急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识总结2026

急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识总结2026

静脉溶栓是目前急性缺血性卒中恢复血流灌注的最主要手段。临床使用的静脉溶栓剂历经了三代药物研发：第一代以链激酶和尿激酶为代表，此类药物在溶栓的同时，降低血液中纤维蛋白原及凝血因子，缺乏纤维蛋白特异性，易导致出血事件发生；第二代为重组组织型纤溶酶原激活剂，具有高度的纤维蛋白特异性，是目前国际上唯一被批准用于治疗AIS的溶栓药物，但由于半衰期短，静脉注射后需静脉滴注维持用药；第三代主要是对第二代药物进行基因重构而获得的变异体，例如替奈普酶、瑞替普酶和去氨普酶等，药理及药代动力学特性得到进一步优化，提高了与纤维蛋白结合的特异性，又延长了半衰期。其中TNK是目前国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物，已积累了较多临床证据，提示疗效和安全性与rt-PA类似，但半衰期长，只需单次静脉注射给药而不必静脉点滴维持用药，使用方便。在新冠疫情流行高峰期间，由于TNK给药便捷，全球许多卒中中心已超说明书使用TNK治疗AIS。我国自主研发的TNK，多项临床研究证实了其对急性心肌梗死的疗效和安全性。1.替奈普酶药理特性TNK为rt-PA的变构体，通过取代rt-PA的三个结构位点氨基酸而来，其中103位点的苏氨酸被天冬酰胺替代，通过新增一个糖基化位点延长了半衰期；117位点的天冬酰胺被谷氨酰胺替换后，血浆清除率降低、半衰期延长，4个丙氨酸在296–299位点取代了赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，提高了其对于内源性纤溶酶原激活物抑制物-1的抵抗能力和对纤维蛋白结合的特异性，因而又称TNK-tPA或TNKase，简称TNK。与rt-PA相比，TNK血浆初始半衰期由短于5min提高至约24min，纤维蛋白特异性提高14倍。用药时以无菌注射用水溶解后5~10s内静脉注射完毕。TNK经肝脏代谢，体重和年龄明显影响其血浆分布和清除率，给药时须随体重调整剂量。TNK在2000年已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死，随后，世界各国又广泛开展了TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究。2替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中基于国外已完成的临床研究证据，TNK主要用于AIS发病4.5h内的静脉溶栓治疗。《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》和美国《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》推荐TNK可用于轻型卒中和轻度神经功能缺损且不伴有颅内大血管闭塞的患者静脉溶栓治疗，《欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南》推荐用于大血管闭塞患者桥接取栓前的静脉溶栓治疗，但证据和推荐级别均不高。近年研究将TNK作为新型溶栓药物，从药物剂量、有效性和安全性等各方面，与标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗AIS做了一系列对照研究，而且溶栓前后的管理要求和措施与rt-PA静脉溶栓一致，所得研究结果为TNK静脉溶栓治疗AIS提供了循证医学新证据。2.1适应症与时间窗目前AIS患者临床治疗中采用rt-PA静脉溶栓的时间窗通常为发病后4.5h以内。因此评估TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究，现阶段主要纳入了发病4.5h以内的患者，并与标准剂量rt-PA进行了有效性和安全性比较。英国一项rt-PA对比TNK卒中溶栓评估评价0.25mg/kgTNK和0.9mg/kgrt-PA在AIS发病4.5h内的安全性和有效性，最终104例入组患者中，71例达到了主要终点，两组挽救半暗带的比例基本一致，平均差异1.3%。两组人群症状性颅内出血发生率和总颅内出血事件无统计学差异。另一项加拿大开展的TNK对比rt-PA静脉溶栓治疗AIS研究，在1600例发病4.5h以内AIS患者中，采用前瞻性、随机开放标签和盲法结局评价的方法，对比0.25mg/kgTNK与0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗AIS的有效性和安全性，结果表明0.25mg/kgTNK组90~120dmRS为0~1分的比例TNK组36.9%不劣于rt-PA组34.8%；安全性分析显示，TNK组溶栓后24hsICH发生率为3.4%，与rt-PA组的3.2%比较，差异无统计学意义，表明TNK0.25mg/kg治疗效果不劣于rt-PA0.9mg/kg，且安全性相当。对发病4.5h内的AIS患者，使用TNK与rt-PA静脉溶栓具有类似获益和安全性。此外，TNK由于使用方便，在院前急救方面也开展了研究。一项比较在救护车上TNK与rt-PA溶栓疗效的临床研究，将发病4.5h内且符合rt-PA溶栓治疗条件的104例AIS患者，在配备车载CT的救护车随机接受0.25mg/kgTNK或0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗，然后送至卒中中心进行后续影像检查和治疗，主要终点为到院时CT灌注成像评估的低灌注体积。