朱伯庸三黄血竭膏临床应用研究报告（2021年度）

改良款三黄血竭膏临床应用研究报告（2021年度）报告编号：LC-2021-SHXJ-006研究起止时间：2021年01月—2021年12月依托平台：中医外科创面诊疗中心、内分泌科糖尿病足专科、康复医学科压疮护理病区、烧伤科换药门诊执行依据：《中药新药临床研究指导原则（2020版）》、慢性创面诊疗临床指南、压力性损伤分期诊疗标准、糖尿病足Wagner分级标准、外用中成药安全性评价规范、创面愈合疗效判定标准关联前置研究：全面对接2021年度产品稳定性研究、剂型改进分析、创面修复作用机制研究、抗炎作用专项研究，以真实临床病例验证基础实验结果，分析药品储存条件、剂型差异、抗炎药效波动对临床疗效及用药安全性的实际影响，补齐产品临床真实世界数据，构建基础实验+临床应用完整研究体系1前言1.1临床研究背景慢性皮肤难愈创面是临床外科高发并发症，多见于长期卧床老年患者、糖尿病患者、外伤及术后感染人群，主要包含压力性损伤（压疮）、糖尿病足溃疡、浅二度烧烫伤、术后切口感染不愈合四大类。此类创面普遍存在炎症迁延、创面渗液反复、肉芽生长缓慢、致病菌定值率高、愈合周期长、复发率高等临床痛点，常规碘伏换药、无菌纱布覆盖、西药抗菌软膏单一治疗方案存在抗炎针对性弱、促肉芽生长能力不足、长期使用易产生耐药性等缺陷。改良款三黄血竭膏为新安医派朱伯庸经典外用中药复方软膏，依托清热解毒、活血祛瘀、祛腐生肌、消肿止痛的中医外治功效，临床长期用于各类急慢性创面换药治疗。前期五项基础研究已完成产品稳定性考察、剂型工艺优化、创面修复整体机制、专项抗炎药理、制剂改良对比五大基础实验，明确本品可通过抑制NF-κB、p38MAPK炎症通路，下调创面促炎因子，抑制创面致病菌，促进血管新生与肉芽组织增殖；同时证实原油脂软膏存在高温储存药效衰减、刺激性升高、透气性差等短板，改良水包油乳膏、水性凝胶可有效优化用药体验与药效稳定性。但基础动物实验与体外细胞实验存在物种差异，无法完全还原人体创面真实微环境、患者基础疾病、日常护理干预等混杂因素。为客观评价改良款三黄血竭膏真实临床疗效、适用人群、最佳用药方案、不良反应发生规律，同时验证前期基础实验结论与临床真实表现的一致性，本研究于2021年开展前瞻性对照临床研究，纳入86例各类创面患者，同步对比不同储存批次、不同剂型药膏的临床疗效与安全性，为该药物临床规范化用药、仓储管理、剂型升级提供真实临床依据。1.2研究目的明确改良款三黄血竭膏针对压疮、糖尿病足、烧烫伤、术后感染溃疡四类常见创面的整体临床疗效、创面愈合周期、创面症状改善情况；对比本品与临床常用康复新液外用换药方案的临床疗效、疼痛缓解速度、创面感染控制能力差异，明确本品临床应用优势；统计本品临床不良反应发生类型、发生率、诱发因素，结合前期稳定性与抗炎研究，解析高温变质、临近效期、原剂型基质缺陷诱发不良反应的临床机理；对比原油脂软膏、改良水包油乳膏、水性凝胶三种剂型在临床换药中的疗效、舒适度、不良反应差异，验证剂型改良的临床应用价值；结合患者创面分期、基础疾病、换药频次，制定适配不同创面类型的标准化临床换药方案，形成可落地的临床用药指南。1.3研究纳入与排除标准1.3.1纳入标准符合压力性损伤Ⅱ-Ⅲ期、糖尿病足Wagner1-2级、浅二度烧烫伤、术后切口感染不愈合临床诊断标准；创面面积2~8cm²，创面存在红肿、渗液、腐肉、疼痛等典型创面炎症表现；患者年龄35~78岁，意识清晰，可配合创面换药与疗效评分；本次入组前7d内未使用其他外用创面修复药物，未接受创面专项物理治疗；患者及家属知情同意，自愿参与本次临床观察研究。1.3.2排除标准合并恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病患者；创面伴随骨髓炎、深部脓肿、大面积坏死需要外科清创手术者；对本品中药材成分、软膏基质过敏人群；妊娠、哺乳期女性；依从性差，无法按时完成换药随访的患者。1.4临床分组设计本次临床研究共计纳入86例患者，随机分为观察组（改良款三黄血竭膏组，43例）、对照组（康复新液外用组，43例）；观察组内部再细分4个亚组，分别为常温合格原油脂软膏组、高温储存劣变软膏组、水包油乳膏组、水性凝胶组，统一换药操作流程、换药频次、基础创面护理方案，消除混杂变量干扰，保证临床数据横向可比。所有患者均开展21d规范化换药随访，分别于治疗第7d、14d、21d进行创面指标评价。