免疫治疗时代多发性骨髓瘤患者的感染风险评估与防治策略总结2026

免疫治疗时代多发性骨髓瘤患者的感染风险评估与防治策略总结2026多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种恶性克隆性浆细胞疾病，免疫治疗显著延长了MM患者的生存期

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。常见的免疫治疗包括抗CD38单克隆抗体通过抗体依赖和补体依赖细胞毒作用杀伤肿瘤细胞

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，嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）疗法改造T细胞精准清除骨髓瘤细胞

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，双特异性T细胞衔接器（bispecificT-cellengagers，BiTe）激活T细胞杀伤骨髓瘤细胞

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，抗体药物偶联物（antibody-drugconjugates，ADC）能定向递送细胞毒性药物至肿瘤细胞

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。免疫治疗比传统治疗明显增加了MM患者的感染风险

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，抗CD38单抗引起低丙种球蛋白血症和免疫细胞耗竭使感染风险增加2~3倍

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，CAR-T治疗导致的B细胞再生障碍和细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）相关免疫麻痹，使机会性感染发生率高达20%~30%

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。感染已成为免疫治疗相关死亡的主要原因

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。因此，深入探讨MM患者免疫治疗的感染风险与防治策略能改善患者的生存预后。一、免疫治疗类型及感染特征（一）抗CD38单克隆抗体抗CD38单克隆抗体治疗显著增加感染风险。Meta分析显示，其任何级别的累积感染率高达77%，≥3级严重感染达28%

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。一项纳入472例MM患者的多中心回顾性研究表明接受含达雷妥尤单抗方案治疗后，31.3%的患者发生感染

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。另有研究表明抗CD38单克隆抗体治疗后感染多发生于老年（>75岁）、体能状态评分较差、部分缓解或疗效更差的患者中

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。该结果提示抗CD38单抗治疗后的感染风险可能与老年或疗效不佳患者的免疫功能更差有关。抗CD38单克隆抗体治疗合并的感染谱以细菌性肺炎和败血症为主；病毒感染以水痘带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）再激活和呼吸道病毒感染最常见，巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染/再激活也较常见约占22%，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）再激活占6.7%

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。机会性真菌感染中，耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP）占17%

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。抗CD38单抗引起感染的核心在于免疫细胞耗竭与微环境失衡。第一，固有免疫抑制，该药物会同时靶向表达CD38的自然杀伤细胞、调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）及正常B细胞，自然杀伤细胞和Tregs出现耗竭

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2，9］

。第二，体液免疫存在缺陷，正常浆细胞被清除后引起低丙种球蛋白血症，抗体水平下降削弱了病原体清除能力

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。第三，骨髓抑制，药物作用于CD38⁺的骨髓前体细胞，中性粒细胞的生成受抑

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。固有免疫抑制、获得性免疫失调及治疗相关骨髓抑制共同导致感染风险升高。（二）BiTeBiTe治疗的感染问题同样严峻，B细胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen，BCMA）靶向药物更为明显。16项临床试验的汇总数据显示，BiTe治疗所有级别感染率及≥3级的感染率分别为56%及24%

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。靶向BCMA的BiTe重症感染风险高于非BCMA靶向药物（25%比20%），联合治疗感染率（71%）也高于单药治疗（52%）

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。靶向G蛋白偶联受体C家族5组D成员（Gprotein-coupledreceptor，classC，group5，memberD；GPRC5D）的BiTe对B细胞稳态干扰较小，感染风险相对较低（65%，靶向BCMA为73%）

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3，14］

。真实世界研究较少，一项纳入229例MM患者的回顾性分析显示其感染相关死亡率为9%

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。BiTe相关感染以病毒（38%~58%）和细菌（36%~57%）为主：呼吸道病毒最常见，细菌感染多为革兰阴性菌，真菌感染（如曲霉菌、PJP）约占5%

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，CMV再激活发生率达10%

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。其感染机制包括多个环节免疫抑制。第一，T细胞耗竭，持续抗原刺激使T细胞受体-CD3信号过度激活，耗竭标志物上调

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。第二，体液免疫缺陷，BCMA靶向药物可清除正常浆细胞，引起低丙种球蛋白血症

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。第三，骨髓抑制常见，BiTe可通过FcγR介导抗体依赖性细胞介导的吞噬作用损伤造血前体细胞，导致中性粒细胞减少（30%~65%）和淋巴细胞减少（34%~52%）

