缺血性卒中后脑淋巴引流系统异常与神经功能预后不良的关联研究进展总结2026

缺血性卒中后脑淋巴引流系统异常与神经功能预后不良的关联研究进展总结2026缺血性卒中作为卒中最主要的病理类型，是造成人群长期残疾或死亡的重要原因[1]。近年来，静脉溶栓及机械取栓技术已显著提升急性颅内大血管闭塞患者的血管再通率，但临床实际工作中仍存在突出矛盾：影像学检查已证实闭塞血管实现成功再通，但患者的神经功能缺损症状却未得到同步改善，临床将这一现象定义为“无效再通”，认为其是造成患者预后不良的重要诱因[2]。目前普遍认为，“无效再通”的发生机制复杂且多源性，涵盖缺血核心区神经元不可逆损伤、脑侧支循环代偿不足、缺血再灌注损伤、微循环无复流、血脑屏障破坏及中枢免疫炎症级联激活等多个病理环节[3-5]。除上述经典机制外，越来越多的基础与临床研究也发现，脑内液体循环稳态失衡、炎性因子及代谢废物清除受阻，同样参与缺血性卒中后的继发性脑损伤进程，并在患者神经功能预后不良中扮演重要角色[6-7]。脑淋巴引流系统主要由类淋巴系统与脑膜淋巴系统两大子系统构成，是中枢神经系统调控脑内液体转运、代谢废物排泄及免疫信号交流的关键功能网络。其中，类淋巴系统以血管周围间隙为解剖基础构建转运通路，负责脑内液体及代谢物质的定向输送；脑膜淋巴系统依托脑膜淋巴管这一核心结构，承担颅内外物质引流及免疫信息沟通功能。生理状态下，脑淋巴引流系统可维持脑脊液与脑组织间液的稳态交换，及时清除脑内炎性介质及毒性代谢产物，同时参与脑水肿消退与神经环路的重塑修复。现阶段相关研究多局限于单一时间节点或单一观测指标，尚缺少针对脑淋巴引流系统时序演变规律、预后关联价值及干预策略的系统性梳理。基于此，本文检索并归纳近五年相关研究，围绕缺血性卒中后脑淋巴引流系统异常的时序特征、与神经功能预后不良的关联及潜在靶向干预手段等方面的研究进展展开综述，以期为缺血性卒中的发病机制解析及临床转化应用提供参考依据。一、脑淋巴引流系统的组成、功能及评估方法长久以来，学界一直认为中枢神经系统不存在经典淋巴管结构，脑内代谢废物及多余液体的排出主要依靠脑脊液循环与静脉系统协同完成。这一传统认知长期主导着中枢神经系统稳态调控领域的研究方向。2012年Iliff等[8]借助活体双光子成像技术，在动物模型中直观观察到脑脊液可沿脑内动脉周围间隙进入脑实质，与组织间液充分混合后，再经静脉周围通路向外引流，且该通路能够有效清除β-淀粉样蛋白等大分子毒性物质。这一里程碑式研究首次提出类淋巴系统概念，打破了既往固有认知。后续围绕类淋巴系统功能调控的相关探索陆续开展，尤其睡眠状态可显著促进脑内代谢废物清除的相关研究进一步证实，类淋巴系统并非静态被动的解剖通道，其功能活性可受觉醒状态、脑血管搏动幅度、细胞外间隙形态改变等多重因素动态调控[9]。相较于外周传统淋巴系统，脑淋巴引流系统无明确的淋巴管及淋巴结解剖结构，只是对脑内所有参与液体转运、代谢废物外排及免疫信息传导通路的统称。