儿童身材矮小遗传检测国际指南重点总结2026

儿童身材矮小遗传检测国际指南重点总结2026身材矮小可由多种病因引起，分为遗传性与非遗传性。近十年来，基因测序技术的进步彻底革新了人们对生长发育内在生理机制的认知，也大幅提升了矮小症遗传病因的检出能力。本指南概述了儿童身材矮小的整体评估流程，并结合病史、家族史、体格检查、影像学及实验室检查指标，梳理出有助于判定遗传病因的相关依据。文中根据临床表现制定了矮小症患者的基因检测流程方案，同时探讨了基因检测的获益与潜在风险。过去二十年间，基因组测序技术的发展与普及，为阐明身材矮小（SS）的病因提供了大量具有重要临床意义的见解，彻底改变了生长障碍及多种先天性疾病的诊断思路。本指南针对儿童身材矮小的诊断评估提出建议，重点聚焦当前可用基因检测技术的适用指征。部分建议基于文献系统综述与荟萃分析制定。身材矮小的传统定义基于统计学界值，即身高较同性别、同年龄的合适人群参考标准均值低于2个标准差，通常表示为身高标准差评分（SDS）＜-2.0（第2.3百分位）。本指南中，身材矮小（SS）指存在至少以下三种生长障碍表现之一：

身高低于-2.0SDS；

身高SDS随时间持续下降（生长迟缓）；

身高SDS低于经性别校正的亲代平均身高SDS的预期范围。亲代平均身高的校正不仅应考虑父母性别（靶身高，TH），理想情况下还应校正选型婚配和亲子相关性（条件靶身高，cTH）。人类身高属于多基因、异质性性状，双生子研究估算其遗传度约为80%。罕见与常见遗传变异共同影响人类身高。全基因组关联研究（GWAS）显示，超过12000个独立单核苷酸变异（SNV）（人群等位基因频率通常＞1%）聚集于7000多个非重叠基因组区段，覆盖约21%的基因组，共同决定个体身高潜能。尽管这些常见基因组变异对身高的单独效应极微弱（每项贡献不足2mm），但综合起来，可解释约半数遗传度及近半数身高表型总变异。此外，对身高变异影响较大（约1–4cm）的罕见变异，也参与普通人群身高调控。身材矮小患者的病因可能为遵循明确单基因遗传模式的单个致病变异，该变异足以完全解释所观察到的表型；其他病例则可归因于两个或以上罕见变异组合（双基因或寡基因遗传），或常见变异以经典多基因方式相互作用。普遍认为，若儿童身高SDS接近条件性目标身高（cTH）SDS，多基因病因可能性最大，属于良性情况，成年身高将接近（条件性）目标身高。但此类患者中也可检出单基因病因，尤其当父母一方或双方身材矮小时，常为常染色体显性基因变异。儿童与青春期早期身材矮小的另一良性病因为骨骺生长板成熟迟缓，若合并青春期启动延迟，则称为体质性生长发育青春期延迟（CDGP），此类患者通常成年身高正常。在身材矮小的个体中，该状况可能源自遵循明确单基因遗传模式的单个致病变异，且该变异对于解释所观察到的表型既必要又充分。在其他病例中，身材矮小可能归因于两个或更多罕见变异的组合（双基因或多基因遗传），或常见变异以经典多基因方式的相互作用。通常认为，如果儿童的身高SDS接近（条件）靶身高SDS，多基因病因的可能性最大，这被视为一种良性状况，会使其成年身高接近（条件）靶身高。然而，在这类患者中也可发现单基因病因，尤其是当父母一方或双方身材矮小时，常染色体显性基因变异所致者尤为如此。另一种与儿童期和青春期早期身材矮小相关的良性状况是骨骺生长板成熟缓慢，若同时合并青春期启动延迟，则称为“体质性生长和青春期延迟（CDGP）”，这种状况通常最终会达到正常成年身高。推荐A.

身材矮小（SS）诊断分类建议（建议1）建议1.

建议对身材矮小患儿先开展初步评估，并采用描述性分类；完成全面评估后，再进行病因学分类。B.

