，实现更持久、更稳定的局部药物浓度并改善治疗效果[10]。相比软膏或乳膏，凝胶剂型因其不油腻、基质不封闭、透气性好、成膜透明、无残留、对视觉无干扰等特性，在表皮疾病的治疗中显示出良好的临床友好性[11]。与溶液剂型相比，凝胶制剂可显著降低药物的系统性吸收风险，并减少因溶液流动性强导致的非靶向弥散，尤其适用于面部、眼周及皮肤皱褶区域[12]。2马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制马来酸噻吗洛尔属于非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，其药理作用是普萘洛尔的5～10倍，作用于内皮细胞和平滑肌细胞，无直接抑制心肌作用和内源性拟交感活性，更易经皮肤吸收。局部用药可显著减少全身不良反应,降低首过消除,提高生物利用度,获得良好疗效[13]。噻吗洛尔治疗IH的早期作用机制主要与β肾上腺素能受体阻断介导的血管收缩效应有关。噻吗洛尔通过阻断血管平滑肌和内皮细胞表面的β1/β2肾上腺素能受体，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，从而减弱PKA信号通路活性，促使血管平滑肌收缩，局部血流减少[14-15]。临床上常表现为用药后短期内血管瘤颜色变浅、红斑减轻和质地变软，这一现象被认为是β受体阻滞剂治疗IH的典型反应之一[16]。除血管收缩效应外，噻吗洛尔还通过抑制血管生成相关分子及信号通路，阻断IH增殖期的持续进展。多项研究[17-18]表明，β受体阻滞剂可下调血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等促血管生成因子的表达，并抑制缺氧诱导因子1α的稳定性，削弱缺氧微环境下的血管新生信号。此外，噻吗洛尔及其他β受体阻滞剂可诱导血管瘤内皮细胞凋亡并抑制其增殖能力，其机制可能与AKT信号通路抑制、线粒体凋亡途径激活以及基质金属蛋白酶表达下调有关，从而削弱血管瘤内皮细胞的侵袭和迁移能力，促进异常血管结构逐步退化[19-20]。尽管上述分子机制的认识多源于普萘洛尔治疗IH的研究，但现有证据提示，外用噻吗洛尔在局部组织层面可产生类似的信号调控效应。总之，马来酸噻吗洛尔通过血管收缩、抗血管生成及诱导内皮细胞凋亡等多重机制，协同促进婴幼儿血管瘤由增殖期向消退期转变（图1）。未来仍需更多针对噻吗洛尔的分子与组织学研究，以进一步明确其特异性信号通路，为剂型优化和个体化治疗提供理论支持。3外用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床证据0.5%马来酸噻吗洛尔已被证实是治疗浅表型IH的有效药物[21]。凝胶剂型具有疗效确切、安全性良好以及使用便捷的特性，已被血管瘤诊疗领域的众多专家认可，正在成为目前临床实践中的一线治疗药物。荟萃分析[22]显示，其总体改善率显著优于随访观察。在与传统外用糖皮质激素的对比研究中，发现外用噻吗洛尔起效更快，颜色改善更显著，并且避免了类固醇长期使用可能导致的副作用，如皮肤萎缩和毛细血管扩张[23]。此外，针对浅表型病灶，外用噻吗洛尔与口服普萘洛尔的平行对照研究显示，两者疗效相当，但外用噻吗洛尔凝胶显著减少了全身吸收和由此引起全身副作用的风险，如心动过缓和低血压等[24]，因此是局部治疗更安全的选择。每天两次涂抹0.5%马来酸噻吗洛尔溶液或凝胶，与激光、安慰剂或随访观察相比，可以明显改善血管瘤颜色，缩小其体积[25]。一项随机对照试验比较了口服普萘洛尔与联合使用0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶的疗效，发现与单纯口服普萘洛尔组相比，联合使用0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶的效果更好[26]。马来酸噻吗洛尔滴眼液联合激光治疗浅表型婴幼儿血管瘤的疗效优于单纯脉冲染料激光[27]。此外，有研究[15]发现，局部应用噻吗洛尔可能降低残留皮肤病变和复发的发生率。中国开展的一项关键性Ⅲ期临床试验纳入121例增殖期浅表型婴幼儿血管瘤患者（1～6月龄），采用2∶1随机双盲对照试验，安慰剂治疗组40例，马来酸噻吗洛尔凝胶治疗组81例，每天3次给药，治疗24周。根据Achauer等[28]的四级分级标准，血管瘤较基线改善达到Ⅳ级（瘤体缩小或颜色消退76％及以上或者消失、脱落）被视为临床治愈。两组患者的人口统计学特征和血管瘤基线特征相似。在整个群体中，58％是女性，57％是低年龄组（31～89天），9%伴发2～3个血管瘤，31％血管瘤在头面颈部、40％血管瘤在躯干、29％血管瘤在四肢。0.5％马来酸噻吗洛尔凝胶在治疗24周时，Achauer分级较基线改善达到Ⅳ级的血管瘤比例为60.7%，显著高于安慰剂组的10.9%（P<0.001）。在不同年龄（31～89天/90～180天）、性别和血管瘤基线特征之间比较，疗效无显著差异。4适应证、禁忌证适应证：增殖期浅表型婴幼儿血管瘤、混合型血管瘤的浅表部分，消退期血管瘤残留的红斑。禁忌证：①母乳喂养的婴幼儿，如果母亲正在使用β受体阻滞剂；②对噻吗洛尔或本品其他任何成分过敏；③患有哮喘、支气管痉挛或其病史，或其他严重肺部疾病；④心动过缓、窦房结病变（包括窦房传导阻滞），Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞，失代偿性心力衰竭，心源性休克或其他心脏疾病；⑤严重低血压；⑥低血糖的婴幼儿；⑦严重外周动脉循环障碍（雷诺现象）；⑧嗜铬细胞瘤；⑨存在冠脉痉挛风险。