从生理作用来看，该系统可视为脑组织内部物质清运与免疫信号传导网络，核心功能主要包括两方面：一是维持脑脊液与脑实质组织间液的动态平衡，避免脑内液体异常潴留；二是介导脑内大分子代谢废物、炎症信号分子及免疫细胞向颅外淋巴结转运，搭建中枢与外周免疫系统的信息交流桥梁[10]。脑淋巴引流系统生理功能的完整发挥，依赖三个相互衔接、协同运作的功能层面：第一为间质液体转运层面，主要由类淋巴系统介导，以脑内血管周围间隙为载体完成液体与代谢物的定向转运。生理条件下，脑脊液沿动脉周围间隙渗入脑实质，与组织间液完成物质交换后，携带代谢废物经静脉周围间隙等通路排出，实现循环代谢。星形胶质细胞终足表达的水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)是保障类淋巴系统物质交换效率的重要结构基础，其极性分布能够引导水分子在血管周围间隙与脑实质间的定向转运，维系类淋巴通路的正常运转效率[11]。第二为血管周围及血管壁相关液体转运，其是类淋巴通路功能的重要补充，转运效率受脑动脉搏动、血管壁基底膜完整性、血脑屏障通透性及血管周围间隙形态等因素共同调控，任一结构或功能异常均会干扰脑内液体正常引流。第三为中枢－外周免疫引流层面，以脑膜淋巴系统－颈深淋巴结轴为核心架构，依托硬脑膜、颅底及筛板区解剖通路，负责脑内大分子物质、免疫细胞及抗原信息向颅外转运，是连接中枢与外周免疫的关键纽带[12-13]。这三个功能层面彼此联动、相互配合，共同构成脑淋巴引流系统完整的生理运作体系。总之，脑淋巴引流系统并非单一独立解剖结构，而是由脑脊液、血管周围间隙、星形胶质细胞、脑膜淋巴管及颈深淋巴结共同参与的复杂功能网络。其通过多环节、多层面的协同调控，实现脑内液体稳态维持、代谢废物清除及免疫信息传导等核心生理功能。随着对脑淋巴引流系统生理结构与调控机制研究的不断深入，无创在体评估技术也逐步得到应用推广。沿血管周围间隙弥散张量成像分析(diffusiontensorimageanalysisalongtheperivascularspace，DTI-ALPS)可通过检测血管周围间隙走行方向的水分子弥散特征，间接评估在体状态下类淋巴系统的引流功能，为无创评价脑淋巴引流系统的稳态提供了可靠影像学手段。Toh和Siow[14]率先将该技术应用于缺血性卒中患者的研究，结果显示患者缺血半球ALPS指数明显低于健侧半球及健康人群，且发病至影像检查的时间间隔与类淋巴系统的功能损伤程度存在时序关联，提示缺血性卒中后类淋巴系统的功能损伤具有明显病程依赖性。Qin等[15]的后续临床研究进一步发现，亚急性期缺血性卒中患者的ALPS指数与Fugl-Meyer运动功能评分、皮质脊髓束微结构弥散参数显著相关，提示DTI-ALPS不仅能够反映类淋巴系统的液体转运功能，还可间接评估脑白质传导束结构的完整性。上述临床影像学研究结果相互印证，明确了脑淋巴引流系统功能异常与缺血性卒中神经功能不良预后的临床关联，也为后续机制探索及临床应用奠定了影像学基础。二、缺血性卒中后脑淋巴引流系统随病程发生的异常1.

