牛奶咖啡斑相关综合征的研究进展

牛奶咖啡斑相关综合征的研究进展【摘要】牛奶咖啡斑在临床上发生率较高，一般人群皮损多为1~3个，多发的咖啡斑是相对少见的，可能提示潜在的遗传性疾病。本文梳理了相关综合征的临床特点及诊断标准，以期提高临床对咖啡斑相关疾病的认知，提高早期诊断率，尽早干预，减少和预防严重并发症的出现。【关键词】牛奶咖啡斑；综合征；遗传性疾病；基因突变牛奶咖啡斑（caféaulaitmacules，CALMs）是一种黑素增生性疾病，典型咖啡斑表现为边界清晰的、圆形或类圆形、颜色均匀的皮肤斑疹或斑片，非典型咖啡斑通常边界不清晰或模糊，色素分布不均匀［1］。新生儿中，咖啡斑的长度从2mm至40mm不等，宽度从2mm至35mm不等，且会随着身体的发育成比例增大；大龄儿童和成年人中，咖啡斑的直径从15mm至300mm不等。一般咖啡斑的测量以最长径计算。新生儿和大龄儿童中，咖啡斑最常见的部位为臀部和躯干，也可以出现在身体任何部位［1］。咖啡斑在临床上是相对容易诊断的，但也需要和其他色素增加性疾病进行鉴别，包括先天性色素痣、雀斑样痣、炎症后色素沉着、色素性荨麻疹等。咖啡斑的患病率因人群和年龄差异而有所不同，文献报道在0.3%~27%之间，无性别差异［2］。单纯孤立的咖啡斑在普通人群中较为常见，多为1~3个皮损。相比而言，多发的咖啡斑是比较少见的，并且可能提示潜在的遗传性疾病［12］。本文将讨论咖啡斑相关综合征的临床特点及早期诊断，希望能提高临床医生对咖啡斑相关疾病的认识，提高早期诊断率，尽早干预，减少和预防严重并发症的出现。一、RAS信号通路蛋白突变相关疾病（RASopathies）一组由种系突变引起Ras/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/mitogenactivatedproteinkinase，Ras/MAPK）通路激活而产生的具有重叠临床表现的疾病，包括神经纤维瘤病、努南综合征、豹纹综合征、科斯特洛综合征、心面皮肤综合征及Legius综合征［3］。神经纤维瘤病（neurofibromatosis）是RAS信号通路蛋白突变相关疾病中最常见的类型，这是一组常染色体显性遗传的神经皮肤疾病，特点是容易形成肿瘤，特别是累及神经鞘。该组疾病分为3种不同的类型，Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis1，NF1）、Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis2，NF2）及神经鞘瘤病，其分别有不同的致病基因及临床表现。其中神经鞘瘤病是最罕见的类型。（一）NF1NF1是神经纤维瘤病最常见的类型，也是神经系统最常见的常染色体显性遗传病，由17号染色体突变所致，其患病率为1/3000~1/6000。NF1的新发突变率很高，约40%的患病个体为新发突变，各民族、种族、性别之间无明显差异［46］。1.临床表现：（1）咖啡斑：通常为NF1的首发表现，99%的患者在1岁前有6处及以上的咖啡斑，而≥6处咖啡斑的人群中有75%及以上的人最终确诊为NF1。咖啡斑的数量通常在幼儿期增加，随着时间的推移稳定不变或者减少。典型的咖啡斑与不典型的相比，与NF1的关系更大［4］。尽管咖啡斑的形态表现可能对于NF1的预测有益，但受到评估者的主观差异影响较大，建议所有6处及以上咖啡斑（包括典型及不典型）的儿童接受皮肤科专科评估。对咖啡斑的检查，理想状态下，应在环境灯光下进行全面皮肤检查，如果较困难，应该使用伍德灯（wood′slamp）进行检查（特别适用于深肤色人群）。（2）皮肤神经纤维瘤（cutaneousneurofibromas，cNFs）：是NF1最常见的肿瘤，见于99%以上的成人患者中。这些缓慢生长的肿瘤出现于儿童晚期，累及表皮及真皮，并随着年龄的增长不断增多［78］。皮肤神经纤维瘤应和浸润性丛状神经纤维瘤相鉴别，区别在于后者起源于更深层组织并侵入真皮。皮肤神经纤维瘤有多种形态，包括扁平的、无蒂的、带蒂的、球形的［9］，目前尚不清楚这些分类是否代表不同的进化阶段或不同的亚类，20%的患者有相关的瘙痒不适［10］。