类风湿关节炎诊疗指南（2024版）

类风湿关节炎诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种病因未明的，以对称性、侵蚀性多关节炎为核心临床表现的慢性系统性自身免疫性疾病，可累及多器官系统，最终导致关节畸形、功能丧失，显著降低患者生活质量，增加全因死亡率。流行病学数据显示，全球成人RA患病率为0.2%~1.0%，我国大陆地区成人RA患病率为0.35%~0.42%，现有确诊患者超过500万，发病高峰年龄为30~50岁，女性患病率是男性的2~3倍。未规范治疗的RA，70%患者在发病2年内即可出现不可逆的关节骨侵蚀，发病10年后，超过50%患者会出现中度及以上功能残疾，我国RA患者从发病到确诊的中位时间为8个月，早期漏诊误诊率达40%以上，规范诊疗可使80%以上患者达到病情缓解，显著降低致残率。二、诊断（一）临床表现1.典型表现：多数患者起病隐匿，发病前数周可出现低热、乏力、体重下降、周身不适等前驱症状，逐渐出现对称性近端指间关节、掌指关节、腕关节等近端小关节肿胀疼痛，伴明显晨僵（晨僵时间常超过1小时），随病情进展可累及肘、肩、膝、踝、跖趾等大关节，颞下颌关节、胸锁关节、颈椎可受累，晚期出现关节半脱位、纽扣花样畸形、天鹅颈畸形等特征性改变。2.不典型表现：约10%~20%患者为急性起病，数天内出现多关节肿痛；15%~20%患者以单关节炎或少关节炎起病，炎症局限，易漏诊；约20%~30%为血清阴性RA，RF、抗CCP抗体均阴性，诊断难度大；老年起病RA（发病年龄≥65岁）约占所有RA的15%~30%，多急性起病，常累及肩、膝等大关节，乏力、体重下降等全身症状更明显，血清抗体阳性率更低。3.关节外表现：约10%~30%患者出现关节外损害：①皮肤：15%~20患者出现类风湿结节，多见于前臂伸侧、受压部位；②呼吸系统：最常见为肺间质病变，是RA首要死亡原因，10%~20患者确诊时即存在肺间质病变，随病程延长患病率升高，还可出现胸膜炎、肺结节、肺动脉高压；③心血管系统：动脉粥样硬化风险升高，冠心病、心力衰竭发生率是健康人群的2~3倍；④血液系统：常见轻度贫血，血小板升高，Felty综合征可出现白细胞减少、脾大；⑤其他：继发性干燥综合征发生率约30%~40%，可出现神经炎、血管炎、巩膜炎等。（二）实验室检查1.自身抗体：①类风湿因子（RF）：是最早用于RA诊断的自身抗体，敏感性约70%~80%，特异性约80%~90%，滴度高低与疾病活动度、骨侵蚀风险正相关，约5%健康人群可出现低滴度阳性，其他自身免疫病、慢性感染也可出现阳性，不能单独作为确诊依据；②抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）：对RA诊断的敏感性约65%~80%，特异性达92%~98%，可在发病前数年检出，对早期RA、血清阴性RA的诊断价值优于RF，高滴度抗CCP抗体是骨侵蚀、不良预后的独立预测因素；③其他自身抗体：抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子抗体（APF）、抗氨甲酰化蛋白抗体（抗CarP）对RA诊断有补充价值，抗CarP敏感性约40%，特异性达95%以上，对RF、抗CCP双阴性RA的诊断阳性预测值达80%，可用于补充诊断；④抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV）：诊断性能与抗CCP相当，可用于RA活动度评估。2.炎症与常规指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）是评估RA活动度最常用的指标，水平升高与疾病活动度正相关，约10%~15%活动期RA患者CRP可处于正常范围，不能单独依靠炎症指标排除RA；活动期患者可出现血小板升高、轻度贫血，白蛋白降低。（三）影像学检查1.X线检查：是RA常规影像学检查，典型表现为对称性关节骨质疏松、关节间隙狭窄、囊性变、骨侵蚀、关节半脱位畸形，可用于明确病变分期、评估长期预后，但对早期骨侵蚀、滑膜炎敏感性不足，仅30%左右发病1年内的RA可经X线发现骨侵蚀。2.肌肉骨骼超声：对RA早期滑膜炎、滑膜增生、骨侵蚀的敏感性显著高于X线，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）数据显示，发病1年内的RA，超声检出骨侵蚀的比例是X线的2.1倍，可清晰显示血流信号评估滑膜炎活动度，还可用于引导关节腔穿刺、药物注射，动态评估治疗反应，推荐作为RA诊断、评估病情的常规检查。3.磁共振成像（MRI）：是目前发现早期RA病变最敏感的影像学技术，可检出X线、超声不能发现的早期滑膜炎、骨髓水肿、骨侵蚀，骨髓水肿是后续发生不可逆骨侵蚀的独立预测因素，对于临床疑诊RA、抗体阴性的疑似患者，推荐行关节MRI检查明确诊断。