5给药方案及药代动力学5.1给药时机、用法及用量回顾性队列研究和随机对照试验均支持“早发现、早干预”的原则。在月龄小于3个月时启动治疗的患儿，其获得“优秀”或“良好”预后的可能性显著高于月龄较大的患儿[15,26]；极早期（10周龄前）开始IH治疗的病例组的治疗成功率亦显著高于10周龄后开始治疗的病例组[29]。这一现象可能与IH增殖期的生物学特性有关，特别是增殖期血管内皮细胞对β受体阻滞剂的高度敏感性[30]。用药方法：在血管瘤表面均匀涂抹薄薄一层，用棉签轻轻按摩10几次。每天3次，早中晚各1次，两次给药间隔不小于4h。涂抹后不需要封包，不能立即擦除，待下次涂药前清洗局部。每天最大用量不超过1g。5.2注意事项（1）马来酸噻吗洛尔凝胶不适合涂抹口腔黏膜血管瘤、眼内血管瘤、鼻腔内血管瘤，合并严重溃疡或感染者慎用。（2）对于复杂型IH，有潜在心血管系统合并症或低体重早产儿（母孕龄<34周、体重<2.5kg），或同时口服普萘洛尔患者，需住院密切监测[31]。（3）局部使用药物可能会产生与全身使用β受体阻滞剂同样的不良反应。例如，有报道患者因开角型青光眼，长期使用噻吗洛尔后发生完全性房室传导阻滞[32]。（4）当出现呼吸急促、脉搏明显减慢、过敏等症状时，应立即停药。使用中若出现脑供血不足症状时应立即停药。对无心力衰竭史的患者，如出现心力衰竭症状，应立即停药。正在服用儿茶酚胺耗竭药（如利血平）者，使用本品时应严密观察。治疗期间如发生与呼吸困难、喘息相关的下呼吸道感染，须中止用药。（5）过敏反应：使用β受体阻滞剂期间，有特应性病史或曾对多种过敏原发生过严重过敏反应的患者，在反复意外接触、诊断性或治疗性接触此类过敏原时，可能表现出更强烈的反应。这类患者在治疗过敏反应时，常规剂量的肾上腺素可能反应不足[33]。（6）肌肉无力：有报道表明，β受体阻滞剂可能引起肌肉无力或某些肌无力症状（例如复视、眼睑下垂及全身乏力）。在一些重症肌无力或具有肌无力症状的患者中，噻吗洛尔偶尔会增加肌肉无力症状。（7）药物相互作用：正在接受全身β受体阻滞剂治疗的患者使用本品时，可能增强β受体阻滞剂已知的全身作用，应密切观察。外用β受体阻滞剂与口服钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、抗心律失常药物（包括胺碘酮）、洋地黄糖苷、拟副交感神经药、胍乙啶等同时给药时，有潜在的协同作用，可导致低血压和（或）显著心动过缓。5.3药代动力学文献报道显示，以5～100ng/mL浓度通过超滤法测定的血浆蛋白结合率约为60％[34]。吸收入血的马来酸噻吗洛尔在肝脏代谢，主要代谢酶为CYP2D6，对全身各系统的影响极小[35-36]。药物原形和代谢产物主要经肾脏排泄[33]。6疗效评价与停药指征6.1疗效评价标准一般参考Achauer等[28]制订的四级分级标准，从颜色和大小两方面评价疗效。Ⅰ级：瘤体缩小或颜色消退0%～25%；Ⅱ级：瘤体缩小或颜色消退26%～50%；Ⅲ级：瘤体缩小或颜色消退51%～75%；Ⅳ级：瘤体缩小或颜色消退76%及以上。6.2停药指征血管瘤消退或基本消退，颜色恢复或基本恢复正常，彩超显示皮下很少或无血流信号。7不良反应及处理7.1不良反应噻吗洛尔首先于1978年在美国用于治疗青光眼，小儿眼科医师将其作为青光眼的一线治疗药物已超过30年。研究证实，局部使用马来酸噻吗洛尔凝胶治疗婴幼儿血管瘤安全、有效，局部及全身耐受性良好，不良反应罕见。美国皮肤病医师协会、美国儿科医师协会将其推荐为治疗浅表型局限性婴幼儿血管瘤（面积较小）的首选用药之一。针对1780例患儿的系统评价[37]显示，局部皮肤刺激、脱屑或瘙痒的发生率约为4.7%，而心动过缓、支气管痉挛等全身副作用仅占1.2%。单纯应用马来酸噻吗洛尔滴剂治疗婴幼儿血管瘤的不良反应发生率显著低于口服普萘洛尔[38]和局部外用皮质类固醇[39]。目前观察到的全身不良反应包括心动过缓[33]、睡眠障碍和支气管痉挛[31]、心肌损伤（表现为心电图异常）、低血压、过敏反应、低血糖等，局部不良反应包括皮肤剥脱（表现为血管瘤表面干燥、脱屑）、脱皮、皮疹、湿疹、皮肤色素减退/沉着、血管性水肿等[16,40]。全身不良反应多为一过性并呈轻度，局部不良反应多数不需要用药可自行好转。对矫正胎龄<5周的早产儿、大面积皮损或溃疡性血管瘤患儿，需警惕通过受损皮肤或黏膜增加的透皮吸收风险，开始用药和用药期间，密切监测血压和心率变化[25]。7.2处理方法少数有轻微不良反应患儿在停药后恢复较快,无需特殊处置。如出现血管瘤表面干燥、脱屑等情况，可给予皮肤屏障修复剂治疗。出现心电图异常时，暂缓用药，待恢复正常后续用。8总结基于现有循证证据，马来酸噻吗洛尔凝胶可作为婴幼儿血管瘤的首选外用药物，尤其适用于病灶局限、无需全身用药或侵入性干预的患儿。其应用有助于减少不规范超适应证用药和非药物替代治疗的发生，推动婴幼儿血管瘤治疗路径的规范化。[参考文献][1]KilclineC,FriedenIJ.Infantilehemangiomas:howcommonarethey?asystematicreviewofthemedicalliterature[J].PediatrDermatol,2008,25(2):168-173.