临床实践中基因检测建议（建议2–建议7）近几十年来，已发展出大量用于分析遗传和表观遗传变异的分子技术。其中许多技术已应用于疑似遗传性疾病患者的临床检查，身材矮小患儿亦包含在内。临床医师需熟知各类检测技术的主要适用范围与局限性，并及时了解本地区可开展的基因检测项目。建议2：我们推荐临床实验室遗传医师、医学遗传学医师和儿科内分泌医师在基因检测指征及结果解读方面密切合作；建议为每个接受基因检测的家庭提供遗传咨询。（良好临床实践）建议

3：建议由具备临床资质的实验室依据现行标准指南（美国医学遗传学与基因组学学会

/

美国临床基因组科学学会，ACMG/ACGS）对变异的致病性进行分级。（良好临床实践）建议

4：若家系分离分析可能改变变异致病性分级，建议对患者开展该项检测。（良好临床实践）建议

5：若亲属检出同一致病变异可指导临床诊疗、或助力开展更精准的遗传咨询，建议考虑对其他家属进行基因检测。（良好临床实践）建议6：若患者出现新的临床特征，应对已有的遗传学数据进行重新分析。对于先前已行基因检测但仍持续不明原因身材矮小的儿童，我们推荐应定期考虑对遗传学数据进行重新分析，并将生物信息学的改进和新的遗传学发现纳入考量。（良好临床实践）建议7：建议在检测前面诊时，结合患儿个体情况，与家属充分沟通基因检测的获益与风险。（良好临床实践）C.从病史与家族史评估身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的建议（建议

8–12）建议

8：建议通过儿童病史、家族史（含三代家系图）寻找原发性或继发性生长障碍的诊断线索。（良好临床实践）建议9：对于小于胎龄儿（SGA）出生后持续存在单纯性或合并其他异常的身材矮小、且病因未明的患儿，建议全面评估是否存在印记疾病；若高度怀疑此类疾病，进一步开展专项DNA甲基化检测。（证据等级：⊕⊕◯◯）

建议

10：对于出生为小于胎龄儿（SGA）、持续存在单纯性或合并其他异常的身材矮小且病因不明，同时拟使用重组人生长激素（rhGH）治疗的患儿，建议完善全面基因检测（详见诊疗流程图），明确诊断并排查重组人生长激素治疗禁忌的罕见遗传病。（证据等级：⊕⊕⊕◯）建议

11：对于合并严重畸形和

/

或神经发育异常的矮小患儿，建议行基因检测。（证据等级：⊕⊕⊕◯）建议

12：若家族史提示存在常染色体显性、常染色体隐性、X

连锁或线粒体遗传模式，或患儿身高标准差评分远低于父母双方，建议对该矮小患儿开展基因检测。（证据等级：⊕⊕⊕◯）D.

从体格检查排查身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的建议（建议13–16）

建议13：建议在送检基因检测前完成全面体格检查。（良好临床实践）建议

14：对于存在特纳综合征相关临床表现的女童，以及所有病因不明的身材矮小女童，建议采用经验证的基因检测排查特纳综合征（含嵌合型）。（证据等级：⊕⊕⊕⊕）建议

15：若矮小患儿的生长学评估出现以下任一情况，建议开展基因检测：重度身材矮小（身高＜-3

标准差评分）、小头畸形、（绝对性或相对性）巨头畸形、躯体比例异常（坐高

/

身高比值、臂展

/

身高比值超出

±2.5

标准差评分范围）。（证据等级：⊕⊕⊕◯）建议

16：若矮小患儿临床表现提示存在综合征类疾病，建议进行基因检测。（证据等级：⊕⊕⊕⊕）E.

