子宫内膜癌诊疗指南（2022年版）

子宫内膜癌诊疗指南（2022年版）一、流行病学与病因学分型据2020年中国癌症统计报告，我国子宫内膜癌年新发病例约80000例，年死亡病例约17000例，发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤第2位，仅次于宫颈癌，近20年发病率以每年3%~4%的速度上升，发病年龄呈年轻化趋势，约15%的病例发生于绝经前女性。子宫内膜癌病因尚未完全明确，目前基于发病机制可分为传统两分型和分子分型，分子分型已成为指南推荐的常规分层指标，对预后判断和治疗选择具有核心指导价值。1.传统临床分型（1）雌激素依赖型（Ⅰ型）：占子宫内膜癌的70%~80%，病理以高、中分化子宫内膜样腺癌为主，预后较好。发病核心机制为长期无孕激素拮抗的内源性或外源性雌激素暴露，常见危险因素包括：①肥胖：BMI每增加5kg/m²，子宫内膜癌发病风险升高1.6倍，肥胖女性外周脂肪组织将雄烯二酮转化为雌酮，循环游离雌激素水平升高；②生殖因素：未生育、少生育、绝经延迟（>55岁）、多囊卵巢综合征（PCOS），长期无排卵导致孕激素缺乏；③外源性激素暴露：长期单用雌激素进行激素替代治疗、乳腺癌术后长期服用他莫昔芬；④遗传因素：约5%的子宫内膜癌与林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）相关，年轻患者中这一比例可达10%~15%。（2）非雌激素依赖型（Ⅱ型）：占子宫内膜癌的10%~20%，多见于老年绝经后女性，发病与雌激素暴露无关，病理类型包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化癌等，分化差，侵袭性强，预后差，约占子宫内膜癌总死亡病例的40%以上。2.分子分型2022版指南推荐所有病理确诊的子宫内膜癌均需完成分子分型，目前临床通用TCGA改良四分型，具体如下：（1）POLE超突变型：占所有子宫内膜癌的7%~12%，多为早期年轻患者，预后最好，5年总生存率可达95%以上；（2）错配修复缺陷型（dMMR）/微卫星高度不稳定型（MSI-H）：占10%~25%，对免疫治疗高度敏感，预后次之，5年总生存率约80%；（3）低拷贝型（p53野生型）：占35%~50%，预后中等，5年总生存率约65%；（4）高拷贝型（p53突变型）：占15%~20%，多为Ⅱ型子宫内膜癌，预后最差，5年总生存率约35%。国内临床可采用“免疫组化初筛+靶向测序”的经济型策略：先通过免疫组化检测4种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和p53表达，再对POLE基因进行Sanger测序，即可完成分型，成本低、准确性符合临床需求。二、诊断（一）临床表现1.异常阴道流血：为最常见首发症状，约90%的患者可出现，绝经后患者多表现为不规则阴道流血，量一般不多；绝经前患者多表现为经量增多、经期延长、月经紊乱，易被误诊为功能性子宫出血，延误诊断。2.阴道排液：约25%的患者表现为血性或浆液性阴道排液，合并宫腔感染时可出现脓性分泌物伴异味。3.晚期症状：肿瘤侵犯宫颈或宫旁组织可引起下腹痛，压迫神经可导致腰骶部疼痛，晚期可出现腹腔积液、腹部包块、消瘦、恶病质等全身表现。（二）辅助检查1.经阴道超声检查（TVUS）：为子宫内膜癌首选初始筛查方法，无创、可重复，可清晰显示子宫内膜厚度、回声特征、肌层浸润深度。对于绝经后女性，子宫内膜厚度<5mm时，子宫内膜癌阴性预测值可达96%以上，可避免不必要的有创检查；绝经前女性建议在月经干净后3~7天检查，若出现子宫内膜不均匀增厚、宫腔占位，需进一步检查。2.肿瘤标志物：血清CA125对早期子宫内膜癌的诊断敏感性仅约30%，对晚期、复发、合并淋巴结转移患者的敏感性可达60%~70%，可用于辅助诊断和随访监测；人附睾蛋白4（HE4）对子宫内膜癌的诊断特异性高于CA125，两者联合检测可将诊断准确率提高至80%以上，推荐常规联合检测。3.组织病理学检查：为子宫内膜癌确诊金标准，包括诊断性刮宫和宫腔镜定位活检。传统盲法诊断性刮宫的漏诊率可达10%~15%；宫腔镜检查可直接观察病灶的部位、大小、形态，直视下定位活检，漏诊率<5%，诊断准确性显著高于盲刮。既往观点认为宫腔镜检查可能导致癌细胞经输卵管逆行种植，增加腹腔复发风险，现有大样本循证医学证据证实，规范操作控制膨宫压力不影响患者总生存和无病生存，目前推荐宫腔镜定位活检为术前首选诊断方法。