[2]WanerM,SuenJY.Aclassificationofcongenitalvascularlesions[C]//WanerM,SuenJY.Hemangiomasandvascularmalformationsoftheheadandneck[M].NewYork:Wiley-Liss,1999:1-12.[3]GuoS,NiN.Topicaltreatmentforcapillaryhemangiomaoftheeyelidusingβ-blockersolution[J].ArchOphthalmol,2010,128(2):255-256.[4]NiN,LangerP,WagnerR,etal.Topicaltimololforperiocularhemangioma:reportoffurtherstudy[J].ArchOphthalmol,2011,129(3):377-379.[5]ChambersCB,KatowitzWR,KatowitzJA,etal.Acontrolledstudyoftopical0.25%timololmaleategelforthetreatmentofcutaneousinfantilecapillaryhemangiomas[J].OphthalPlastReconstrSurg,2012,28(2):103-106.[6]YuL,LiS,SuB,etal.Treatmentofsuperficialinfantilehemangiomaswithtimolol:evaluationofshort-termefficacyandsafetyininfants[J].ExpTherMed,2013,6(2):388-390.[7]ChenZG,ZhengJW,YuanML,etal.Anoveltopicalnano-propranololfortreatmentofinfantilehemangiomas[J].Nanomedicine,2015,11(5):1109-1115.[8]郑家伟,王绪凯,江成鸿,等.外用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识[J].上海口腔医学,2016,25(6):744-747.ZhengJW,WangXK,JiangCH,etal.Chineseexpertconsensusontheuseoftopicaltimololmaleatetreatmentofinfantilehemangiomas[J].ShanghaiJournalofStomatology,2016,25(6):744-747.[9]ChooW.Simplepreparationoftimolol0.5%gelfromeyedropsolutionforsuperficialinfantilehemangiomas[J].IntJPharmCompd,2017,21(4):282-289.[10]RozierA,MazuelC,GroveJ,PlazonnetB.GelriteR:anovel,ionactivated,in-situgellingpolymerforophthalmicvehicles.effectonbioavailabilityoftimolol[J].IntJPharm,1989,57(2):163-168.[11]BellaleSS,Vansika,BavageAS,etal.Comparisonofdosageformsofcommontopicaldrugs[J].JEmergTechInnovRes,2025,12(1):d388-d340.[12]NieminenT,LehtimäkiT,MäenpääJ,etal.Ophthalmictimolol:plasmaconcentrationandsystemiccardiopulmonaryeffects[J].ScandJClinLabInvest,2007,67(2):237-245.[13]HögerPH,HammH.Infantilehämangiome:manifestationsformen,therapie,differenzialdiagnosen[J].Dermatologie(Heidelb),2023,74(5):331-339.[14]KumJJ,KhanZA.Mechanismsofpropranololactionininfantilehemangioma[J].Dermatoendocrinol,2014,6(1):e979699.[15]XiaM,DingK,JiY,etal.Thetimingandsafetyoftopicaltimololtreatmentforsuperficialinfantilehemangioma:aretrospectivecohortstudy[J].EurJPediatr,2025,184(2):151.[16]SebaratnamDF,RodríguezBanderaAL,WongLF,etal.Infantilehemangioma.part2:management[J].JAmAcadDermatol,2021,85(6):1395-1404.