第９版肺癌 ＴＮＭ 分期中病理相关进展及应用难点分析

第９版肺癌ＴＮＭ分期中病理相关进展及应用难点分析摘要：肺癌病理ＴＮＭ分期是指导临床治疗决策、评估患者预后的核心依据，２０２３年９月发布的第９版肺癌ＴＮＭ分期在历版基础上完成进一步优化与完善，同时也对病理诊断的精准性提出更高要求。本文围绕第９版肺癌ＴＮＭ分期，系统梳理肿瘤Ｔ分期测量、胸膜侵犯评估、淋巴结状态判定、多发肺癌分级和支气管累及范围评估等核心病理相关进展，剖析各环节在临床病理实践中面临的判定难点与操作争议，结合现有诊疗规范与研究证据提出针对性的病理诊断注意事项。旨在提升病理医师对肺癌ＴＮＭ分期病理评估要点的认知，规范病理诊断操作，为实现肺癌精准分期、助力个体化临床诊疗提供病理层面的参考。关键词：肺癌；ＴＮＭ分期；病理肺癌ＴＮＭ分期最早始于１９８７年［１］，于１９９７年进行修订［２］。国际肺癌研究协会于１９９７年设立了专门的分期及预后因素委员会，着手负责后续肺癌ＴＮＭ分期的制定工作［３］。目前肺癌ＴＮＭ已更新至第９版［４］。肺癌ＴＮＭ分期分为基于临床资料的临床分期（ｃＴＮＭ）和基于手术切除标本经病理评估的病理分期（ｐＴＮＭ），对于可采用手术标本进行规范病理分期评估的患者，当ｃＴＮＭ与ｐＴＮＭ分期存在矛盾时，一般建议采用ｐＴＮＭ分期［５］。但这也意味着对于一些分期判定困难的患者，病理医师的判定结果将直接决定患者的最终ＴＮＭ分期及后续治疗情况。这使得病理医师在实际工作中将面临更多压力。所以，提高对肺癌ＴＮＭ分期中一些病理相关问题的认知或有助于病理医师在临床实践中进行精准判断。１肿瘤的Ｔ分期及其测量２０１１国际肺癌研究协会／美国胸科协会／欧洲呼吸协会共同颁布了新的肺腺癌分类标准，新标准中纳入了原位腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ，ＡＩＳ）及微小浸润腺癌（ｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＩＡ）的诊断概念［６］。为对这部分病例进行更好的Ｔ分期，在第８版ＴＮＭ分期中引入了Ｔｉｓ（ＡＩＳ）和Ｔ１ｍｉ的概念［７］。对于ＡＩＳ和ＭＩＡ的诊断，即便部分影像医师在诊断中可能会做出倾向性诊断，但最终的诊断仍有赖于完整切除标本的病理诊断结果。由于ＡＩＳ和ＭＩＡ在保证了切缘距离的前提下具有完全良好的预后，这要求病理医师在日常的诊断中对ＡＩＳ及ＭＩＡ的诊断标准掌握的更为精准［８－９］。浸润性肿瘤的大小与患者预后具有明确相关性［１０］，目前Ｔ分期中的Ｔ１（≤３ｃｍ）、Ｔ２（＞３ｃｍ且≤５ｃｍ）已进一步细化为Ｔ１ａ（≤１ｃｍ）、Ｔ１ｂ（＞１ｃｍ且≤２ｃｍ）、Ｔ１ｃ（＞２ｃｍ且≤３ｃｍ）及Ｔ２ａ（＞３ｃｍ且≤４ｃｍ）、Ｔ２ｂ（＞４ｃｍ且≤５ｃｍ），对于精准的肿瘤大小测量提出了要求。Ｔ分期一般依据肿瘤最大直径做出评估［１１］，但越来越多的研究证实，肿瘤中浸润性成分直径比肿瘤的总体最大直径更能预测预后［１２］。实际在２００１、２００３和２０１２年多次ＴＮＭ分期补充建议中均提议仅测量肿瘤的浸润直径，但鉴于当时对于判定浸润／非浸润成分的标准尚不统一，难以在临床实践中加以实施［１３－１５］。２０１１年肺腺癌多学科分类标准将肺腺癌亚型分为：贴壁、腺泡、乳头、微乳头和实性５种主要亚型［６］。其中贴壁型为主亚型的肺腺癌表现出了更好的预后特点，贴壁亚型被认为是非浸润性的原位成分，所以在第８版ＴＮＭ分期中不再被纳入肿瘤直径的测量范畴［１６］。一般影像上肺癌的磨玻璃成分和实性成分被认为分别对应病理上的贴壁和浸润成分，但这种对应关系并不是绝对的，对于肿瘤性质的判定仍然需要在显微镜下判定［１７］。目前在病理上只要求对浸润性成分进行测量后纳入Ｔ分期。当肿瘤直径＞３ｃｍ时，如整个肿瘤充分取材仍然没有发现浸润性成分或浸润区域≤５ｍｍ，由于相关病例预后数据的缺乏，该部分患者目前仍诊断为贴壁型肺腺癌，而不纳入ＡＩＳ及ＭＩＡ的诊断，其Ｔ分期也记录为Ｔ１ａ，而非Ｔｉｓ或Ｔ１ｍｉ［１８］。