尽管皮肤神经纤维瘤在组织学上是良性表现，但可以导致严重的外貌、情绪和心理影响，并可以直接导致生活质量的下降［11］。皮肤神经纤维瘤目前的主要治疗方式是手术切除，但对于皮肤广泛受累的患者，很难去除所有的肿瘤病灶，且通常需要多次治疗，手术切除后可能有瘢痕形成、肿瘤复发或新生等风险［1213］。（3）雀斑：高达90%的患者在7岁前出现皮肤皱褶处的雀斑样损害。雀斑比咖啡斑小，通常出现在皮肤皱褶处，特别是腋窝和腹股沟区域，也可能出现在颈部及女性乳房下方。有些患者甚至可能出现弥漫性的雀斑［8］。（4）利氏结节（Lischnodule）：通常出现在5~10岁之间，并且超过70%的患者在10岁前被发现［8，14］。小于3岁的NF1患者中，仅有5%有利氏结节的表现，但患病率与年龄呈正相关，因此大部分成年NF1患者都有利氏结节［15］。利氏结节表现为界限清楚的圆顶状虹膜黑素细胞错构瘤，呈2mm左右透明至黄色或棕色的结节，通常肉眼可见，但需要裂隙灯检查来区分利氏结节和虹膜痣，后者是扁平或轻微隆起的色素性病变，边界模糊。利氏结节不影响视力，也没有肿瘤的风险。所有疑诊NF1的患者都应转诊至眼科医生，行裂隙灯检查以寻找潜在的利氏结节。与儿童视神经胶质瘤和成人视网膜血管异常有关的征象也应由眼科医生进行评估［16］。（5）丛状神经纤维瘤（plexiformneurofibromas，PNFs）：属于周围神经鞘的良性肿瘤，发生于40%~50%的NF1患者，可能导致毁容，可以是肉眼可见的，也可能位于身体深处。当没有症状时，深部的丛状神经纤维瘤只能通过MRI检测。不论发生在哪个部位，丛状神经纤维瘤都可能导致并发症的发生，如疼痛、局部畸形、压迫症状及神经、大血管和气道功能丧失，同时也与死亡率增加有关。此外，因其有转化为恶性周围神经鞘肿瘤的风险，故需要定期评估。任何症状严重程度的加剧或性质的变化（如间歇期生长、疼痛加重等）都应及时评估是否有恶性转化。患者出现新的神经系统的症状或体征（如局灶性肢体无力、感觉改变等）都应接受MRI检查以评估丛状神经纤维瘤的情况［4］。儿童期和青少年期是丛状神经纤维瘤的快速生长期，随后缓慢/停止生长，成年期丛状神经纤维瘤的生长需密切监测恶性转化的可能［17］。MRI是诊断丛状神经纤维瘤的金标准，可以显示不均匀的生长模式和影像学表现。弥漫性的丛状神经纤维瘤不对称地浸润周围神经，边界不清；结节状的丛状神经纤维瘤则表现为圆形/卵圆形，边界清晰［18］。目前对丛状神经纤维瘤的建议是每年进行一次全身的体检，以发现有症状的肿瘤，然而对影像学检查的类型及频率尚无明确的推荐，尤其对无症状的丛状神经纤维瘤患者。由于涉及神经系统的结构，手术通常较为复杂或可行性差。司美替尼，一种选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogenactivatedproteinkinasekinases，MEK）抑制剂，已在全球多个国家获批，可用于治疗3岁及以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者，成人暂未获批，但有相关临床试验正在进行，一项3期临床试验表明司美替尼能快速改善成人患者的症状（中位起效时间为3.7个月），包括肿瘤的体积和疼痛症状的改善［19］，近期该药物在成人患者中也正式获批。（6）恶性周围神经鞘肿瘤（malignantperipheralnervesheathtumors，MPNSTs）：发生于8%~16%的NF1患者，可导致死亡，5年存活率为15%~50%［2021］。对于局限性的病变，达到切缘阴性的广泛切除是潜在的治疗方法，但需要早期发现病变，且确定边界没有明确的神经和功能受损的情况下才能进行。肿瘤在全部切除及切缘阴性时，其预后与肿瘤的大小、分级和放疗均无关［22］。（7）视神经通路和其他中枢神经系统胶质瘤：视神经胶质瘤是NF1患者最常见的胶质瘤类型，发生率为15%~20%。30%~50%的患者可以出现症状，其中只有1/3需要干预。大部分视神经胶质瘤组织病理学表现均为低级别的毛细胞星形细胞瘤。