急性期：脑水肿是急性缺血性卒中最为常见且危害性极高的病理改变，其严重程度直接决定着患者的急性期病情转归及远期功能恢复水平。传统研究多将脑水肿发病机制归结为细胞毒性水肿与血脑屏障破坏所致的血管源性水肿两大类型[16]，但仅依靠这两类机制，难以合理解释部分患者脑水肿发生、发展及消退的个体化差异，存在一定局限性。近年来，伴随脑淋巴引流系统相关研究的快速发展，该系统在脑水肿发生中的调控作用逐渐被重视，为解析急性缺血性卒中中脑水肿的形成机制提供了全新研究视角。Zhu等[17]通过构建大鼠大脑中动脉闭塞模型开展实验，发现缺血性卒中后类淋巴系统功能障碍的时序变化，与脑水肿的演变进程高度同步；干预实验进一步证实，上调类淋巴系统功能可有效减轻脑水肿、改善认知功能，抑制类淋巴系统功能则会明显延缓水肿吸收。上述动物实验提示，急性缺血性卒中后脑水肿并非单纯由血管渗漏引发，脑脊液与组织间液转运失衡在脑水肿的发生发展中同样发挥重要作用，不过该结论仍有待大样本临床研究进一步验证。AQP4极性紊乱是介导急性缺血性卒中后脑淋巴引流系统功能异常的核心分子机制。作为维系类淋巴系统物质交换效率的关键分子，AQP4的正常极性分布可保障水分子定向转运；缺血损伤后AQP4表达失调、定位异常，会直接削弱类淋巴通路的液体清除能力。Zhang等[11]研究证实，急性缺血后脑组织中AQP4总体表达水平显著升高，但空间分布出现明显紊乱，其中AQP4-M1亚型异常上调可加重脑水肿及运动功能损伤，而AQP4-M23亚型能够纠正星形胶质细胞终足AQP4的错位分布，发挥神经保护作用。Sugimoto等[18]的研究进一步补充了相关机制，其发现中性粒细胞分泌的白细胞介素-1α、肿瘤坏死因子-α，可通过旁分泌作用诱导星形胶质细胞中AQP4的表达上调，进而加重脑内液体潴留与脑水肿。综合现有研究可见，免疫炎症反应可通过调控AQP4的表达与极性分布，干扰脑淋巴引流系统的液体清除功能，形成“炎症激活－AQP4分布异常－脑淋巴功能紊乱－脑水肿加重”的病理级联反应。针对AQP4极性及类淋巴通路的靶向干预研究也从侧面印证了这一机制。Li等[19]的动物实验发现，瞬时受体电位香草酸受体4(transientreceptorpotentialvanilloid4，TRPV4)抑制剂HC067047可通过恢复AQP4极性及β-肌营养不良蛋白表达，提升类淋巴通路中示踪剂的清除效率，减轻脑水肿并促进神经功能修复。Li等[20]在缺血再灌注动物模型中也证实，肢体远隔缺血后处理可上调β-肌营养不良蛋白表达、改善AQP4极性分布，进而增强脑淋巴引流系统功能，减少β-淀粉样蛋白沉积并减轻缺血区炎症损伤。这里需要注意的是，上述干预手段目前均局限于动物实验阶段，尚无成熟的临床应用证据，不能直接推广至临床。同时这些研究也提示，急性缺血性卒中后脑淋巴引流系统的异常，并非简单的代谢废物清除能力下降，而是液体转运失衡、免疫炎症激活、星形胶质细胞结构/功能损伤等多因素共同作用的结果。除类淋巴系统及AQP4异常外，脑膜淋巴系统在急性缺血性卒中后也会迅速出现病理性改变，且其功能状态与类淋巴系统相互协同，共同影响急性期脑损伤程度。Choi等[21]的动物实验发现，缺血性卒中早期即可启动筛板区脑膜淋巴管新生，于发病第7天达到增殖高峰；硬脑膜淋巴管则主要表现为管腔扩张，提示急性期脑膜淋巴系统处于过度激活状态；进一步的干预研究显示，急性期阻断血管内皮生长因子受体-3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3，VEGFR-3)信号通路，能够有效减轻早期缺血性脑损伤。这说明缺血性卒中急性期脑膜淋巴系统的过度激活并非机体保护性代偿反应，反而会加重脑损伤。2.

