《食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识》解读

《食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识》解读摘要：食管鳞状细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，癌前病变及早期癌的精准诊断对患者的临床管理及治疗至关重要。中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会食管癌协作组及中华医学会病理学分会消化疾病学组制定的《食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识》，结合第５版ＷＨＯ分类及中国临床实践，重点聚焦食管活检标本鳞状上皮癌前病变及早期癌的病理诊断。本文围绕该共识的核心内容，系统梳理了食管鳞状上皮异型增生的诊断标准沿革与东西方病理诊断的分歧，同时整合形态学要点与鉴别诊断思路，为病理医师在日常诊断中准确诊断鳞状上皮异型增生提供参考。关键词：食管鳞状上皮异型增生；反应性增生；共识解读食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，２０２２年我国食管癌新发病例２２４０００例，死亡病例为１８７５００例，位居我国恶性肿瘤发病率第７位，死亡率第５位［１］。在我国，食管癌最常见的组织学类型为鳞状细胞癌，早期发现与早期治疗可显著改善患者预后。通过内镜筛查及时发现癌前病变及早期癌，并予以精准的病理诊断，这是制定个体化治疗策略、避免过度治疗或治疗延误的根本前提，对患者的临床管理至关重要［１－２］。２０１９年出版的《ＷＨＯ消化系统肿瘤分类》第５版〔以下简称第５版（世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）分类〕对鳞状上皮高级别异型增生的定义做出了重要调整，首次纳入了部分原本属于低级别异型增生的病变，即病变局限于鳞状上皮下１／２，但细胞显著异型的病例［２］，第６版ＷＨＯ分类继续沿用修订后的定义。然而，该定义尚缺乏足够的循证医学依据，并且由于缺乏客观的诊断标准，极易导致过度诊断。另外，实践中一些反应性改变可能会有细胞增大和不典型等，也极易导致误诊为癌或异型增生。这些都给临床诊疗带来了巨大挑战。２０２３年，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会食管癌协作组联合中华医学会病理学分会消化疾病学组，结合第５版ＷＨＯ分类制定了《食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识》，以期为国内病理工作者提供更加适合我国国情的诊断建议［３］。本文拟对共识中异型增生的诊断和分级标准及与反应性改变的鉴别诊断进行解读，进一步为临床实践提供参考。１鳞状上皮异型增生分级标准的演变以往食管鳞状上皮癌前病变依据病变在上皮层内累及的层次分为轻度异型增生、中度异型增生、重度异型增生及原位癌。其中，轻度异型增生病变局限于上皮层的下１／３，而重度异型增生病变累及超过上皮的２／３，中度异型增生介于二者之间。当病变累及上皮全层，则称为原位癌。Ｗｅｉ等［４］对食管癌高发区２１１１１名未经筛选的居民进行内镜下卢戈氏液染色及指示活检，经过８．５年随访，发现鳞状上皮轻度异型增生、中度异型增生和重度异型增生／原位癌患者食管鳞状细胞癌的累积发生率分别为１．４％、４．５％和１５．５％。即随着病变在上皮内累及层次的增加，发展为鳞状细胞癌的风险也逐渐增加［４－５］。鉴于上述分级系统在实际诊断工作中病理医师间一致性较差，且并非区分越细越能精准指导治疗，２０００年第３版ＷＨＯ分类推荐使用二级分法，将癌前病变分为低级别和高级别。当病变局限于上皮层下１／２时诊断为低级别异型增生，当病变超过上皮层１／２时则诊断为高级别异型增生。２０１０年第４版ＷＨＯ分类沿用了这一分级方案。２０１９年第５版ＷＨＯ分类仍分为二级，但分级标准有变化。２日本与欧美（ＷＨＯ）诊断标准的差异同一时期，日本食管鳞状上皮癌前病变的诊断标准发生了较多变化。与欧美国家不同，日本诊断癌的标准主要在于核及结构的异型性，而非浸润［６－７］。