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。第四，CRS损伤血管内皮，增加病原体入侵的风险。白细胞介素6可同时抑制B细胞增殖分化，进一步削弱免疫能力

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。第五，治疗相关因素不可忽视，用于控制CRS/免疫效应细胞相关神经毒性综合征的糖皮质激素（泼尼松等效累计剂量超过900mg）使感染风险增加2倍（

HR=2.13）

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。第六，BCMA-CD3BiTe可激活白血病抑制因子（LIF）/JAK-STAT通路，加剧炎症风暴，导致重症新型冠状病毒感染（coronavirusdisease2019，COVID-19）

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。这些机制共同引起了感染风险的增加，临床中需根据靶点特性制定分层预防策略。（三）CAR-T疗法CAR-T治疗合并感染的发生率也较高。临床试验中靶向BCMA的CAR-T治疗感染发生率为58%~69%，≥3级严重感染占19%~22%，致死性感染占2%~4%

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。一项纳入2246例患者的Meta分析显示CAR-T治疗感染发生率为30%~40%

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。高龄、合并慢性肺部疾病或糖尿病，以及基线免疫球蛋白水平低下是致死性感染的高危因素

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3，22］

。与BiTe治疗类似，CAR靶点选择也可影响感染特征，靶向GPRC5D的CAR-T低丙种球蛋白血症发生率较低（18%），但其运动神经毒性可能增加误吸性肺炎风险，这与靶点的组织分布特异性有关

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3］

。CAR-T治疗相关细菌感染以肺炎（8%~14%）、败血症（4%~8%）及艰难梭菌结肠炎（6%~10%）最常见

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3，22］

。病毒感染以呼吸道病毒（28%~42%）最常见，VZV、CMV的再激活也很常见，其中CMV病毒血症累积发生率达46%

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。真菌感染相对少见（1%~7%），多见于长期使用糖皮质激素者，主要为PJP和侵袭性曲霉病

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23］

。严重淋巴细胞减少（<0.5×10⁹/L）或接受二线免疫抑制治疗（如托珠单抗）的患者机会性感染风险增加2.3倍

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。CAR-T相关感染涉及多种机制，需要精细化风险分层管理。第一，淋巴细胞清除：氟达拉滨联合环磷酰胺在清除淋巴细胞的同时，也会让中性粒细胞减少和延迟恢复，感染风险增加

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24,25］

。第二，免疫重建延迟，BCMA靶向治疗耗竭正常B细胞，丙种球蛋白减低（发生率21%~42%），IgG水平中位下降60%，感染风险会增加

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。CAR-T细胞长期扩增会引起CD4⁺T细胞减少（<200/μl持续>6个月），细胞免疫功能受损

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。第三，严重的CRS（≥3级）可引起免疫麻痹与骨髓抑制，削弱机体对病原体的应答能力

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26］

。第四，CAR-T细胞会分泌干扰素γ抑制骨髓造血，加重中性粒细胞减少

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。（四）ADCADC的感染风险低于T细胞重定向疗法。belantamabmafodotin单药治疗时所有级别感染发生率为16%，≥3级感染为13%

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5，28］

。联合治疗时感染风险上升，belantamab联合泊马度胺/地塞米松的感染率达47%，联合卡非佐米/地塞米松达30%

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29］

。真实世界研究表明，靶向BCMA的ADC单药严重感染率（8%）低于CAR-T（27%）和BiTe（34%），感染相关死亡率也更低

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28］

。ADC相关感染以细菌感染为主（54%），病毒和真菌感染比例较低（分别为29%和17%），这可能与ADC对T细胞功能影响较小有关

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。ADC感染相关机制非常复杂，主要涉及4个方面。第一，骨髓抑制是首要因素，细胞毒性载荷（如单甲基澳瑞他汀F）直接抑制造血功能，导致中性粒细胞减少

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5］

。第二，固有免疫耗竭，去岩藻糖基化改造的Fc段增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，但会加速自然杀伤细胞和单核细胞的耗竭

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。第三，体液免疫受损，靶向BCMA可能影响浆细胞分化，导致低丙种球蛋白血症

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。第四，ADC的细胞毒性破坏消化道和呼吸道等黏膜上皮细胞，破坏屏障功能，增加病原体侵入机会

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31］

。二、免疫治疗相关感染的防治策略目前，关于新型免疫治疗感染的预防和管理建议，主要基于专家共识及观察性研究的早期数据

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9，12，24，28，32］

。涵盖风险评估、疫苗接种、药物预防及感染后治疗等方面。（一）评估感染风险治疗前需完成全面感染风险筛查，包括患者基线特征、治疗方案及常规病原体筛查等内容。患者因素包括年龄、合并症、既往感染史（尤其是机会性感染）、免疫状态（CD4