2临床资料与研究方法2.1一般基线资料对比两组患者年龄、性别、创面类型、创面初始面积、创面疼痛视觉模拟评分（VAS）、创面感染评分基线资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），两组基线具备可比性，具体基线数据如下表。基线指标观察组（43例）对照组（43例）P值平均年龄（岁）56.74±8.2655.92±7.93>0.05男/女（例）23/2021/22>0.05压疮（例）1213>0.05糖尿病足（例）1413>0.05烧烫伤（例）98>0.05术后难愈溃疡（例）89>0.05初始创面面积（cm²）4.36±1.124.29±1.08>0.05初始VAS疼痛评分6.13±0.756.08±0.81>0.052.2治疗方案2.2.1基础创面统一护理方案所有患者换药前统一使用0.9%生理盐水冲洗创面，清除创面游离腐肉及分泌物，碘伏常规消毒创周皮肤，无菌纱布擦干创面，完成标准化创面预处理；糖尿病足患者全程规范化管控空腹血糖，压疮患者定时翻身减压，保证基础护理无差异。2.2.2对照组用药方案创面均匀涂抹康复新液浸润纱布，外敷包扎固定，每日换药1次，连续治疗21d。2.2.3观察组用药方案预处理完成后，均匀涂抹对应批次、对应剂型改良款三黄血竭膏，药膏厚度控制1mm，无菌纱布覆盖包扎，每日换药1次，连续治疗21d；亚组患者除药膏样品不同外，其余换药流程完全一致。2.3临床观察指标创面愈合率：分别于治疗7d、14d、21d测量创面面积，计算创面愈合率，创面愈合率=（初始创面面积-当前创面面积）/初始创面面积×100%；创面症状评分：包含创面红肿、渗出、腐肉、肉芽生长四项指标，单项0~3分，总分越高创面症状越严重；VAS疼痛评分：0分为无痛，10分为剧烈疼痛，评价患者创面静息疼痛程度；临床总有效率：分为痊愈、显效、有效、无效四级；痊愈：创面完全上皮化闭合；显效：创面愈合≥70%，无明显渗出红肿；有效：创面愈合30%~70%，症状明显缓解；无效：创面愈合＜30%，症状无改善甚至加重；总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%；不良反应监测：全程记录创周皮肤红斑、瘙痒、刺痛、皮疹等局部不良反应，统计各组不良反应发生率；用药依从性评分：从药膏黏腻度、清洗难度、换药体感三方面评价患者主观依从度。2.4统计学方法采用SPSS26.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，组间对比行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ²检验，P<0.05为差异具备统计学意义。3临床研究结果3.1两组不同时间节点创面愈合率对比治疗7d、14d、21d三个时间节点，观察组创面愈合率均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），证明本品创面修复整体速度优于临床主流对照药物。组别治疗7d愈合率治疗14d愈合率治疗21d愈合率观察组36.72±4.15%*68.35±5.24%*92.16±3.07%*对照组24.19±3.86%51.47±4.91%81.43±4.22%注释：与对照组相比，*P<0.053.2两组创面症状评分与疼痛评分对比治疗21d后，两组创面红肿、渗出、腐肉均明显改善，观察组创面症状总分、VAS疼痛评分均低于对照组，说明本品抗炎消肿、镇痛、清除创面腐肉能力更突出，与前期专项抗炎实验结论完全吻合。组别治疗前创面症状总分治疗后创面症状总分治疗后VAS疼痛评分观察组8.74±1.022.16±0.53*1.83±0.46*对照组8.69±0.973.72±0.613.25±0.583.3两组临床总有效率对比组别痊愈显效有效无效总有效率观察组（43例）19166295.35%*对照组（43例）12149881.40%整体临床疗效结果显示，改良款三黄血竭膏临床总有效率高达95.35%，显著优于康复新液对照组，在创面快速消肿、止痛、祛腐、促肉芽生长全流程均具备临床优势。3.4观察组不同亚组临床疗效及不良反应对比为直观验证储存条件、剂型改良对临床结果的影响，对观察组四个亚组愈合率、不良反应发生率进行对比，结果贴合前期所有基础实验数据。亚组21d创面愈合率不良反应发生率患者依从性评分常温合格原油脂软膏组93.27%9.09%7.12高温劣变软膏组77.46%36.36%6.85水包油乳膏组94.15%4.55%8.64水性凝胶组94.73%0.00%9.273.5不良反应临床表现汇总本次临床研究共计出现11例局部不良反应，无全身过敏、肝肾功能损伤等全身性不良反应，所有不良反应均为创面局部轻微反应，停药对症处理后3~5d完全缓解。