过往日本学者将食管鳞状上皮病变仅分为癌与非癌两大类。值得注意的是，前者涵盖了局限于上皮内的病变（即ＷＨＯ分类中的癌前病变）［８］。见表１。为统一诊断术语，减少日本与欧美学者诊断的分歧，病理学专家在维也纳召开了消化道早期肿瘤的组织学诊断会议，并形成共识（维也纳分类以及改良的维也纳分类），将消化道早期肿瘤分为５类：第１类为无肿瘤／异型增生；第２类为不确定的肿瘤／异型增生；第３类为非浸润性低级别肿瘤，推荐进行随诊或必要时内镜治疗；第４类为黏膜高级别肿瘤，包括高级别异型增生、原位癌、可疑浸润性癌以及黏膜内癌，均采用内镜或手术局部切除为主要治疗方式；第５类为黏膜下癌及浸润更深的癌。虽然第４类病变的诊断因日本和欧美学者的诊断标准不同而存在争议，但由于其治疗策略相同，这一问题已逐渐淡化。相比之下，第３类病变的诊断分歧可能直接影响临床决策。在维也纳会议上，欧美学者诊断的７例低级别异型增生病例（第３类病变），日本学者均诊断为高级别异型增生（第４类病变）［９－１１］。鉴于低级别和高级别异型增生的随访和治疗策略不同，该诊断分歧已成为当前食管癌前病变病理诊断工作中的重要问题。在此过程中，日本学者逐渐接受了异型增生这一概念，并也将之分为低级别与高级别，后者包括原位癌［１２］。然而到２０１５年，日本食管早期肿瘤的诊断标准发生了重大变更。首先，废除了鳞状上皮异型增生的高、低级别之分。同时，恢复了鳞状细胞原位癌的概念，即鳞状上皮内癌（ｐＴ１ａ－ＥＰ），并描述了基底层型鳞状上皮内癌（ｐＴ１ａ－ＥＰ）这一特殊类型，即虽累及层次＜１／２，但基底层及副基底层细胞排列拥挤、极向消失，存在明显的核异型性［１３］。值得注意的是，日本食管癌规约并没有给出核异型性高低诊断的标准。３诊断分级共识日本与ＷＨＯ诊断标准的差异在一定程度上导致了国内病理医师分级标准的混乱，尤其在第５版ＷＨＯ分类出版后。第５版ＷＨＯ分类鳞状上皮癌前病变部分由日本病理学专家编写，其中低级别与高级别异型增生的定义较前发生了一些变化。新的定义结合病变累及鳞状上皮的层次及细胞异型程度，将低级别异型增生定义为病变局限于上皮的下１／２，且细胞轻度异型，而高级别异型增生则指病变累及上皮超过１／２，或细胞重度异型（无论病变累及层次）［２，１４］。如前文所述，对于细胞重度异型，但局限于上皮下１／２的病变，在日本第１１版《食管癌规约》中将其称为ｐＴ１ａ－ＥＰ［１５］。国内有学者沿用这一说法，称之为基底层型鳞状上皮高级别异型增生［１６－１７］。然而，基底层型高级别异型增生这一诊断目前尚缺乏足够的循证医学依据，并且，由于缺乏对重度异型的明确定义，该诊断往往具有一定的主观性。实践中，建议以肿瘤细胞累及鳞状上皮的层次作为分级的主要依据，而将细胞异型程度作为次要依据。诊断基底层型高级别异型增生时，需严格评估细胞异型程度，必要时可请多位病理专家共同阅片，避免过度诊断。同时需要和内镜医师多沟通交流，综合内镜检查所见的病变程度和范围制定合理的治疗或随访策略。见图１。此外，近年来，有学者提出了食管表皮样化生的概念，该病变已被第６版ＷＨＯ分类列为独立的疾病实体。其病理特征为边界清晰的鳞状上皮增生，并伴有明显的颗粒层形成及角化过度（图１）。该病变的发生与食管慢性损伤密切相关。研究证实，食管表皮样化生与食管鳞状细胞癌存在相似的基因改变，且合并癌或进展为癌的风险较高，因此被视为食管鳞状细胞癌的前驱病变［３］。临床工作中对表皮样化生应积极报告。４鳞状上皮异型增生的鉴别诊断实际工作中，食管鳞状上皮反应性改变与异型增生的鉴别是病理医师面临的另一项挑战。当食管出现炎症和感染等情况时，鳞状上皮可出现显著的基底细胞增生，容易误诊为异型增生［１８］。常见容易误诊为异型增生的食管炎症包括反流性食管炎、嗜酸粒细胞性食管炎及真菌性食管炎等。有研究认为，细胞因子可能在其中发挥了重要的作用。例如，在嗜酸粒细胞性食管炎中，当食管暴露于过敏原时，会释放细胞因子白介素３３、胸腺基质淋巴细胞生成素等，从而刺激辅助Ｔ细胞２分泌白介素４、白介素５等，引起基底细胞增生及嗜酸性粒细胞浸润。同时，这种复杂的细胞因子环境会促进固有层纤维母细胞的激活，导致胶原沉积和组织僵硬［１９］。类似的，在反流性食管炎中，有学者认为胃酸与胆汁反流并不直接导致上皮损伤，而是通过诱导其分泌促炎细胞因子，从而吸引淋巴细胞浸润，并诱导基底细胞增生［２０］。