传统上，肿瘤直径的测量方法是采用直尺直接量取其３个维度上所呈现的最大尺寸［１６］，但由于肿瘤周围可能包含有大量的非肿瘤性成分（如机化性炎症等，图１Ａ），这些成分经病理识别后应予以剔除。需要注意的是，与机化性肺炎不同，由于肿瘤具有促纤维结缔组织反应（图１Ｂ），如果这些纤维结缔组织的增生被认为与肿瘤侵袭具有相关性，那应被纳入肿瘤直径的计算［１７］。对于含有贴壁亚型成分的肺腺癌浸润直径的测量同样具有挑战，由于在大体切面无法明确贴壁成分与浸润成分的边界，通过传统方法无法对肿瘤浸润直径进行直接测量（图１Ｃ），而在显微镜下应着重注意贴壁型腺癌同其他浸润性成分的鉴别（图１Ｄ）。在一项纳入了全球２６名胸部病理专家的肺腺癌病理亚型一致性评估研究中，贴壁型肺腺癌在典型组和诊断困难组的诊断一致性分别为０．５５和０．０８。对于典型病例，病理诊断专家更倾向于做出贴壁型腺癌的诊断，而对于困难病例则更倾向于做出浸润性腺癌的诊断［１９］。通过集中的培训，这种诊断的一致性可以获得提高［２０］。为进一步规范以及在更大范围获得更好的诊断一致性，目前国际肺癌研究协会病理委员会浸润研究小组也发布了对于贴壁与浸润的鉴别诊断流程，依据此流程进行诊断，可以进一步缩小不同病理医师间的诊断差距，提升不同病理医生间的诊断一致性［２１］。对于显微镜下直接测量浸润最大直径存在困难的病例，根据２０１５版ＷＨＯ分类的推荐，可通过浸润性腺癌成分的百分比×肿瘤最大直径作为肿瘤浸润成分直径的替代［１８］。对于一些特殊情况，肿瘤直径的测量需要做出调整。如贴壁成分的剔除仅适用于非黏液性腺癌，黏液型腺癌目前并不要求按照腺癌亚型做出分类。虽然黏液型腺癌可以出现与非黏液腺癌中贴壁型腺癌相类似的肿瘤形态，但含有该部分成分并不会使患者的预后得到改善，所以在计算肿瘤直径时，不应被剔除［６］。对于进行了新辅助治疗的手术患者，除剔除贴壁型腺癌成分外，还需要按照残存活性肿瘤的比率对Ｔ分期进行调整。但对于这种调整后的临床价值目前仍不清楚［２１］。２胸膜侵犯的评估胸膜侵犯被确认为非小细胞肺癌的不良预后因素［２２］，虽然在第６版ＴＮＭ分期中便已提出对于发生胸膜侵犯的肺癌应从Ｔ１期升级至Ｔ２期，但当时对于如何判定胸膜侵犯，并没有给出明确的规范［２３］。１９８８年Ｈａｍｍｅｒ建议通过弹力纤维染色来明确肿瘤的胸膜侵犯，当肿瘤未越过弹力纤维层被定义为Ｐ０（图２Ａ）；越过弹力纤维层为Ｐ１（图２Ｂ）；侵犯至脏层胸膜表面为Ｐ２（图２Ｃ）；侵犯至壁层胸膜或胸壁为Ｐ３（图２Ｄ）［２４］。自第７版ＴＮＭ分期开始，已将胸膜侵犯明确定义为肿瘤突破脏层胸膜弹力纤维层［２２］。分期基本沿用Ｈａｍｍｅｒ标准，将代表胸膜的Ｐ改用ＰＬ代替。当不使用弹力纤维染色作为判定标准时，胸膜侵犯的判定将变得困难，且一致性较差［２５］。胸膜侵犯对于部分肿瘤直径＜３ｃｍ患者的Ｔ分期尤为重要，因此对于判定存在疑惑的病例，需加做弹力纤维染色。在实际的诊断中弹力纤维层厚薄具有一定变异性，有时在肿瘤的刺激下弹力纤维层可具有一定的厚度，需注意当肿瘤已经浸润至弹力纤维层中，而未越过弹力纤维层时应判定为ＰＬ０而非ＰＬ１（图２Ｅ）。在面临胸膜肿瘤细胞少量侵及的情境下，传统的弹力纤维染色肿瘤细胞显色并不明显，从而可能导致漏诊，采用免疫组化加弹力纤维的双重染色对于解决这部分病理诊断具有帮助［２６］。另外需要注意，解剖上胸膜分为５层结构，分别为间皮细胞层、间皮下结缔组织层、外弹力纤维层、深部结缔组织层和内弹力纤维层。在实际病例中，弹力纤维层可有明显的变异，有时可仅存在１层弹力纤维层，而有时则可存在２层。有研究显示，肿瘤突破贴近肺实质的内弹力纤维层与突破间皮下外弹力纤维层的２组患者间生存期差异无统计学意义［２７］。Ｔｒａｖｉｓ等［２２］建议，当存在２层弹力纤维层时，以厚的弹力纤维作为判定胸膜侵犯的标准（图２Ｆ），如果２层弹力纤维层均较厚，则以贴近肺实质的弹力纤维（内弹力纤维层）作为判断肿瘤是否侵犯胸膜的依据。手术及取材等物理操作同样可能造成胸膜缺失，胸膜侵犯的前提是胸膜结构的存在，不应武断的将胸膜缺失理解为肿瘤细胞对胸膜侵犯造成的形态学改变。