+T细胞计数、IgG水平等）、肿瘤负荷等，其中高龄、多线复发及合并心肺基础病等高危患者需重点关注。治疗相关因素包括免疫治疗类型、淋巴细胞清除化疗强度、糖皮质激素使用时间和累积剂量。免疫治疗前的基线筛查包括HBV、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、梅毒、CMV、EB病毒及VZV，高危患者需检测结核、呼吸道病毒及真菌标志物，必要时需行影像学评估。治疗期间需动态监测患者中性粒细胞及淋巴细胞计数、IgG定量及T细胞亚群，高危患者监测频率需增加（如每周2次）

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12，32］

。CAR-T相关血液毒性（CAR-HEMATOTOX）评分模型可量化感染风险

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33］

。一般在淋巴细胞清除治疗前评估：中性粒细胞绝对值≤1.2×10⁹/L、血红蛋白≤90g/L、血小板（76~175）×10⁹/L、C反应蛋白≥3.0mg/dl、铁蛋白650~2000ng/ml各计1分，血小板≤75×10⁹/L或铁蛋白≥2000ng/ml计2分。总分≥2分为高风险（HT-high），反之为低风险（HT-low）。HT-high患者粒细胞缺乏时间更长，严重感染发生率（40%比5%）及非复发死亡率显著增高。该模型能有效识别高危患者，可提供依据用于早期抗感染预防和支持治疗。（二）疫苗接种目前尚缺乏大型评估疫苗使用和疫苗反应在新一代MM疗法中的研究。现有的专家意见推荐所有患者优先在治疗前完成灭活疫苗（如VZV、流感病毒、肺炎球菌疫苗）接种。研究发现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗对MM患者发生重症肺炎具有保护作用，但接受免疫治疗的患者在COVID-19后14~16周中和抗体水平显著下降，建议高风险MM患者感染后14~16周附加接种疫苗加强针

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。因此，尽管体液反应受损，仍强烈建议接受T细胞治疗的患者接种SARS-CoV-2疫苗

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12，32］

。一般不建议接种减毒活疫苗，治疗期间及治疗后1年内禁用活疫苗。肿瘤活动期通常不建议接种疫苗，特殊疫苗接种按国家相关规定

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28］

。（三）药物预防对免疫治疗时是否予以常规细菌预防仍然存在争议

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。对于接受T细胞重定向疗法的MM患者，一些专家组建议对于中性粒细胞<500/μl持续>7d（CAR-T/BiTe治疗中发生率>60%）、IgG<400mg/dl伴反复呼吸道感染史的MM患者及时启动抗细菌药物预防，一线建议使用左氧氟沙星（500mg/d）覆盖革兰阴性菌，在氟喹诺酮耐药率高地区可换用阿莫西林/克拉维酸直到明确具体细菌类型或排除感染。同时建议补充免疫球蛋白（400mg/kg体重）至IgG>600mg/dl

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。抗真菌药物预防方面，常规推荐接受抗CD38单抗、CAR-T和BiTe治疗的患者使用复方新诺明进行PJP预防，通常建议在治疗完成后持续至少3~6个月或直到CD4

+T细胞计数>200/μl

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。在无霉菌感染的其他危险因素的情况下，对于有危险因素的患者，如长期中性粒细胞减少、长期使用皮质类固醇或有真菌感染史者，建议使用氟康唑（200mg/d）或其他酵母活性抗真菌预防治疗至细胞计数恢复

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。抗病毒药物预防方面，建议所有接受CAR-T及BiTe治疗的患者预防使用阿昔洛韦或伐昔洛韦对VZV感染/再激活进行长期预防，至少使用至CAR-T治疗后12个月和BiTe治疗后6个月

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28］

。对于HBV携带者或有HBV感染史，包括单纯核心抗体阳性者，都需要预防性使用恩替卡韦或替诺福韦以防再激活

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。目前，对于CMV的监测和预防尚未达成共识，对于出现CMV再激活体征或症状的患者，可常规监测血清病毒载量及加用缬更昔洛韦抗病毒

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。对于未接种疫苗的COVID-19高危暴露者，推荐使用单克隆抗体Tixagevimab和Cilgavimab

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28］

。（四）抗感染治疗接受免疫治疗的MM患者怀疑细菌感染时应尽快开始经