亚急性至慢性期：与缺血性卒中急性期以脑水肿、急性原发性脑损伤为主要特征不同，进入亚急性及慢性期阶段后，脑淋巴引流系统异常呈现出新的演变规律，病变范围不再局限于缺血核心区，逐步向远隔关联脑区蔓延，诱发继发性神经元损伤，是制约患者远期神经功能恢复的重要因素。相较于缺血性卒中急性期以液体潴留、水肿形成为核心病理改变，亚急性至慢性期脑淋巴引流系统异常集中表现为类淋巴通路的代谢废物清除能力不足、神经环路损伤范围持续扩大。Li等[22]在大鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型中观察到，术后第2周，作为继发性变性好发区域的丘脑，已出现明显的类淋巴系统功能损伤。Gu等[23]的研究进一步证实，皮质梗死后同侧丘脑组织中AQP4极性显著下降，类淋巴通路中示踪剂的转运效率降低，同时伴随β-淀粉样蛋白异常沉积、神经元丢失及胶质细胞过度活化。上述结果提示，缺血性卒中后脑淋巴引流系统的异常可沿神经环路向远隔脑区扩散；原发梗死灶诱发的炎症反应、代谢废物蓄积及神经网络稳态失衡，可借助受损的脑淋巴通路累及关联脑区；若脑淋巴引流系统的清除功能无法及时修复，远隔脑区极易发生不可逆的继发性损伤[24]。进入缺血性卒中的亚急性至慢性期后，脑膜淋巴系统的病理作用也发生明显转变。不同于急性期的损伤性效应，该阶段脑膜淋巴系统更多地参与脑损伤修复与神经重塑过程，但其保护作用具有严格的时间窗依赖性。Boisserand等[13]的动物实验显示，缺血性卒中早期适度促进脑膜淋巴管增生，可有效调控神经炎症、减轻缺血性脑损伤，并改善亚急性期的运动功能；若离断颈深淋巴结的传入淋巴管，上述保护效应则完全消失，证实脑膜淋巴系统－颈深淋巴结轴的功能完整是其发挥修复作用的重要前提。Choi等[21]的研究却得出相反结论，其发现在缺血性卒中后给予血管内皮生长因子C(vascularendothelialgrowthfactor-C，VEGF-C)可促进脑膜淋巴管新生，但会导致梗死体积扩大；而急性期使用VEGFR-3抑制剂阻断筛板区淋巴管新生，却能显著改善早期缺血性卒中结局。综合解读这两项研究，推测脑膜淋巴管的新生调控具有显著时间窗特征，缺血前预处理与卒中后干预的生物学效应截然不同，这可能与不同病程阶段脑内炎症微环境的差异密切相关。三、脑淋巴引流系统异常与神经功能预后不良的关系脑淋巴引流系统的异常可从多维度、多途径影响缺血性卒中患者的神经功能预后，现有研究已明确其与运动功能缺损、认知功能障碍及“无效再通”现象密切相关，一方面脑淋巴引流系统功能异常可直接干扰运动、认知等神经功能的恢复进程，另一方面还可通过影响再灌注后脑组织损伤修复与代谢稳态重建，间接参与“无效再通”的发生发展。1.

运动功能缺损：运动功能恢复是评估缺血性卒中临床疗效最直观的指标，其恢复水平直接决定着患者的生活自理能力及远期生存质量。目前多项研究已证实，脑淋巴引流系统的功能状态与缺血性卒中后运动功能的恢复密切相关[13,17，25]。前述Qin等[15]的临床研究已表明，亚急性期缺血性卒中患者的ALPS指数与皮质脊髓束微结构完整性及运动功能评分显著相关。皮质脊髓束是调控肢体运动的核心白质传导通路，其结构完整性及功能维系高度依赖周围微环境稳态，若机体长期处于水肿浸润、炎症蓄积及代谢废物滞留状态，会直接损伤轴突传导功能、阻碍髓鞘修复，进而抑制运动功能的恢复。Zeng等[26]针对急性缺血性卒中合并上肢运动障碍患者的研究进一步验证了上述关联，其结果显示患者缺血侧的ALPS指数显著低于健侧，且ALPS指数与Fugl-Meyer运动功能评分呈正相关、与美国国立卫生研究院卒中量表评分呈负相关，提示脑淋巴引流系统的异常程度与缺血性卒中病情严重度、上肢运动功能缺损程度同步变化。在临床康复领域，脑淋巴引流系统功能也被证实与康复治疗效果存在关联。Dong等[27]对缺血性卒中患者开展了一项前瞻性重复经颅磁刺激干预研究，发现高低频刺激均可改善患者的上肢运动功能，但不同刺激模式下类淋巴系统的ALPS指数变化特征存在明显差异，其中高频刺激组非刺激侧半球的ALPS指数下降幅度与患者上肢运动功能的恢复程度呈负相关。该研究虽尚未证实靶向调控脑淋巴引流系统可直接改善缺血性卒中患者的运动功能预后，但为临床康复评估提供了全新视角，ALPS指数有望作为评价缺血性卒中患者康复治疗反应的影像学标志物，为个体化康复方案制定提供参考依据。2.