壁层胸膜由于其解剖结构的变异度大，任何壁层胸膜的结构被侵犯均应被判定为ＰＬ３。虽然壁层胸膜含有脂肪组织，但脂肪组织同样也可以存在于脏层胸膜的结缔组织中，所以并不能以肿瘤侵犯脂肪组织作为ＰＬ３的诊断标准。当在显微镜下诊断ＰＬ３时，首先应保证在大体标本中包含有壁层胸膜。虽然对于胸膜侵犯的病理诊断设定了各种严格的标准，但在实际的临床工作中依然存在一些难以判定的灰区，在此情况下应遵循ＴＮＭ分期一般规则４，将其诊断为较轻的级别［２８］。３淋巴结状态的评估淋巴结状态是决定患者预后的重要因素，对于淋巴结的精准分期有赖于临床的充分采集及送检标本的精确标注。为保证淋巴结分期的精确性，目前要求应采集≥６个肺门和纵隔淋巴结／站并进行组织学检查。其中３个淋巴结／站应位于纵隔（包括隆突下淋巴结），３个应来自Ｎ１组淋巴结／站，第７版ＴＮＭ分期为此重新绘制了淋巴结分布区域图［２９］。对于取样不充分的淋巴结，无法做到准确的评估。目前Ｎ２组淋巴结根据受累淋巴结的站数进一步分为Ｎ２ａ（单站淋巴结转移）和Ｎ２ｂ（多站淋巴结转移）［３０］。本中心会诊病例回顾性分析发现，部分手术送检标本存在淋巴结分拣不规范的现象，主要表现为不同组别淋巴结被混合置于同一标本袋中。这一问题不仅增加了病理科医师在淋巴结分组识别上的难度，更直接影响Ｎ分期的准确性，进而可能导致术后辅助治疗决策的偏差。淋巴结中存在微转移的判定。在常规ＨＥ染色下，直径＜２ｍｍ的微小转移灶不容易被识别，有研究提出可以通过免疫组化染色（图３Ａ和Ｂ）或是分子检测提高诊断的敏感性［３１］。虽然对于是否将其纳入至Ｎ分期中目前仍存在争议，但其存在明确的预后价值得到了较多研究结果的支持［３２－３３］。先前研究发现，对于存在微乳头亚型的肺腺癌，无论是经典微乳头还是丝状微乳头，均会增加淋巴结微转移的概率，对于此类含有淋巴结微转移高危因素的病例进行额外检测更为高效［３４］。淋巴结包膜外侵犯（图３Ｃ）是另一个值得关注的问题。本中心先前研究发现，存在淋巴结包膜外侵犯的患者，会增加额外的死亡风险，整体预后与不完全切除Ｒ１患者相似［３５］。４多发肺癌的分级判定随着高分辨率螺旋ＣＴ的应用，无论是同时还是异时性的多发肺癌检出率均显著提升。对于这部分病例，判定多发肿瘤间是多原发还是肺内转移尤为重要，可直接影响临床医生及患者对预后的预期，以及后续随访及治疗策略的选择。１９７５年有学者基于肿瘤的病理组织学特点，制定了Ｍａｒｔｉｎｉ－Ｍｅｌａｍｅｄ标准，该标准主要通过对比２次肿瘤的主要组织形态异同来帮助判定２次肿瘤是否为同源［３６］。随着形态学分类的进展，肿瘤的病理分类也发生较大变化，如肺腺癌形态学亚型分类已发展为贴壁、腺泡、乳头、微乳头和实性５种主要亚型［３７］。由于肿瘤本身存在异质性，单纯依靠主要病理形态作为对比标准已不能满足多发肿瘤间的对比判定（图４）。目前基于形态学的判定标准已从仅对比主要亚型，增加到次要亚型、细胞形态特征甚至间质和间质内的炎症细胞特征对比，但依然存在难以确定是否为同源性的病例［３８］。除肿瘤存在异质性，治疗的作用在转移时肿瘤细胞的形态、级别甚至类型均可能发生改变（如腺癌可以向小细胞癌进行转化），所以完全依赖形态学做出判定是不足的［３９］。独立起源肿瘤的分子事件存在一定随机性，其分子特征存在差异，分子检测或可帮助到其中部分患者。目前已有基于ｓａｎｇｅｒ测序［４０］和二代测序［４１－４２］在内的多种分子方式，可帮助判定肿瘤是否为多原发，通过实时荧光定量聚合酶链式反应（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｒｅａｌ－ｔｉｍｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ｑＰＣＲ）进行驱动基因检测，同样对部分病例的鉴别具有帮助。综上所述，现有的方法未必解决所有多发肺癌的分期问题，但可通过额外组织形态及分子评估使部分患者从精准的分期中获益，应在临床诊断中予以重视。