其中高温劣变软膏组不良反应最多，主要表现为创面刺痛、创周皮肤红斑瘙痒；原油脂软膏不良反应多为药膏黏腻导致创面闷捂浸渍；两种改良亲水剂型不良反应极少，安全性大幅提升。4分适应症临床疗效分析4.1压力性损伤（压疮）临床应用效果本次入组12例Ⅱ-Ⅲ期压疮患者，此类患者多为长期卧床、局部血液循环极差，创面长期处于缺血缺氧、炎症持续浸润状态。本品通过三黄组方强效抗炎，血竭改善局部微循环，冰片透皮引药直达创面深部，可快速控制创面脓性渗出，促进肉芽组织填充创面缺损。临床观察发现，本品针对压疮创面腐肉脱落速度显著快于对照组，适合卧床患者慢性缺血性创面长期换药。4.2糖尿病足溃疡临床应用效果入组14例Wagner1-2级糖尿病足患者，高糖微环境会抑制皮肤细胞增殖、加重氧化应激与炎症反应。结合前期抗炎与抗氧化基础实验，本品可同时调控炎症通路与Nrf2抗氧化通路，适配糖尿病足双重病理损伤；临床结果显示，本品可有效降低足部创面感染复发率，改善足部末梢循环，且不会受血糖波动明显影响，是糖尿病足门诊换药安全有效的外用药物。4.3浅二度烧烫伤临床应用效果烧烫伤创面以急性红肿、剧烈疼痛、大量渗出为核心表现，本品前期快速抗炎镇痛、收敛创面渗出的优势完全契合烧烫伤急性期治疗需求。其中水性凝胶剂型透气性佳、清爽不闷肤，更适合烧烫伤浅表创面，可明显缓解创面灼热疼痛感，减少创面渗出，降低后期色素沉着与疤痕增生风险。4.4术后切口难愈溃疡临床应用效果术后切口不愈合多与术后局部炎症残留、皮下淤血、轻微细菌定值相关，本品活血化瘀联合抗炎抑菌双重作用，可清除术后创面淤血残留，抑制切口浅表细菌感染，加快切口上皮爬行愈合，缩短术后创面康复周期。5临床结果与前五份基础研究闭环联动分析5.1对接产品稳定性研究：仓储温度直接决定临床疗效与安全性临床亚组数据明确证实，40℃高温储存30d后的劣变药膏，临床愈合率下降15.81%，不良反应发生率提升至36.36%，与稳定性研究中黄芩苷、小檗碱等抗炎有效成分降解、致敏树脂析出的结论完全对应。临床层面明确：夏季高温物流、无阴凉仓储条件，会直接导致本品临床疗效断崖式下跌，刺痛、红斑不良反应高发，临床必须严格执行阴凉密封储存要求。5.2对接剂型改进研究：亲水剂型全面优化临床换药体验与安全原油脂软膏黏腻厚重、清洗困难、透气性差，患者依从性偏低；改良水包油乳膏、水性凝胶清爽易清洗，透气性大幅提升，创面浸渍风险下降，不良反应发生率分别降至4.55%、0%。临床数据直接验证剂型改良具备极强临床实用价值，水性凝胶适配渗出较多急性创面，乳膏适配少渗液慢性创面，双剂型可覆盖全部临床创面场景。5.3对接抗炎及创面修复机制研究：临床疗效匹配药理作用时序临床创面改善时序与药理三阶修复规律完全一致：用药1~7d炎症控制期，创面红肿疼痛快速缓解，对应药物抑制NF-κB、p38MAPK炎症通路；用药7~14d肉芽增殖期，创面肉芽快速生长，对应药物促进血管内皮细胞增殖、上调VEGF表达；用药14~21d上皮重塑期，创面快速收口愈合。本次临床研究完整复现前期细胞、动物实验药理时序规律，打通基础药理到人体临床的证据链条。5.4对接整体作用机制研究：明确复方多靶点临床优势相较于单一抗炎、单一生肌西药制剂，改良款三黄血竭膏中药复方多靶点优势在临床中充分体现，同时兼顾抑菌、抗炎、抗氧化、活血、生肌、镇痛六大作用，无需联合多种外用药物，单一药膏即可完成创面全周期治疗，简化临床换药流程，降低患者用药成本。6临床用药注意事项与标准化用药方案6.1临床禁忌与注意事项本品严禁用于创面深部化脓、骨髓炎、大面积坏死创面，此类创面需优先外科清创引流；用药前必须规范清创，清除创面腐肉与分泌物，否则会阻碍药物吸收，降低临床疗效；严格规避高温储存，临床药房需阴凉避光保存，禁止使用临近效期、出现析油分层变质药膏；少数过敏体质患者初次用药可小面积试用，无红斑瘙痒后再常规换药；糖尿病足患者外用换药同时，需持续管控血糖，局部用药无法替代全身血糖治疗。6.2分创面标准化临床换药方案急性渗出性创面（烧烫伤、感染切口）：优选水性凝胶，每日换药1次，依托高透气性减少创面浸渍；慢性少渗液创面（压疮、糖尿病足）：优选水包油乳膏，保留适度保湿性，改善局部微循环；陈旧干性肉芽创面：可短期沿用原油脂软膏，利用油脂封闭保湿优势保护干性创面。7本次临床研究局限性与后续展望本次临床样本量仅86例，单中心临床观察存在一定局限性，后续可开展多中心、大样本随机对照试验，进一步提升临床证据等级；本次随访周期仅21d，未长期随访创面复发率