视神经胶质瘤可以出现在视神经通路的任何部位，症状取决于肿瘤出现的部位，包括突眼、视力下降、视野缺损、性早熟（下丘脑受累引起），少数可出现脑血管闭塞症状，包括头痛、恶心、呕吐等［23］。鉴于大部分的视神经胶质瘤是无症状的，不进展则一般不需要干预，因此监测目标是筛查有症状的患者。筛查包括视力、视野、色觉的眼科评估和眼睛的解剖评估，如果眼部检查异常，应进行脑和眼眶MRI检查。此外，所有儿童每年都应该进行身高和体重测量，以筛查性早熟［4］。（8）认知和行为问题：81%的NF1患儿在至少一个认知领域存在中度至重度的障碍，而近40%的患儿符合注意力缺陷/多动障碍的诊断标准［24］。所有的NF1患儿都应密切监测其发育迟缓和行为问题。对于有学习障碍的患儿，应尽早提供相关支持和帮助，且在患儿成长过程中间歇性的重新评估。注意力缺陷/多动障碍的患儿可能需要兴奋性药物［4］。（9）骨异常：NF1相关的骨科问题最常见于儿童早期，包括脊柱侧凸、骨质减少或骨质疏松、胫骨发育不良和假关节（由长骨骨折不愈合引起）以及蝶骨翼发育不良。脊柱侧凸影响21%~49%的NF1患者，可能比一般人群更严重且进展更快［25］。因此，患有NF1的儿童应定期进行体格和影像学检查，以评估脊柱侧凸的情况，如有变化，应转诊给骨科医生。胫骨前外侧弯曲和发育不良是先天性病变，约占NF1患者的5%，是长骨发育不良和假关节的最常见原因。患NF1的儿童和成人与同年龄的对照相比，更常出现骨密度降低，骨质疏松在绝经后妇女中的发生比预期更早［26］。（10）高血压：高血压可能发生于儿童，并且可能累及很大部分的NF1成年患者。虽然原发性高血压是最常见的，但NF1增加了由烟雾病、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤等引起的继发性高血压的风险［27］。血压至少每年监测1次，如果临床怀疑，应该进行继发性高血压的检测，包括腹部MRI和磁共振血管造影。（11）其他恶性肿瘤：NF1患者发生胃肠道间质瘤、早发性乳腺癌、白血病和神经内分泌肿瘤（例如嗜铬细胞瘤）的风险较高［28］。2.诊断标准：对于患者父母无患病者，满足以下标准中的两项及以上即可诊断，有父母患病者，满足以下标准中的1条及以上即可诊断（a、b两条标准至少满足1条为双侧分布）：（a）身体两侧分布的≥6个咖啡斑，最大直径青春期前>5mm，青春期后>15mm；（b）双侧的腋下或腹股沟的雀斑；（c）≥2个任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；（d）视神经胶质瘤；（e）裂隙灯显微镜下检查到≥2个Lisch结节或2个以上脉络膜异常，表现为光学相干层析成像（opticalcoherencetomography，OCT）/近红外反射成像（near‑infraredreflectance，NIR）的明亮斑片状结节；（f）特征性骨改变，例如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节生成；（g）在正常组织（例如白细胞）中检测到突变等位基因达50%的致病性杂合NF1突变体［29］。皮肤科医生发现许多NF1患者合并贫血痣及多发性幼年黄色肉芽肿，尽管诊断标准中尚未提及，但临床相对常见，易被忽略，有文献也有类似报道［30］。3.特殊类型：镶嵌型NF1，患者有NF1的临床特征，比如身体局部或广泛区域的咖啡斑或雀斑样痣，但通常没有NF1的种系突变。符合以下任一标准可诊断［31］：（1）有NF1的镶嵌致病性突变，其突变的等位基因比例在正常的组织中（例如白细胞）低于50%，且满足另一条NF1的诊断标准（父母满足NF1诊断标准这一条除外）。（2）在2处不同的受累部位发现完全相同的NF1致病性杂合突变（未受累组织无致病性突变）。（3）有明确的节段分布的咖啡斑或神经纤维瘤，且满足其他NF1的诊断标准（父母除外）或儿童满足NF1的诊断标准。（4）仅满足以下标准中的一项：①腋窝及腹股沟区域的雀斑；②视神经胶质瘤；③2处以上利氏结节或脉络膜异常；④NF1特有的骨改变；⑤2个及以上的神经纤维瘤或1处丛状神经纤维瘤且孕育了符合NF1标准的后代。4.产前和胚胎植入前遗传咨询：有生育需求的NF1患者应接受孕前遗传咨询，讨论遗传风险及遗传表现的异质性。