结合影像学检查判断身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的建议（建议

17–19）建议

17：所有身材矮小患儿均需拍摄手腕部

X

光片以评估骨龄（BA）。手腕部影像可发现解剖学异常，为基因检测提供参考依据。（良好临床实践）建议

18：对于疑似骨骼疾病的矮小患儿，尤其是存在非匀称性身材矮小、骨骼畸形或骨矿化异常者，建议完善全身骨骼摄片（系列代表性骨骼影像学检查）。建议19：矮小患儿若存在临床或影像学骨骼异常，建议行基因检测。（证据等级：⊕⊕⊕⊕）

结合实验室检查判断身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的建议（建议20–22）建议20：所有身材矮小患儿均需接受实验室检查，可作为常规筛查，或结合临床表现针对性开展。（良好临床实践）建议

21：对于重度生长激素缺乏、和

/

或下丘脑

-

垂体区存在已知与遗传病因相关解剖异常的矮小患儿，建议采用下一代测序技术（外显子组

/

全基因组测序或靶向基因组合检测）进行基因检测。（良好临床实践）建议

22：若矮小患儿具备生长激素或胰岛素样生长因子

-1（IGF-1）抵抗的典型临床及实验室特征，建议优先采用靶向基因组合检测或候选基因筛查。（证据等级：⊕⊕◯◯）G.

儿童身材矮小（SS）基因检测适用与不适用情况的总体建议（建议

23–24）建议23：对于单纯性身材矮小、考虑为体质性生长和青春期延迟（CDGP），或高度怀疑为多基因遗传所致的患儿，除常规实验室筛查（含女童特纳综合征检测）外，不建议进一步行针对身材矮小的基因检测。（良好临床实践）建议

24：若患儿个人史、家族史、体格检查、影像学及实验室结果提示遗传病因可能性较高（特指单基因病、染色体异常、拷贝数变异或甲基化疾病，不含多基因遗传），建议考虑开展基因检测。（证据等级：⊕⊕⊕⊕）未来展望新一代测序（NGS），包括大基因包、外显子组测序（ES）和全基因组测序（GS）的应用，已彻底改变了矮小身材患儿的诊断方法，正如其在医学诸多其他领域一样。然而，ES仅提供蛋白质编码基因的信息，这些基因约占基因组的2%。目前，基因检测可在不足15%的单纯性身材矮小患儿中确定单基因病因，而在综合征性身材矮小或疑似骨骼发育不良的患儿中，高达80%可获得遗传学诊断。我们推测仍有更多导致身材矮小的基因或新的遗传变异有待识别。当前检测的局限性可能会加速GS的采用，以提高对致病变异的检出灵敏度。一项近期针对疑似罕见单基因疾病大样本家系基因组的研究显示，对于既往已接受外显子组测序的患者，全基因组测序可将诊断率再提升约

8%。GS大规模应用的主要限制在于可检出数百万个非编码和结构变异，导致分析负担加重。此前高成本也是一项限制，但目前外显子组测序联合染色体微阵列分析（CMA）的费用已与全基因组测序相当，因此多家实验室已将全基因组测序作为一线检测。我们预期，人工智能的逐步应用和成本的降低将推动GS作为一线单一检测方法得到更广泛的应用。未来，我们预计，由长读长测序推动的多组学方法整合将有助于识别生长障碍的其他遗传病因。与其他测序技术相比，长读长全基因组测序在结构变异解析、重复序列扩张检测及表观遗传信息（如甲基化）获取方面更具优势，也可在无需父母样本的情况下实现复合杂合变异的相位分析。基于这些原因，在成本降低和人工智能辅助分析方法进步的推动下，长读长全基因组测序有潜力成为未来主流的测序方法。随着这些方法融入临床实践，诊断率将会提高。随着调控和非编码变异的不断发现，理解其对转录组的影响将日益重要。我们预期，RNA测序将被纳入临床实践，以了解遗传变异对基因（mRNA）表达的潜在影响，而甲基化特征在遗传综合征识别中的作用也将日益重要。双基因或多基因遗传（即观察到两个或多个位于不同基因座的基因相互作用）可能是部分身材矮小病例的非孟德尔遗传基础，这在部分努南综合征患者中已得到证实。借助现代机器学习方法，系统性研究两个或多个遗传变异相互作用（上位效应）所产生的表型进行系统搜索才变得可行。用于预测家族性身材矮小与成人身高的多基因风险评分（准确率

0.84–0.94），进一步凸显了多基因效应对生长过程的重要性。多基因风险评分有助于区分良性多基因