【帕金森病的治疗原则及常用药物研究综述1700字】

–PAGE28–帕金森病的治疗原则及常用药物研究综述1.1帕金森病的治疗原则帕金森病通常表现核心运动症状：运动迟缓、肌强直、静止性震颤和非运动症状：嗅觉缺失、焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍等。临床治疗中依据出现的临床症状针对性的治疗，并不能延缓疾病的进程。治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段。用药原则为达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率[35]。1.2帕金森病的常用药物截至目前，FDA批准了抗帕金森病药物涉及到11个药物靶点，主要靶点有）：芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）、单胺氧化酶B（MAO-B）、多巴胺转运蛋白（DAT）、多巴胺受体（DR）、5-羟色胺2A（5-HT2A）受体和5-羟色胺2C（5-HT2C）受体、毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）、N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDAR）等[36]。近年已上市的抗帕金森病药物如表1-2。图1-4抗帕金森病常用药物靶点[37]Figure1-4CommondrugtargetsforParkinson'sdisease表1-2近年已上市的抗帕金森病药物Table1-2Anti-Parkinsondrugsonthemarketinrecentyears靶标类型药物名称（研发代号）上市时间研发公司LevodopaSinemet（carbidopa+levodopa）1973.12Bristol-MyersSquibbCompanySinemetCR（carbidopa+levodopa(sustainedrelease）1991.05Bristol-MyersSquibbCompanyStalevo（entacapone+levodopa+carbidopa）2003.09NovartisAGDuopa（levodopa+carbidopa(intestinalsuspensiongel）2004.02AbbVieInc.Parcopa（carbidopa+levodopa(oraldisintegratingformulation）2007.05JazzPharmaceuticalsplcRytary（carbidopa+levodopa(controlledrelease）2015.04AmnealPharmaceuticals,Inc.Inbrija（levodopapulmonarydelivery）2019AcordaTherapeutics,Inc.DR激动剂Parlodel（bromocriptine）1976.5NovartisAGMirapex（pramipexole）1997.7BoehringerIngelheimGmbHrotigotine2006.5NewBridgePharmaceuticalsLtdMirapexER（PramipexoleHydrochloride）2009.10BoehringerIngelheimGmbHA2a受体拮抗剂istradefylline2013.5KyowaKirinCoLtdMAO-B抑制剂Selegiline1998.10UKBauschHealthCompaniesInc.Azilect2005.5以色列TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.safinamidemesylate2015.5德国NewronPharmaceuticalsS.p.A.COMT抑制剂tolcapone1997.5MylanN.V.entacapone1998.10EisaiCoLtd；NovartisAGentacapone+levodopa+carbidopa2003.9Orion/NovartisOpicapone（Sustainedreleaseformulation）2016.10NeurocrineBiosciencesInc注：数据来源于BioMedTracker和Cortellis数据库。然而，左旋多巴仍是治疗帕金森病运动症状最为有效的药物[36]。自上世纪60年代左旋多巴应用于临床，帕金森病的治疗发生了革命性的改变。左旋多巴使几乎所有的患者运动症状明显改善，并且明显延长了患者生活自理能力和持续工作的时间。然而ELLDOPA（EarlyvsLateLevodopa）临床研究中发现长期服用左旋多巴的患者脑部多巴胺能神经元功能影像学检测显著性恶化，暗示着左旋多巴可能引起多巴胺能神经元的损伤，尽管也可能是因为长期服用左旋多巴导致突触后膜多巴胺受体发生内吞作用[38]。除此之外，左旋多巴同样面临第二个难题：长期服用左旋多巴产生的运动并发症（症状波动和异动症），限制了其使用。大量研究发现左旋多巴诱导的运动并发症并非因为左旋多巴的特定的细胞毒性，而是因为脑内DA非生理性的恢复，过度激活突触后膜多巴胺受体。临床研究发现，帕金森病患者给予左旋多巴的肠凝胶制剂，其稳定的释放药物，显著的减少患者运动并发症的发生率。临床中发现，黑色素瘤、多神经疾病等副作用与左旋多巴的治疗有关[38]。MAO-B抑制剂可抑制纹状体突触间隙内DA的降解，间接增加DA含量，起到改善运动症状的作用，同时其抑制了MAO-B，减少了DA的氧化还原代谢，减少了活性氧对神经元的损伤，起到一定的神经保护作用。