５肿瘤累及支气管范围的评估ｐＴ１期肿瘤侵犯支气管的范围同样影响患者的Ｔ分期，当肿瘤累及主支气管则分期升级至ｐＴ２（不包括支气管浅表扩散的管内型肿瘤），累及隆突则升级至ｐＴ４（含浅表扩散的管内型肿瘤）。８版ＴＮＭ分期废止肿瘤累及至距离隆突２ｃｍ内的支气管升级至ｐＴ３的标准，该类肿瘤仍然归为ｐＴ２，这对于病理医生的诊断实践起到简化作用，肿瘤是否累及隆突２ｃｍ内，往往无法直接通过送检标本本身做出判断。由于病变所在部位、年龄、性别及个体差异等因素，病理医师无法仅根据肿瘤所在送检标本位置直接评估其与隆突的距离（图５）。需要注意的是，只有全肺叶切除标本才能明确肿瘤是否累及主支气管，对于一些保留肺实质的手术（如袖式切除），实际累及范围是无法仅根据送检标本判定。肿瘤累及范围的判定须要与手术外科医生沟通来进一步明确。对于仅沿支气管浅表扩散的肿瘤，当肿瘤引起肺不张或阻塞性肺炎时则肿瘤升至ｐＴ２。病理医师需重视支气管切缘的病理评估工作（包括冰冻切片诊断在内），除明确送检远端切缘的肿瘤受累情况外，还应与外科医师充分沟通，明确肺门部肿瘤累及支气管的最远范围，重点厘清病变累及区域与隆突的解剖关系。由阻塞造成的机化性肺炎，在肿瘤的大小测量时不应纳入，但由于其具有Ｔ分期升级的效应，在取材时也应充分取材并对肿瘤最终Ｔ分期进行相应调整。好发于支气管附近的涎腺肿瘤及神经内分泌肿瘤具有更高的切缘阳性风险（如腺样囊性癌和小细胞肺癌）。在冰冻切片中常见的支气管受累模式为黏膜受累，但也应仔细寻找黏膜下、淋巴管和支气管周围组织癌累及的可能。一些意外发现的原位癌对患者的生存影响则可以忽略不计。综上所述，肺癌ＴＮＭ分期临床价值显著，部分病理场景下精准分期难度较高，浅层次的分期认知无法满足全场景临床诊断需求。分期判断偏差易导致患者后续治疗过度或延误，病理医师需在系统研习分期标准的基础上，精准把控各类病理细节差异，重点关注可能影响分期判定的病理描述与诊断结论。参考文献[1]MountainCF.Anewinternationalstagingsystemforlungcancer[J].Chest,1986,89:(4suppl).225S-233S.[2]MountainCF.Revisionsintheinternationalsystemforstaginglungcancer[J].Chest,1997,111(6):1710-1717.[3]Rami-PortaR,BallD,CrowleyJ,etal.TheIASLClungcancerstagingproject:proposalsfortherevisionoftheTdescriptorsintheforthcoming(seventh)editionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].JThoracOncol,2007,2(7):593-602.[4]VanSchilPE,AsamuraH,NishimuraKK,etal.TheInterna-tionalAssociationfortheStudyoflungcancerlungcancerstag-ingproject:proposalsfortherevisionsoftheT-descriptorsintheforthcomingnintheditionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].JThoracOncol,2024,19(5):749-765.[5]WittekindC,ComptonCC,BrierleyJD,etal.TNMSupplement:acommentaryonuniformuse[M].4thed.Oxford:Wiley-Black-well,2012.[6]TravisWD,BrambillaE,NoguchiM,etal.InternationalAssocia-tionfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryClassificationofLungAdenocarcinoma[J].JThoracOncol,2011,6(2):244-285.