4.CT检查：对胸廓关节、寰枢关节病变、肺间质病变的评估价值优于X线，不推荐作为常规关节评估手段。（四）分类诊断标准本指南推荐采用改良2010年ACR/EULARRA分类标准，适用于病程<6个月的疑似RA患者，评分标准如下：①关节受累：仅大关节受累：1个0分，2~10个1分；累及小关节（伴或不伴大关节受累）：1~3个小关节1分，4~10个小关节2分，>10个关节（至少1个小关节）5分；②血清学：RF和抗CCP均阴性0分，至少1项低滴度阳性（<3倍正常值上限）2分，至少1项高滴度阳性（≥3倍正常值上限）3分；③病程：症状持续<6周0分，≥6周1分；④炎症指标：ESR、CRP均正常0分，至少1项升高1分。总分≥6分即可确诊RA；对于已经出现典型关节畸形、骨侵蚀的RA，无需评分即可直接诊断；总分<6分的疑似早期RA，推荐每1~3个月随访复查，对存在抗CCP阳性、超声提示滑膜炎的高风险进展患者，可按RA起始干预治疗。2023年EULAR更新的早期RA分层诊断，将超声/MRI提示的滑膜炎、骨髓水肿纳入评分，可将早期诊断准确率提高15%~20%，推荐有条件的医疗机构采用。三、疾病活动度评估与预后分层RA治疗核心为达标治疗，治疗前、治疗中需规范评估疾病活动度，根据预后分层调整治疗方案。（一）疾病活动度评估目前临床常用的评估工具包括：①DAS28评分：最常用，DAS28-ESR：>5.1分为高度活动，3.2~5.1分为中度活动，2.6~3.2分为低疾病活动度，<2.6分为临床缓解；DAS28-CRP：>4.1分为高度活动，2.8~4.1分为中度活动，1.6~2.8分为低疾病活动度，<1.6分为临床缓解；②Boolean缓解标准（ACR推荐）：触痛关节数≤1个、肿胀关节数≤1个、CRP≤1mg/dl、患者整体病情评估≤1分（0~10分），为严格临床缓解，是当前推荐的最佳治疗目标；③临床疾病活动指数（CDAI）、简化疾病活动指数（SDAI）：适用于临床快速评估，SDAI≤3.3分为缓解。（二）预后分层存在以下不良预后因素的患者，骨侵蚀、残疾风险显著升高，需更积极的治疗：①高滴度RF、抗CCP抗体阳性；②发病时受累关节数≥3个；③发病初期即存在骨侵蚀；④ESR、CRP持续升高；⑤发病年龄<40岁；⑥吸烟、肥胖；⑦合并关节外损害；⑧治疗3个月未达到低疾病活动度。四、治疗（一）治疗目标所有RA患者的治疗目标为：达到临床缓解，维持长期病情稳定，阻止关节骨破坏，改善关节功能，降低致残率，提高生活质量；对于长病程RA、已经出现不可逆关节畸形的患者，治疗目标调整为达到低疾病活动度，减轻疼痛，改善功能。核心治疗策略为达标治疗（T2T），即每1~3个月评估病情，未达标者及时调整治疗方案，直至达标。（二）一般治疗急性期关节炎症明显者，适当关节制动休息，避免关节过度负重；炎症缓解后尽早进行关节功能锻炼，维持关节活动度，避免废用性萎缩；严格戒烟，吸烟是RA发病、病情进展、治疗抵抗的明确危险因素；控制体重，减轻负重关节压力；合并骨质疏松者常规补充钙剂与维生素D；伴发焦虑抑郁者及时给予心理干预。（三）药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：NSAIDs通过抑制环氧合酶减少前列腺素合成，快速抗炎止痛，改善关节症状，但不能阻止关节骨破坏、改善病情，禁止单独长期使用，需与改善病情抗风湿药（DMARDs）联用。常用药物包括布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔等，用药原则：禁止同时使用两种及以上NSAIDs，避免增加不良反应；对于年龄>65岁、有胃肠道溃疡病史、既往NSAIDs相关胃肠道不良反应者，优先选择选择性COX-2抑制剂；合并严重未控制高血压、充血性心力衰竭、近期心肌梗死病史者，避免大剂量长期使用NSAIDs；用药过程中每1~2个月监测肝肾功能、血压，NSAIDs相关严重胃肠道出血年发生率约1.5%，需警惕。2.传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：是RA治疗的锚定药物，除非存在禁忌，所有RA确诊患者需尽早起始csDMARDs治疗：①甲氨蝶呤（MTX）：为首选锚定药，用法：起始剂量每周10~15mg口服，每2~4周增加5mg，目标剂量每周15~20mg，最大不超过25mg；用药后1~3个月起效，用药期间每日补充1mg叶酸或每周补充5mg叶酸，减少不良反应；不良反应包括轻度肝酶升高、胃肠道反应、骨髓抑制，少数可出现肺间质损伤，用药期间每4~8周复查血常规、肝肾功能；禁忌证包括妊娠及哺乳期、严重肝肾功能不全、活动性酗酒、活动性感染、严重骨髓抑制；②来氟米特（LEF）：MTX禁忌或