另外，NET-PDLS1大规模、长期的临床试验中发现，长期服用MAO-B抑制剂显著减少左旋多巴的使用剂量（-15.6mg），ADL评分（日常生活评分）说明MAO-B抑制剂使用时间与疾病进展呈负相关（P<0.001），以上结果表明，MAO-B抑制剂不但减少左旋多巴使用剂量，延缓了运动并发症的发生，同时也可以延缓疾病的进程[39]。参考文献[1]ZouYM,LiuJ,TianZY,etal.SystematicreviewoftheprevalenceandincidenceofParkinson’sdiseaseinthePeople’sRepublicofChina.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment,2015(11):1467–1472.[2]KowalSL,DallTM,ChakrabartiR,etal.ThecurrentandprojectedeconomicburdenofParkinson’sdiseaseintheUnitedStates.MovementDisorders,2013,28(3):311-317.[3]RodriguezM,Rodriguez-SabateC,MoralesI,etal.Parkinson’sdiseaseasaresultofaging.AgingCell,2015,14:293-308.[4]BuchmanAS,ShulmanJM,NagS,etal.NigralpathologyandParkinsoniansignsinelderswithoutParkinsondisease.AnnalsofNeurology,2012,71:258-266.[5]LangstonJW,BallardP.Chronicparkinsonisminhumansduetoaproductofmeperidine-analogsynthesis.Science,1982,2:979-980.[6]LangstonJW,FornoLS,ReberCS,etal.Selectivenigraltoxicityaftersystemicadministrationof1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine(MPTP)inthesquirrelmonkey.BrainResearch,1984,292(2):390-394.[7]GlodmanSM.EnvironmentaltoxinsandParkinson’sdisease.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,2014,54:141-164.[8]GorellJM,RybickiBA,JohnsonCC,etal.OccupationalmetalexposuresandtheriskofParkinson’sdisease.Neuroepidemiology,1999,18:303-308.[9]BelaidiAAandBushA.IronneurochemistryinAlzheimer’sdiseaseandParkinson’sdisease:targetsfortherapeutics.JournalofNeurochemistry,2016,139(S1):1-19.[10]SoficE,RiedererP,HeinsenH,etal.Increasediron(II1)andtotalironcontentinpostmortemsubstantianigraofparkinsonianbrain.JournalofNeuralTransmission,1988,74:199-205.[11]KaurD,PengJ,ChintaSJ,etal.Increasedmurineneonatalironintakeresultsinparkinson-likeneurodegenerationwithage.NeurobiologyofAging,2007,(28):907-913.[12]HamzaTHandPayamiH.TheheritabilityofriskandageatonsetofParkinson’sdiseaseafteraccountingforknowngeneticriskfactors.JournalofHumanGenetics,2010,55:241-243.[13]PolymeropoulosMH,LavedanC,LeroyE,etal.Mutationinthea-synucleingeneidentifiedinfamilieswithParkinson’sDisease.Science,1997,276:2045-2047.[14]GeorgeJM,JinH,WoodsWS,etal.Characterizationofanovelproteinregulatedduringthecriticalperiodforsonglearninginthezebrafinch.Neuron,1995,15:361-372.[15]QuiltyMC,GaiWP,PountneyDL,etal.Localizationofα,β-,andγ-synucleinduringneuronaldevelopmentandalterationsassociatedwiththeneuronalresponsetoaxonaltrauma.ExperimentalNeurology,2003,182:195-207.[16]AbeliovichA,SchmitzY,FarinasI,etal.Micelackinga-synucleindisplayfunctionaldeficitsinthenigrostriataldopaminesystem.Neuron,2000,25:239-252.[17]MataIF,WedemeyerWJ,FarrerMJ,e