认知功能障碍：认知功能障碍是缺血性卒中常见的远期并发症，主要表现为注意力减退、执行功能下降、记忆力损伤及信息处理速度减慢等，严重影响患者回归社会的能力及生活质量，而脑淋巴引流系统功能异常已被证实是参与其发生发展的重要危险因素。Wang等[28]对急性皮质下梗死患者开展了一项前瞻性队列研究，发现病灶侧ALPS指数与发病后7d、90d的蒙特利尔认知评估量表评分均显著相关，提示脑淋巴引流系统功能异常在缺血性卒中早期即可参与认知障碍的发生，可为认知功能预后早期评估提供潜在靶点。Zhang等[29]的纵向随访研究也证实，缺血性卒中患者发病后30d的病灶侧ALPS指数呈回升趋势，且随访期的ALPS指数可独立预测6个月时神经功能预后不良及认知障碍发生风险，表明脑淋巴引流系统的功能恢复状态可作为评估远期认知预后的重要参考指标。另外，进入慢性病程后，缺血性卒中患者的脑淋巴引流系统功能异常可长期持续存在，持续干扰认知功能修复进程。Chen等[30]结合DTI-ALPS技术、病灶分层及多认知域评估发现，慢性缺血性卒中患者类淋巴系统的ALPS指数始终低于健康人群，且与部分记忆、运动功能评分存在弱相关。从病理机制层面分析，脑淋巴引流系统功能异常主要通过三条途径阻碍认知功能修复：一是延长炎性因子在脑内滞留时间，持续加重神经炎症损伤；二是造成β-淀粉样蛋白、乳酸等毒性代谢产物清除不足，异常蓄积于损伤认知相关脑区；三是加重丘脑、海马、额顶叶网络等认知核心脑区的继发性损伤，这三条途径并非独立存在，而是在不同患者、不同病程阶段协同作用，共同制约着认知功能恢复[31]。因此，将脑淋巴引流系统功能评估常规纳入卒中康复随访体系，对完善卒中后认知障碍防治策略具有重要临床意义。3.