尽管许多NF1患者会继续自然受孕，但应该告知他们有不同的生殖选择，例如选择人工授精，在进行胚胎移植前，对体外受精产生的胚胎进行特定的基因检测［32］。相比之下，产前检测是怀孕期间对胚胎DNA进行检测。两种检测方式都需要了解父母患病方的NF1突变。全面的遗传咨询应该包含对于替代生殖方式选择的讨论［4］。（二）NF2NF2和NF1是完全不同的两种疾病，NF2是由位于22号染色体长臂（22g12.2）的NF2基因突变引起的常染色体显性遗传病，该病罕见，可累及多器官系统，肿瘤类型表现多样。NF2的临床特征为神经病变（最常见的是双侧前庭神经鞘瘤、颅内脑膜瘤和脊柱肿瘤）、眼科病变（白内障）和皮肤病变（肿瘤、斑块）。其中神经系统病变是该病的特征，多发肿瘤也是患者致死致残的主要原因。患者也可能出现神经纤维瘤，但大多数的皮肤肿瘤倾向于神经鞘瘤。斑块通常界限分明，表面隆起粗糙，小于2cm，伴色素沉着及多毛。有33%~48%的患者会出现咖啡斑，但通常是单数，且很少超过5个，此外，相比于NF1的咖啡斑，NF2的咖啡斑更小，更苍白，边界更不规则［1，33］。（三）神经鞘瘤病该病罕见，发病率仅为1/40000~1/70000，该病是一种常染色体不完全外显性遗传病，家族性病例约占13%~25%，致病基因主要有SMARCB1、LZTR1、DGCR8、SMARCA4等。该病患者以多发外周神经鞘瘤及脊髓神经鞘瘤为主要表现，皮肤无明显特征性表现。该病目前尚无特征性的治疗方法，主要以疼痛的对症处理为主［34］。（四）努南综合征（Noonansyndrome，NS）其是一种常染色体显性遗传性系统性疾病（除极少数人为LZTR1或SPRED2隐性突变所致），发病率约为1/1000~1/2500，目前发现以下基因与NS相关：PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、RIT1、LZTR1、KRAS、SOS2、NRAS、RRAS、RRAS2、MRAS、SPRED2、SHOC2和CBL。主要临床表现有特殊面容（包括眼距宽、上睑下垂、前额宽、鼻梁低、耳位后旋、颈蹼等）、身材矮小、先天性心脏病、智力障碍、骨骼畸形以及色素异常（咖啡斑、雀斑）等，患者的特殊面容随着年龄增长会逐渐好转，基因检测有助于早期诊断［3，3536］。LZTR1突变不仅会导致NS的发生，还与神经鞘瘤病及孤立的多发咖啡斑相关，与LZTR1突变相关的咖啡斑数量不同、形状不规则、通常孤立存在，偶尔也会出现类似RAS信号通路蛋白突变相关的临床特征［37］。多色素痣型努南综合征（Noonansyndromewithmultiplelentigines，NSML）其又名豹纹综合征或LEOPARD综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，由PTPN11、RAF1、BRAF和MAP2K1等基因突变所致，其主要临床特征包括：多发性雀斑样痣、心电图异常、眼距宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓和耳聋。70%~80%的患者也可出现咖啡斑，通常出现在婴儿早期，早于雀斑样痣的出现［38］。（六）科斯特洛综合征（Costellosyndrome，CS）其是一种罕见的常染色体显性遗传病，由HRAS基因功能获得性突变所致。CS患病率约为1/380000［3］，尽管是常染色体显性遗传，患者多为新发突变，因为患者很难生育子女，因此该病患者罕见。特征性表现为独特的颅骨及面部特征、先天性心脏病、神经发育障碍、生长迟缓、毛发异常、掌跖角化过度、数百个黑色素痣、全身色素沉着、肌肉骨骼异常，以及患癌风险增加等［3，3940］。（七）心面皮肤综合征（cardiofaciocutaneoussyndrome，CFC）其是一种常染色体显性遗传病，患病率约1/800000，致病基因为BRAF、MAP2K1和MAP2K2三种种系突变及更罕见的KRAS和YWHAZ基因突变所致。