抗原递呈细胞与抗原的加工处理及递呈

第11章抗原递呈细胞与抗原的加工处理及递呈

当前1页，总共52页。TcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYB当前2页，总共52页。第一节抗原递呈细胞

AntigenPresentingCells基本概念抗原递呈细胞当前3页，总共52页。一、基本概念抗原加工与递呈（Antigenprocessingandpresentation）抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC结合的肽的过程。抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。当前4页，总共52页。二、抗原递呈细胞抗原递呈细胞

(antigenpresentingcell，APC)能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞）的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突状细胞、成熟B细胞等当前5页，总共52页。广义APC所有有核细胞表达MHCⅠ类分子专职APC(professionalAPC)MΦ，DC，B细胞等表达MHCⅡ类分子兼职APC(non-professionalAPC)内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等某些因素刺激后表达MHC-Ⅱ类分子当前6页，总共52页。当前7页，总共52页。1、树突状细胞

（dendriticcell,DC）典型树突状形态功能最强的APC表面标志当前8页，总共52页。

DC的概念：形态学组合性细胞表面标志MLR当前9页，总共52页。DC来源、分类与组织分布根据起源淋巴系DC滤泡DC(FDC)髓系DC（CD11c+）郎格汉斯细胞(LC)并指状DC(IDC)当前10页，总共52页。未成熟DC和成熟DC未成熟DC(ImmatureDC)皮肤、胃肠道、呼吸道等上皮内及实质器官间质内摄取抗原并迁移至引流淋巴器官胞饮（吞饮）受体介导内吞吞噬弱表达低水平的MHC分子、协同刺激分子和粘附分子当前11页，总共52页。成熟过程中的重要变化:表达趋化因子受体，获得向引流淋巴结迁移的能力加工递呈抗原，表达大量肽-MHC复合物协同刺激分子和粘附分子表达上调成熟DC(MatureDC)淋巴结，脾及派氏集合淋巴管高表达MHC分子、协同刺激分子及粘附分子很强的抗原递呈能力当前12页，总共52页。2、巨噬细胞

(Macrophage,Mφ)当前13页，总共52页。来源、分布前单核细胞（骨髓）单核细胞（血液）巨噬细胞（组织器官）当前14页，总共52页。单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）单核巨噬细胞当前15页，总共52页。功能吞噬消灭病原体加工递呈抗原，激发特异性免疫应答免疫应答的效应细胞当前16页，总共52页。MΦ摄取抗原途径胞吞作用吞噬吞饮受体介导内吞当前17页，总共52页。模式识别受体

（patternrecognitionreceptors，PRR）当前18页，总共52页。3、B细胞当前19页，总共52页。B细胞摄取抗原途径加工递呈可溶性抗原BCR介导内吞特异性高效性当前20页，总共52页。第二节抗原加工递呈途径

AntigenProcessingandPresentationPathways当前21页，总共52页。Influenzavirus内源性抗原（endogenousantigens）指细胞内产生的蛋白质抗原细胞产生的自身固有蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原有核细胞内加工，由MHCⅠ分子递呈当前22页，总共52页。M

M

M

M

Listeria外源性抗原(exogenousantigens)指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原细胞摄入的各种病原体和疫苗在吞噬体和内体中生长的病原体摄入的自身蛋白抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈当前23页，总共52页。概述T细胞不能直接识别游离蛋白Ag，只能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物当前24页，总共52页。一、外源性抗原加工递呈途径ExogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclassⅡpathway

外源性Ag经MHCⅡ类分子递呈当前25页，总共52页。1、外源性抗原的摄取、加工处理Uptakeanddegradationofexogenousantigens

APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体Ag被蛋白酶降解成Ag肽抗原加工区室（compartments）当前26页，总共52页。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakeofexogenousantigensAPC以胞吞作用摄入Ag，形成内体当前27页，总共52页。EndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH当前28页，总共52页。2、MHCⅡ类分子的合成及转运BiosynthesisandtransportationofMHCclassⅡmolecules

粗面内质网中MHCⅡ类分子合成与Ii链结合成(αβIi)3复合物当前29页，总共52页。Needtopreventnewlysynthesised,selfproteinsfrombindingtoimmatureMHC

InvariantchainstabilisesMHCclassIIbybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeIntheEndoplasmicReticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain当前30页，总共52页。Conception

Ⅰi链

Ⅰa-associatedinvariantchain，Ⅰa分子相关的不变链协助Ⅱ类分子折叠和装配阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合引导Ⅱ类分子进入内体当前31页，总共52页。ConceptionCLIP

ClassⅡ-associatedinvariantchainpeptide，Ⅱ类分子相关的不变链多肽

Ⅰi链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构（CLIP)能与所有MHCⅡ类分子抗原结合槽相结合当前32页，总共52页。3、MHCⅡ类分子荷肽Peptide-loadingofMHCclassⅡmolecules

Ⅰi链引导下Ⅱ类分子进入内体(MⅡC)

Ⅰi链降解，Ⅱ类分子肽结合槽中保留CLIPHLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离HLA-DM编选，高亲和力肽与Ⅱ类分子结合——Ag肽-MHCⅡ类分子形成当前33页，总共52页。ConceptionMⅡCMHCclassⅡ

compartment，MHCⅡ类分子区室富含外源性抗原肽、MHCⅡ类分子、HLA-DM的低pH值的晚期内体MHCⅡ类分子荷肽主要场所当前34页，总共52页。

HLA-DM的编选作用HLA-DM可驱逐与Ⅱ类分子抗原结合槽低亲和 力结合的肽，直至有高亲和力的肽与Ⅱ类分 子结合，才与Ⅱ类分子分离，使其抗原结合 槽恢复闭合状态。HLA这种对肽的选择作用称为HLA-DM的编选 作用，保证Ⅱ类分子递呈高亲和力的外源 性抗原肽。当前35页，总共52页。EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles当前36页，总共52页。HLA-DMcatalysestheremovalofCLIPMIICcompartmentHLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanismSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DR当前37页，总共52页。4、递呈给CD4+T细胞PresentationofexogenousantigenAg肽-Ⅱ类分子经胞吐作用表达于APC表面供CD4+T细胞识别当前38页，总共52页。当前39页，总共52页。阶段：外源性抗原的摄取、加工MHCⅡ类分子的合成及转运MHCⅡ类分子荷肽递呈给CD4+T细胞MHCⅡ类途径当前40页，总共52页。二、内源性抗原加工递呈途径EndogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclassⅠpathway

内源性Ag加工后由MHCⅠ类分子递呈当前41页，总共52页。1、内源性抗原肽的产生Generationofendogenousantigenicpeptide具体机制不清楚经蛋白酶体（LMP）降解为短肽当前42页，总共52页。DegradationintheproteasomeThesecomponentsareinducedbyIFN-γandreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticpropertiesThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsintohydrophobicandbasicaminoacidsCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits当前43页，总共52页。2、内源性抗原肽转运至内质网TransportationofendogenousantigenicpeptideintoER经抗原加工相关转运体（TAP）转运至ER当前44页，总共52页。ERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor8-17aminoacidpeptideswithhydrophobic,basicCterminiTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome当前45页，总共52页。ERCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImolecules当前46页，总共52页。3、MHCⅠ类分子荷肽Peptide-loadingofMHCclassⅠmolecules内质网内钙联蛋白、钙网蛋白协助下MHCⅠ类分子合成MHCⅠ类分子与TAP孔道内侧口结合Ag肽-MHCⅠ类分子复合物形成当前47页，总共52页。EndoplasmicreticulumCalnexinbindstonascentclassIchainuntilβ2-Mbinds