[7]NowakAK,ChanskyK,RiceDC,etal.TheIASLCmesotheliomastagingproject:proposalsforrevisionsoftheTdescriptorsintheforthcomingeightheditionoftheTNMclassificationforpleuralmes-othelioma[J].JThoracOncol,2016,11(12):2089-2099.[8]谢惠康，陈岗．肺腺癌的最早期：原位腺癌的病理诊断和临床意义[J].中国肺癌杂志，2021,24(11):3.[9]谢惠康，武春燕．关于肺微小浸润性腺癌的若干问题探讨[J].中华病理学杂志，2023,52(11):1083-1089.[10]Ramón,Rami-Porta,Vanessa,etal.TheIASLClungcancerstag-ingproject:proposalsfortherevisionsoftheTdescriptorsintheforthcomingeightheditionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].JThoracOncol,2015,10(7):990-1003.[11]GoldstrawP.IASLCstagingmanualinthoraciconcology[M].OrangePark,FL:EditorialRxPress,2009.[12]TsutaniY,MiyataY,MimaeT,etal.Theprognosticroleofpatho-logicinvasivecomponentsize,excludinglepidicgrowth,instageⅠlungadenocarcinoma[J].JThoracCardiovascSurg,2013,146(3):580-585.[13]WittekindC,HensonDE,HutterRVP,etal.TNMSupplement:acommentaryonuniformuse[M].2nded.NewYork:Wiley-Liss2001[14]WittekindC,GreeneFL,HensonDE,etal.TNMSupplement:acommentaryonuniformuse[M].3rded.NewYork:Wiley-Liss,2003.[15]WittekindC,ComptonCC,BrierleyJD,etal.TNMSupplement:acommentaryonuniformuse[M].4thed.Oxford:Wiley-Black-well,2012.[16]TravisWD,AsamuraH,BankierAA,etal.TheIASLClungcancerstagingproject:proposalsforcodingTcategoriesforsub-solidnodulesandassessmentoftumorsizeinpart-solidtumorsintheforthcomingeightheditionoftheTNMclassificationoflungcancer[J].JThoracOncol,2016,11(8):1204-1223.[17]IsakaY,YokoseT,ImamuraY,etal.ComparisonbetweenCTtumorsizeandpathologicaltumorsizeinfrozensectionexamina-tionsoflungadenocarcinoma[J].LungCancer,2014,85(1):40-46.