4.影像学检查：①盆腔磁共振成像（MRI）：为术前评估肌层浸润深度、宫颈间质受累、宫旁侵犯、淋巴结转移的首选方法，诊断准确率可达80%~90%，对手术范围选择和预后分层有重要价值；②胸腹部CT：主要用于评估远处转移和淋巴结肿大，适合不能耐受MRI检查的患者；③PET-CT：不推荐常规用于早期患者术前分期，推荐用于高危型、可疑远处转移、复发患者的评估，灵敏度和特异性显著优于CT和MRI。（三）病理诊断子宫内膜癌最常见病理类型为子宫内膜样腺癌，占80%~90%，按分化程度分为G1（高分化）、G2（中分化）、G3（低分化）；少见高危病理类型包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化癌，预后差。规范病理报告必须包含：组织学类型、分化程度、肌层浸润深度、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、手术切缘状态、宫颈受累情况，有条件的单位需同时提供分子分型结果。三、分期目前国内推荐采用国际妇产科联盟（FIGO）2009版手术病理分期，具体如下：Ⅰ期：肿瘤局限于子宫体ⅠA：肿瘤浸润深度<1/2肌层ⅠB：肿瘤浸润深度≥1/2肌层Ⅱ期：肿瘤侵犯宫颈间质，未超出子宫Ⅲ期：肿瘤局部扩散和（或）区域转移ⅢA：肿瘤累及子宫浆膜层和（或）附件ⅢB：肿瘤累及阴道和（或）宫旁组织ⅢC：盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结转移ⅢC1：盆腔淋巴结转移ⅢC2：腹主动脉旁淋巴结转移Ⅳ期：肿瘤侵犯膀胱和（或）直肠黏膜，和（或）远处转移ⅣA：肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜ⅣB：远处转移，包括腹腔内转移、腹股沟淋巴结转移四、治疗治疗原则：子宫内膜癌治疗以手术为主，根据手术病理分期、分子分型、预后分层选择辅助治疗方案，晚期复发患者采用手术、放疗、化疗、免疫治疗、内分泌治疗相结合的个体化综合治疗，以延长生存、改善生活质量为核心目标。（一）早期子宫内膜癌（Ⅰ~Ⅱ期）的治疗1.手术治疗（1）标准全面分期手术：适用于大多数Ⅰ~Ⅱ期无生育需求的患者，手术范围为：筋膜外全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术（清扫范围至少达肾静脉水平）。特殊注意事项：①对于ⅠA期G1/G2、LVSI阴性、肌层浸润<1/2的低危患者，淋巴结转移率<1%，可不行系统性淋巴结清扫；②推荐前哨淋巴结活检用于早期低危患者，可替代系统性淋巴结清扫，诊断灵敏度达90%以上，显著降低术后淋巴水肿、神经损伤等并发症发生率，不影响患者预后；③对于早期患者，腹腔镜手术与开腹手术的无病生存和总生存相当，且创伤小、恢复快，推荐作为首选手术入路，对于BMI>30kg/m²的肥胖患者，由经验丰富的医师操作也可获得良好的安全性。（2）保留生育功能治疗：严格符合所有指征的年轻患者可选择保留生育功能，指征包括：①年龄<45岁，有强烈生育意愿；②病理为G1级子宫内膜样腺癌；③肿瘤局限于子宫内膜，无肌层浸润（ⅠA期），MRI证实无宫颈受累、淋巴结转移；④孕激素受体（PR）阳性；⑤无保留生育功能的禁忌症；⑥患者充分知情同意，可依从定期随访。治疗方案：首选大剂量孕激素治疗，常用方案：醋酸甲地孕酮160~480mg/d口服，或醋酸甲羟孕酮250~500mg/d口服；对于病灶局限的患者，可先行宫腔镜下病灶切除，再联合孕激素治疗，可提高完全缓解率；对于不能耐受大剂量口服孕激素的患者，可选择左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）放置宫腔联合GnRH-a治疗。随访与预后：每3个月行宫腔镜活检或诊断性刮宫评估疗效，6个月内完全缓解率约70%~80%，12个月完全缓解率可达80%~90%；获得完全缓解后指导患者妊娠，推荐优先采用辅助生殖技术提高妊娠率；完成生育后建议行全子宫+双侧附件切除术，降低复发风险；治疗期间若6个月未获得缓解、疾病进展（出现肌层浸润、病灶增大），需及时终止保留生育功能，行根治性手术，总体复发率约20%~30%，规范随访不影响长期生存。（3）保留卵巢功能治疗：对于绝经前<45岁的早期低危子宫内膜癌，无卵巢癌家族史等高危因素，可保留一侧正常卵巢，现有研究证实不影响患者预后，可改善术后内分泌功能，提高生活质量，需充分知情同意后实施。2.