[17]HolmA,MullikenJB,BischoffJ.Infantilehemangioma:thecommonandenigmaticvasculartumor[J].JClinInvest,2024,134(8):e172836.[18]ItinteangT,BraschHD,TanST,etal.Expressionofcomponentsoftherenin-angiotensinsysteminproliferatinginfantilehaemangiomamayaccountforthepropranolol-inducedacceleratedinvolution[J].JPlastReconstrAesthetSurg,2011,64(6):759-765.[19]DahanE,AbouJaoudeL.Infantilehemangiomas:areviewofcurrenttreatmentoptions[J].PediatrAnn,2023,52(5):e192-e197.[20]KowalskaM,DebekW,MatuszczakE.Infantilehemangiomas:anupdateonpathogenesisandtreatment[J].JClinMed,2021,10(20):4631.[21]PainterSL,HildebrandGD.Reviewoftopicalbetablockersastreatmentforinfantilehemangiomas[J].SurvOphthalmol,2016,61(1):51-58.[22]KhanM,BoyceA,Prieto-MerinoD,etal.Theroleoftopicaltimololinthetreatmentofinfantilehemangiomas:asystematicreviewandmeta-analysis[J].ActaDermVenereol,2017,97(10):1167-1171.[23]SinghS,SrivastavaNK,UpadhyayaA,etal.Efficacyof0.5%timololmaleateversus0.05%clobetasolpropionateintreatingsuperficialinfantilehemangioma:apilotrandomizedcontrolledtrial[J].JIndianAssocPediatrSurg,2025,30(3):308-316.[24]QiaoJ,LinJ,ZhangD,etal.Efficacyofcombinedtopicaltimololandoralpropranololfortreatinginfantilehemangioma:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].FrontPharmacol,2020,11:554847.[25]HasbaniDJ,HamieL.Infantilehemangiomas[J].DermatolClin,2022,40(4):383-392.[26]Muñoz-GarzaFZ,RíosM,Roé-CrespoE,etal.Efficacyandsafetyoftopicaltimololforthetreatmentofinfantilehemangiomaintheearlyproliferativestage:arandomizedclinicaltrial[J].JAMADermatol,2021,157(5):583-587.[27]王长凤,孙佳丽,吴长华,等.595nm脉冲染料激光联合噻吗洛尔滴眼液治疗浅表性婴幼儿血管瘤的疗效观察[J].临床小儿外科杂志,2019,18(11):953-958.WangCF,SunJL,WuCH,etal.Curativeefficacyoftimololplus595nmpulseddyelaserforsuperficialinfantilehemangioma[J].JournalofClinicalPediatricSurgery,2019,18(11):953-958.[28]AchauerBM,ChangCJ,VanderKamVM.Managementofhemangiomaofinfancy:reviewof245patients[J].PlastReconstrSurg,1997,99(5):1301-1308.[29]YangL,ChenF,LiK,etal.Aretrospectivestudyonthetreatmentofsuperficialinfantilehemangiomasoftheheadandneckusingtopicalcompresseswith0.5%timololmaleateeyedrops[J].FrontPediatr,2025,13:1734987.[30]TollefsonMM,FriedenIJ.Earlygrowthofinfantilehemangiomas:whatparents'photographstellus[J].Pediatrics,2012,130(2):e314-320.[31]FrommeltP,J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