而在真菌性食管炎中，鳞状上皮内，尤其是表层可见大量中性粒细胞浸润，同时特殊染色可协助识别菌丝。反应性增生时，病变通常没有明确的边界，细胞核体积虽然较正常增大，但核质比不会显著增加，且细胞大小较为一致，胞质往往为嗜双色性，可见小核仁。而异型增生往往与周围存在截然的分界，同时伴有细胞大小不一，拥挤重叠，极向消失，核不规则及深染，染色质粗块状，可出现病理性核分裂象。在诊断时，需结合患者的临床病史、内镜表现及取材部位，同时从病变的边界、炎症背景、细胞排列及细胞特征几个方面进行综合考虑。见图２。研究显示，ＴＰ５３双等位基因突变在食管鳞状细胞癌发生的早期阶段就已经出现［２１－２２］。因此，当组织形态无法明确诊断时，可以补充ｐ５３免疫组织化学染色辅助诊断［２３］（图３）。但需要注意的是，ｐ５３野生型表达不能除外异型增生的诊断，同时，ｐ５３也不能用于辅助异型增生的分级。若最终仍然无法明确，可进行描述性诊断，同时与内镜医师沟通，根据具体病因，建议患者抑酸或抗炎治疗后复查。结语与展望食管鳞状上皮癌前病变的精准诊断，直接关系到患者的临床管理与治疗决策。然而，对于第５版ＷＨＯ分类的变更，特别是高级别异型增生定义的调整，病理医师需以辩证的视角审慎吸纳其核心理念，而非简单套用。实际工作中，准确把握诊断标准并非易事，过度诊断可能导致不必要的手术或随访焦虑，而漏诊则延误治疗。因此，紧密结合患者的内镜表现及临床背景至关重要。本文对《食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识》进行了解读，围绕诊断标准的演变、东西方差异、形态学要点及鉴别诊断展开论述。以期能够帮助病理医师更深入地理解共识内涵，准确把握异型增生的核心形态学改变，在日常报告中规范使用诊断术语，从而为食管癌前病变患者的临床管理提供更精准的病理支撑。参考文献[1]HanB,ZhengR,ZengH,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2022[J].JNatlCancerCent,2024,4(1):47-53.[2]WHOClassificationofTumoursEditorialBoard.WHOclassifi-cationoftumoursofdigestivesystem[M].5thed.Lyon:IARCPress,2019:36-37.[3]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会食管癌协作组，中华医学会病理学分会消化疾病学组（筹备组）．食管活检标本鳞状上皮肿瘤病理诊断专家共识[J],中华病理学杂志，2023,52(5):435-440.[4]WeiWQ,HaoCQ,GuanCT,etal.Esophagealhistologicalpre-cursorlesionsandsubsequent8.5-yearcancerriskinapopula-tion-basedprospectivestudyinChina[J].AmJGastroenterol,2020,115(7):1036-1044.[5]LiH,ZhangS,ZhouJ,etal.Endoscopicsurveillanceforprema-lignantesophageallesions:acommunity-basedmulticenter,pro-spectivecohortstudy[J].ClinGastroenterolHepatol,2023,21(3):653-662.[6]KitagawaY,UnoT,OyamaT,etal.Esophagealcancerpracticeguidelines2017editedbytheJapanesophagealsociety:part2[J].Esophagus,2019,16(1):25-43.[7]ItabashiM,Nasierowska-GuttmejerA,ShimodaT,etal.Theim-portanceoftheconceptandhistologicalcriteriaof"intraepithelialsqua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