不耐受时首选，用法：每日10~20mg口服，起效时间1~2个月，疗效与MTX相当，不良反应包括肝酶升高、脱发、高血压，致畸，妊娠前需停药2年以上，禁忌妊娠；③柳氮磺吡啶（SSZ）：适用于轻症RA、合并外周型脊柱关节炎的RA患者，用法：起始每日2g分2次口服，逐渐加量至每日2~3g，不良反应包括胃肠道反应、皮疹、粒细胞减少，磺胺过敏者禁用；④羟氯喹（HCQ）：适用于轻症RA、作为联合用药组分，对合并干燥综合征者效果更佳，妊娠相对安全，用法：每日400mg分2次口服，最大不超过6.5mg/kg/d，不良反应为视网膜病变，用药前需常规行眼底检查，用药后每6~12个月复查眼底，合并视网膜病变者禁用；⑤艾拉莫德：我国自主研发的csDMARDs，适用于活动性RA，安全性好，尤其适合老年RA、合并胃肠道风险的患者，用法：每次25mg，每日2次口服，不良反应为轻度肝酶升高、白细胞减少，起效快，优于多数传统csDMARDs。3.糖皮质激素（GC）：GC具有强大抗炎作用，仅作为桥梁治疗使用，用药原则：能不用则不用，能小剂量则不大剂量，能短期则不长期，禁止大剂量长期使用。对于起始csDMARDs治疗的中度及以上活动度RA，可短期加用小剂量GC，泼尼松剂量≤10mg/d（或其他剂型等效剂量），疗程不超过3~6个月，随DMARDs起效逐渐减量至停用；对于单个关节持续炎症不缓解者，优先选择关节腔注射GC，疗效好，全身不良反应少，避免3个月内同一关节反复注射；对于合并严重关节外损害（如肺间质病变、血管炎）者，可短期使用中等剂量GC，控制后尽快减量。GC使用疗程超过3个月者，需常规补充钙剂与维生素D，预防骨质疏松，长期使用需监测血糖、血压、眼压。4.生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）：对于csDMARDs规范治疗3~6个月未达标，或存在不良预后因素的活动性RA，需加用bDMARDs治疗，目前国内常用种类：①TNF-α抑制剂：包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗，对MTX无效的RA，治疗6个月后达标率约55%~60%，是最早用于RA治疗的bDMARDs，用药前必须常规筛查潜伏结核、慢性乙型/丙型肝炎，活动性感染、活动性结核、活动性乙肝禁用，潜伏结核需预防性抗结核治疗后再用药；②IL-6受体拮抗剂：包括托珠单抗（静脉、皮下剂型）、沙利鲁单抗，疗效与TNF-α抑制剂相当，对TNF-α抑制剂治疗无效的患者，有效率约45%~50%，尤其适合全身炎症明显、合并肺间质病变的RA患者，不良反应包括中性粒细胞减少、血脂升高、肝酶轻度升高，感染风险低于TNF-α抑制剂，同样需要用药前筛查结核乙肝；③阿巴西普（CTLA-4-Ig）：T细胞共刺激信号调节剂，感染风险低，尤其适合合并慢性感染、恶性肿瘤病史的RA患者，对血清阳性RA疗效更优，对TNF-α抑制剂无效的患者有效率约40%；④利妥昔单抗（抗CD20单抗）：去除B细胞，适合血清阳性RA、合并淋巴瘤、其他bDMARDs治疗无效的难治性RA，一般每6个月给药1次，不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症。5.靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）：主要为JAK抑制剂，口服给药方便，疗效不劣于bDMARDs，国内目前获批用于RA的包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，对MTX治疗无效的RA，联合MTX治疗6个月达标率约50%~65%，适合偏好口服给药的患者，用药注意：年龄>65岁、有血栓病史、心血管病史、长期吸烟史、恶性肿瘤病史的患者，JAK抑制剂相关不良反应风险升高，优先选择其他类型DMARDs；用药前需筛查结核乙肝，用药期间监测血常规、肝肾功能、血脂；目前新型高选择性JAK1抑制剂的安全性较非选择性JAK抑制剂显著提升。（四）分层治疗流程①RA确诊后，无MTX禁忌，均尽早起始MTX治疗：低疾病活动度者，MTX单药治疗；中度及以上活动度，或存在不良预后因素，MTX联合小剂量GC，或直接MTX联合bDMARD/tsDMARD；②治疗3个月后评估：达标者维持原治疗；未达标者，无不良预后因素者可调整csDMARDs联合方案，有不良预后因素者加用bDMARD或tsDMARD；③使用一种bDMARD或tsDMARD治疗3~6个月仍未达标者，换用不同作用机制的其他bDMARD或tsDMARD，仍有50%以上概率达标。（五）特殊人群治疗①孕龄期与妊娠RA：备孕前3个月停用MTX、来氟米特、JAK抑制剂，可继续使用羟氯喹、柳氮磺吡啶，病情活动者可使用小剂量泼尼松，培塞利珠单抗不