临床表现为颅面部畸形，先天性心脏病，皮肤异常（包括毛发稀少、弥漫性皮肤角化、眉部瘢痕性红斑、多发黑色素痣、掌跖角化过度、也有文献报道患者表现为红斑鳞屑性皮炎［41］），生长迟缓，胃肠功能障碍，神经认知迟缓，癫痫，因患病人数稀少，尚不清楚该病患者罹患肿瘤的风险［3，42］。（八）Legius综合征（Legiussyndrome，LGSS）其又称类Ⅰ型神经纤维瘤病样综合征，属于常染色体显性遗传病，由SPRED1基因突变所致。LGSS的发病率明显低于NF1，约为1/46000~1/75000，典型表现为多发性咖啡斑，伴或不伴腋窝、腹股沟的雀斑，易与NF1混淆，但LGSS没有Lisch结节、神经纤维瘤或NF1的其他表现，因此通常无需特殊治疗［43］。Legius综合征诊断标准［29］：对于患者父母无患病者，诊断需满足以下标准中的两项，有父母患病者，满足以下标准中的任意1条即可诊断：（1）≥6个对称分布的咖啡斑，除腋窝/腹股沟雀斑外，无其他NF1相关的诊断标准（少于6个咖啡斑不能排除LGSS）；（2）SPRED1基因的杂合致病性突变，在完全正常组织如白细胞中，突变等位频率达50%。二、KITLG/KIT信号通路基因突变相关疾病KITLG/KIT信号通路基因突变导致的疾病也可能出现咖啡斑，包括斑驳病和家族性进行性色素沉着。1.斑驳病：一种少见的常染色体显性遗传病，多数患者有家族史，致病基因为KIT或SLUG基因，基因突变导致胚胎发育过程中黑素细胞的增殖、分化、迁移障碍。患者典型的临床表现为先天性额部、躯干、四肢的白斑及白发。咖啡斑和雀斑也可以见于斑驳病的患者，对于这一点目前仍有争议，有研究者认为咖啡斑的发生和Ras/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的过度激活有关，KIT基因的不同突变位点会导致SPRED1基因编码蛋白的磷酸化不足，从而导致Ras/MAPK通路的抑制失活及色素过度沉着［44］。2.家族性进行性色素沉着及色素减退：一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，由KITLG基因突变所致，编码与Ras/MAPK通路有关的KIT配体［45］。临床表现为多发咖啡斑，叶状白斑及混杂分布的污浊的色素沉着斑，患者通常没有系统症状，但有文献报道患者伴发生长迟缓、智力低下及癫痫［46］。三、其他和咖啡斑相关的综合征包括McCuneAlbright综合征（McCuneAlbrightsyndrome，MAS）、结节性硬化症（tuberoussclerosiscomplex，TSC）、范可尼贫血、环状染色体综合征、共济失调毛细血管扩张等。1.MAS：一种以皮肤咖啡斑、内分泌功能紊乱、多发性骨纤维结构不良为特征的疾病，由合子后体细胞GNAS基因突变所致，突变细胞多呈镶嵌分布，因此除了以上三联征，MAS患者表型各异［47］。2/3的MAS患者有咖啡斑表现，并且是最早出现的临床表现，生出时或出生后不久即出现。患者的咖啡斑通常沿身体的中线分布，包括胸部、颈部以及臀间裂的上部。皮疹的边缘通常呈锯齿状，边界不清晰［48］。2.TSC：是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，发病率为1/10000~1/6000，致病基因为TSC1和TSC2，除肾脏、神经系统、心脏、眼睛、骨骼等多器官受累外，皮肤受累也较为常见。患者皮肤异常除常见的面部血管纤维瘤、鲨鱼皮斑、柳叶白斑、头部纤维斑块、甲旁纤维瘤等TSC较具特征性的表现外，还可出现咖啡斑等非特异性表现的皮损［49］。3.范可尼贫血（Fanconianemia，FA）：一种常染色体隐性/X连锁隐性遗传病，该病致病基因较为复杂，目前已发现FANCA，B，C，D1，D2，E，F，G，I，J，L，M，N，O，P，Q，R，S，T，U，V和W等突变体，会引起DNA损伤和交联的易感性增加，患者会出现骨髓衰竭、生理异常及实体器官恶性肿瘤。疾病的诊断常被延误，因为疾病的早期特征尚不明确。有研究发现几乎所有的患者在青少年前都会出现至少一种皮肤颜色的改变，最常见的是咖啡斑，其他的还有色素减退斑、皱褶部位的雀斑样痣、大面积的晒斑及同时出现的色素沉着斑及色素减退斑，除此以外，还有身材矮小、影像学检查异常及小眼症。