术后辅助治疗：根据预后分层选择方案：（1）低危组：ⅠA期G1/G2、LVSI阴性，无其他高危因素，术后无需辅助治疗，定期随访即可；（2）中危组：ⅠA期G3、ⅠB期G1/G2、LVSI阴性，推荐术后观察或阴道近距离放疗，不推荐常规盆腔外照射和化疗，阴道近距离放疗可降低阴道复发率，不良反应轻微；（3）高危组：ⅠB期G3、Ⅰ期任何分级LVSI阳性、Ⅱ期，推荐术后盆腔外照射+阴道近距离放疗；对于合并多个高危因素（深肌层浸润、G3、LVSI阳性）的患者，推荐盆腔放疗联合系统化疗，可降低远处转移风险，提高总生存。（二）高危型子宫内膜癌（Ⅲ期、特殊病理类型）的治疗高危型包括FIGOⅢ期、病理类型为浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化癌，即使病灶局限于子宫，预后也远差于普通子宫内膜样腺癌。1.手术治疗：首选满意肿瘤细胞减灭术，尽可能切除所有肉眼可见病灶，要求残留病灶最大直径<1cm。手术范围包括全子宫+双侧附件切除+大网膜切除+腹膜多点活检+盆腔+腹主动脉旁淋巴结清扫。2.术后辅助治疗：推荐系统化疗联合放疗，标准方案为卡铂+紫杉醇化疗3~6周期后行盆腔外照射，或同步放化疗，单纯放疗的复发率显著高于放化疗联合；对于特殊病理类型即使为Ⅰ期，也推荐术后完成3~6周期的卡铂+紫杉醇化疗，可显著改善预后。（三）晚期（Ⅳ期）子宫内膜癌的治疗治疗原则为个体化综合治疗，以延长生存、改善生活质量为核心。1.手术治疗：对于仅有单个孤立转移灶、或腹腔内病灶可以满意减瘤的患者，推荐行减瘤手术，术后联合全身治疗和局部放疗，可显著延长生存；对于一般情况差、病灶广泛无法满意减瘤的患者，不推荐姑息手术。2.全身治疗：（1）化疗：为晚期全身治疗的基础方案，一线标准方案为卡铂联合紫杉醇，客观缓解率约45%~60%，中位无进展生存约13~17个月；对于不能耐受紫杉醇的患者，可选择卡铂联合多西他赛；对于复发难治患者，可选用拓扑替康、吉西他滨、顺铂等单药化疗；一线化疗联合贝伐珠单抗可延长中位无进展生存2~3个月，适合可耐受的患者。（2）免疫治疗：基于分子分型的免疫治疗已成为晚期子宫内膜癌的一线标准治疗：①对于dMMR/MSI-H型晚期复发子宫内膜癌，帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率约45%~55%，5年总生存率可达35%，疗效优于传统化疗，推荐作为一线首选方案；②对于pMMR/MSS型患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的客观缓解率约40%，中位无进展生存约10个月，显著优于单药化疗，目前已成为二线标准方案，一线也可联合化疗使用；国内可及的卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂也具有相似的疗效。（3）内分泌治疗：适用于分化好、PR阳性、肿瘤负荷小、进展缓慢的晚期患者，有效率约15%~30%，不良反应轻微，可长期使用；常用药物包括大剂量孕激素、芳香化酶抑制剂（来曲唑）、氟维司群等，可单药或联合使用。3.局部治疗：对于原发灶、转移灶引起的疼痛、出血，推荐行姑息放疗，可有效缓解症状，改善生活质量；对于骨转移患者，放疗可降低骨相关事件发生风险。（四）复发子宫内膜癌的治疗1.局部复发：既往未接受过放疗的孤立局部复发，推荐行根治性手术切除+术后放化疗，5年生存率可达30%~50%；既往接受过盆腔放疗的局部复发，可选择手术切除复发灶+全身治疗，或根治性放疗，无法手术者行全身治疗联合姑息放疗。2.远处复发：以全身治疗为主，根据分子分型、既往治疗史选择化疗、免疫治疗、内分泌治疗，孤立远处转移灶可手术切除或放疗，延长生存。五、随访治疗后随访计划：①治疗结束后2~3年内，每3个月随访1次；②治疗结束3~5年内，每6个月随访1次；③治疗结束5年后，每年随访1次。随访内容：①病史询问与体格检查，包括三合诊检查，评估盆腔复发情况；②血清CA125、HE4检测，用于复发监测；③经阴道超声检查，每年1次，可疑复发时行盆腔MRI、胸腹部CT检查；④保留生育功能患者，每3个月行宫腔镜活检评估子宫内膜情况，获得缓解后每6个月评估1次；⑤随访中需关注患者生活质量，包括淋巴水肿管理、性功能评估、心理疏导、激素替代治疗指导等，对于子宫双附件切除后的绝经患者，无禁忌症者可给予低剂量激素替代治疗改善围绝经期症状，不增加复发风险。六、预防1.一级预防：针对病因干预，控制体重，坚持规律