“无效再通”：“无效再通”是目前缺血性卒中血管内治疗面临的突出难题，其核心特征为影像学证实大血管成功再通，但患者的神经功能缺损无明显改善，甚至出现病情进展恶化。临床研究表明，血管解剖再通仅代表大血管通路恢复，并不等同于微循环灌注、血脑屏障完整性及脑组织代谢功能同步修复，这二者之间的失衡是“无效再通”发生的核心诱因[32]。Kim等[33]的研究发现，即便接受规范血管内治疗，仍有部分大面积缺血核心患者在血管再通后仍难以获得良好的神经功能预后。目前已明确再灌注损伤、微循环无复流、中枢免疫炎症激活等均是“无效再通”的重要发病机制[3-5]。值得注意的是，上述病理环节均涉及脑内液体稳态失衡与代谢废物清除障碍，而这恰好是脑淋巴引流系统的核心生理功能。Finkelstein等[34]对接受机械取栓的前循环大血管闭塞患者研究发现，术后梗死侧脑淋巴引流系统的物质清除能力显著低于健侧，且“无效再通”患者的脑淋巴引流水平更低。该研究首次将机械取栓后脑淋巴引流系统功能状态与患者90d神经功能预后相关联，为解析“无效再通”机制提供了新切入点。这意味着，即便大血管成功再通，脑淋巴引流系统的清除功能障碍仍可能成为脑组织代谢修复的关键制约因素。后续可在机械取栓治疗队列中，联合脑灌注成像、血脑屏障通透性检测、脑水肿定量及ALPS指数评估等多模态影像学技术，开展大样本长期随访研究，进一步明确脑淋巴引流系统异常在“无效再通”发生中的作用，为优化再灌注治疗策略、改善患者远期预后提供新思路。四、靶向脑淋巴引流系统的干预策略现阶段针对脑淋巴引流系统的靶向干预研究仍以动物实验为主，尚未形成可常规应用于临床的成熟治疗方案。结合缺血性卒中不同病程的病理特征，现有干预思路主要分为急性期保护性干预与亚急性至慢性期促修复干预两大方向。缺血性卒中急性期干预不以单纯增强脑淋巴引流功能为目标，重点在于调控异常液体转运、维持AQP4极性稳态、抑制中枢炎症级联反应，从而遏制继发性脑水肿进展。现有的基础研究提示，靶向调控AQP4亚型、抑制TRPV4通路、实施肢体远隔缺血后处理，均可作为缺血性卒中急性期潜在干预靶点[11，18-20，35]。恢复期干预则侧重于调控脑膜淋巴系统重塑、维持脑内代谢稳态，逐步修复脑淋巴引流系统的代谢废物清除能力，重建中枢免疫微环境平衡[13，27，36]。这种分阶段干预的必要性，在脑膜淋巴系统的调控研究中得到了充分印证。Boisserand等[13]在小鼠缺血性卒中模型中证实，卒中前经脑脊液给予腺相关病毒载体过表达VEGF-C，可促进脑膜淋巴管增生，增强脑脊液向颈深淋巴结引流，并通过减轻小胶质细胞介导的神经炎症、上调脑源性神经营养因子信号通路，最终减少梗死体积、改善亚急性期运动功能。与此形成鲜明对照的是，Choi等[21]同样在小鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型中观察到，卒中后给予VEGF-C不仅未能进一步促进淋巴管新生，反而导致梗死体积扩大；而急性期使用VEGFR-3抑制剂阻断筛板区淋巴管新生，却能显著改善早期卒中结局，但在较晚时间点干预则无明显获益。两项研究从“预处理保护”与“急性期阻断”两个相反方向，共同指向同一结论：VEGF-C/VEGFR-3信号通路在缺血性卒中中的生物学效应有严格的时间窗依赖性，卒中前适度激活该通路可诱导脑膜淋巴系统的保护性重塑，急性期过度激活则加重脑损伤，干预时机的选择直接决定治疗是获益还是有害。此外，脑淋巴引流系统对中枢与外周免疫物质交流的调控也为临床干预提供了新方向。Yang等[37]在大鼠大脑中动脉闭塞模型中，通过结扎颈深淋巴结阻断脑膜淋巴管向颅外的回流通路后发现，术后第3天梗死体积较假手术组显著缩小约30%，梗死灶内CD68+小胶质细胞/巨噬细胞浸润密度及促炎型星形胶质细胞活化比例均明显降低；与此同时，外周血中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β水平亦同步下降，证实脑淋巴回流通路的完整性是中枢炎症向外周扩散并形成恶性循环的结构基础。这一发现从“阻断有害引流”的角度提示，急性期适度限制脑淋巴引流系统向颅外的免疫信息输出，有望成为抑制中枢炎症过度激活的潜在干预策略。与上述免疫调控策略互补，代谢调控干预也为脑淋巴引流系统的靶向治疗