识别以上临床特征有助于医生的早期诊断［50］。4.7号环染色体综合征：7号染色体双链DNA长臂和短臂断裂，随后结合成环状而导致的，可以通过传统的G带核型分析、荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）检测到，可以在外周淋巴细胞、正常皮肤成纤维细胞、骨髓或色素痣中进行检测。临床症状可有神经发育迟缓、精神运动迟缓、小头畸形、面容畸形、生殖器畸形、骨骼异常及皮肤表现，包括毛细血管畸形（葡萄酒色斑）、头颈部的血管瘤、色素减退斑、大量的色素痣以及咖啡斑。其中咖啡斑常为多发的，更多细节包括数量及部位，目前暂无更详细的描述［5152］。共济失调毛细血管扩张：一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，由ATM基因突变导致，其功能包括细胞周期检查点控制、DNA双链断裂修复和染色体末端保护。疾病的特点包括进行性的神经损伤、小脑性共济失调、放射敏感性、易患恶性肿瘤、免疫缺陷、早衰、眼部疾病，以及皮肤表现，包括色素异常（色素减退斑及咖啡斑）、皮肤异色症、脂溢性皮炎，还有一些更少见的，例如黑棘皮病、多毛症、皮肤肉芽肿。文献报道，大部分患者有咖啡斑，但与NF1相比，大部分数量小于5个，且直径小于1.5cm［53］。四、结语咖啡斑在临床上相对常见，也相对容易诊断，但遇到特殊类型的咖啡斑，例如数量较多、伴发其他系统症状时，要警惕一些与咖啡斑相关综合征的情况。本文归纳了以咖啡斑为皮肤表现的综合征的发病机制、相关临床特点、诊断标准等（表1），旨在加深临床医生对咖啡斑的认识，提高相关疾病早期识别能力，及时干预，预防和减少相关并发症的出现。参考文献[1]AlbaghdadiM,ThibodeauML,Lara-CorralesI.UpdatedApproachtoPatientswithMultipleCafeauLaitMacules[J].DermatolClin,2022,40(1):9-23.DOI:10.1016/j.det.2021.08.002.[2]AndersonS.CafeauLaitMaculesandAssociatedGeneticSyndromes[J].JPediatrHealthCare,2020,34(1):71-81.DOI:10.1016/j.pedhc.2019.05.001.[3]PerrinoMR,DasA,ScollonSR,etal.UpdateonPediatricCancerSurveillanceRecommendationsforPatientswithNeurofibromatosisType1,NoonanSyndrome,CBLSyndrome,CostelloSyndrome,andRelatedRASopathies[J].ClinCancerRes,2024,30(21):4834-4843.DOI:10.1158/1078-0432.Ccr-24-1611.[4]LyKI,BlakeleyJO.TheDiagnosisandManagementofNeurofibromatosisType1[J].MedClinNorthAm,2019,103(6):1035-1054.DOI:10.1016/j.mcna.2019.07.004.[5]MoodleyM,LopezKR.Neurofibromatosistype1-anupdate[J].SeminPediatrNeurol,2024,52:101172.DOI:10.1016/j.spen.2024.101172.[6]姚如恩,李国强,郁婷婷,等.儿童Ⅰ型神经纤维瘤患者的基因诊断和随访研究[J].中华预防医学杂志,2021,55(9):1089-1093.DOI:10.3760/112150-20210419-00385.[7]HusonSM,HarperPS,CompstonDA.VonRecklinghausenneur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