[18]TravisWD,BrambillaE,BurkeAP,etal.WHOClassificationofTumoursofthelung,pleura,thymusandheart[M].4thed.Ly-on:IARCPress,2015.[19]ThunnissenFB,BeasleyMB,BorczukA,etal.Reproducibilityofhistopathologicalsubtypesandinvasioninpulmonaryadenocarci-noma.Aninternationalinterobserverstudy[J].ModPathol,2012,25(12):1574-1583.[20]WarthA,CortisJ,FinkL,etal.TrainingincreasesconcordanceinclassifyingpulmonaryadenocarcinomasaccordingtothenovelIASLC/ATS/ERSclassification[J].VirchowsArch,2012,461(2):185-193.[21]TravisWD,DacicS,WistubaI,etal.IASLCmultidisciplinaryrecom-mendationsforpathologicassessmentoflungcancerresectionspeci-mensafterneoadjuvanttherapy[J].JThoracOncol,2020,15(5):709-740.[22]TravisWD,BrambillaE,Rami-PortaR,etal.Visceralpleuralin-vasion:pathologiccriteriaanduseofelasticstains:proposalforthe7theditionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].JThoracOncol,2008,3(12):1384-1390.[23]TsuboiM,OhiraT,SajiH,etal.Thepresentstatusofpostoper-ativeadjuvantchemotherapyforcompletelyresectednon-smallcelllungcancer[J].AnnThoracCardiovascSurg,2007,13(2):73-77.[24]JosephF.Tomashefski,PhilipT.Cagle,CarolF.Farver,etal.DailandHammar'sPulmonaryPathology[M].NewYork:Springer,2008.[25]ButnorK,VollmerR,BlaszykH,etal.Interobserveragree-mentonwhatconstitutesvisceralpleuralinvasionbynon-smallcelllungcarcinoma:aninternet-basedassessmentofinternationalcurrentpractices[J].AmJClinPathol,2007,128(4):638-647.[26]孔洁，张伟，季琳，等．免疫组织化学细胞角蛋白与弹力纤维双重染色在评估肺癌侵犯胸膜中的应用[J].中华病理学杂志，2015(9):2.[27]WarthA,MuleyT,HerpelE,etal.Ahistochemicalapproachtothediagnosisofvisceralpleuralinfiltrationbynon-smallcellLungcancer[J].PatholOncolRes,2010,16(1):119-123.[28]SobinLH,WittekindC.TNMClassificationo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