结果发现TNK组低灌注体积为12mL，显著小于rt-PA组的35mL。在安全性方面，两组均没有发生sICH，TNK组90d死亡率为9%，与rt-PA组10%比较没有统计学差异。提示TNK凭半衰期长和单次静脉给药的特点，在卒中院前静脉溶栓中比rt-PA更具优势，但其远期临床预后仍需更多大样本量临床研究加以验证。中国开展的前瞻性、随机、开放标签、盲法结局评价的TNKⅡ期多中心临床研究，入组240例发病3h内的AIS患者，分别接受0.1mg/kg、0.25mg/kg和0.32mg/kgTNK与0.9mg/kgrt-PA在14d时NIHSS改善率分别为63.3%、77.2%、66.7%和62.7%，差异无统计学意义；溶栓后36h内sICH发生率也无统计学差异。提示TNK可能与rt-PA静脉溶栓具有相似的安全性，TNK0.25mg/kg剂量组的早期神经功能改善可能更明显。后续在中国开展的随机、开放标签、盲法评价结局、非劣效设计的Ⅲ期多中心临床试验，纳入1430例基线NIHSS评分5~25分发病4.5h内的AIS患者，使用0.25mg/kgTNK对比0.9mg/kgrt-PA。结果发现TNK的主要疗效终点90dmRS评分0~1分的受试者比例为62.7%，非劣于rt-PA组59.2%。该结果已在2022年在新加坡召开的世界卒中大会公布。该研究评价了在中国卒中患者人群中，使用0.25mg/kgTNK对比标准剂量rt-PA静脉溶栓的安全性和有效性，结果与国际多项研究一致。另外，对于大血管闭塞且发病6h内的卒中患者，使用TNK替代rt-PA静脉溶栓是否能获得更好的再灌注水平和血管再通率？澳大利亚的一项TNK对比rt-PA的ⅡB期临床试验，将75例发病6h以内影像评估为大血管闭塞且存在灌注不匹配的AIS患者，分别接受TNK0.1mg/kg或0.25mg/kg或rt-PA0.9mg/kg静脉溶栓治疗，以24h再灌注率和24hNIHSS评分作为主要终点，结果显示24h后TNK组再灌注率为79.3%而rt-PA组为55.4%；TNK组24hNIHSS评分下降8分，而rt-PA组下降3分，其中TNK0.25mg/kg各组各项功能结局最佳，安全性方面各组无明显差异。我国开展的多模式影像指导下扩大时间窗溶栓的安全性及有效性研究——替奈普酶治疗超时间窗急性缺血性卒中大血管闭塞患者的前瞻性、多中心、随机、开放标签、单盲、探索性临床试验，利用多模式CT影像筛选发病4.5~24h，或发病时间不明但距最后功能正常24h内的大血管闭塞或重度狭窄且存在灌注影像不匹配的AIS患者，使用TNK治疗，以早期再灌注且未发生sICH作为主要终点，发现对于发病4.5~24h的大血管伴缺血半暗带的AIS患者，使用0.25mg/kg或0.32mg/kgTNK进行静脉溶栓均安全且初步有效，其中TNK0.25kg组疗效更佳。该研究结果2022年在美国召开的国际卒中大会上公布。随着超时间窗溶栓循证证据积累，TNK有望在影像技术的辅助下，将卒中溶栓治疗窗口期从4.5h延长至24h，更大规模的临床试验正在进行中。醒后卒中约占卒中患者人群14%~27%，由于卒中发病时间不明，患者通常难以按照现有时间窗概念采取静脉溶栓治疗。一项TNK治疗醒后缺血性卒中的临床研究，在醒后4.5h内基于CT平扫结果给予溶栓治疗。研究纳入578例患者，比较TNK0.25mg/kg静脉溶栓和标准治疗，以90dmRS位移分析作为主要终点，但因样本量较小且对照组有更多的患者接受了血管内治疗，最终两组90dmRS位移分析无统计学差异，两组的安全性终点也无统计学差异，TNK组的sICH比例在数值上高于对照组。该研究结果在2022年法国举办的欧洲卒中组织大会上公布。提示在醒后卒中患者中，采用TNK静脉溶栓治疗的获益仍需进一步研究。推荐意见：①发病4.5h内符合rt-PA静脉溶栓适症症的AIS患者，静脉注射TNK有效且安全性好。(I级推荐，A级证据)②TNK静脉溶栓治疗AIS前后的管理措施与rt-PA静脉溶栓相同。(I级推荐，A级证据)。③在移动卒中单元院前静脉溶栓治疗AIS，可使用TNK静脉注射。(I级推荐，B级证据)。④对发病4.5~24h，或起病时间不明、但距离最后正常时间小于24h，伴有大血管闭塞且存在灌注不匹配的AIS患者，TNK静脉溶栓治疗的有效性和安全性有待进一步研究证实。(I级推荐，C级证据)。2.2静脉溶栓桥接血管内取栓由于TNK给药方式便捷，在桥接取栓时可能具有一定优势。血管内取栓前TNK对比rt-PA静脉溶栓的多中心随机对照研究，纳入202例拟行血管内治疗、发病4.5h内伴颅内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞患者，随机给予0.25mg/kgTNK或0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓，然后以基线DSA再灌注率或血栓清除作为主要终点，0.25mg/kgTNK使大血管闭塞患者获得再灌注的比例是rt-PA的2倍，各组都有1%sICH发生率。随后将基底动脉治疗登记研究和TNK试验数据进行汇总分析后发现，与0.9mg/kgrt-PA相比，取栓前接受0.25mg/kg或0.4mg/kgTNK静脉溶栓的发病4.5h内基底动脉闭塞患者，动脉穿刺时间更短，且再通率更高。TNK第二部分研究目的是探索TNK桥接血管内治疗的最佳剂量。研究纳入了300例大血管闭塞AIS患者，随机给予TNK0.25mg/kg或0.4mg/kg，同样以基线DSA再灌注率或血栓清除作为主要终点，结果显示TNK0.4mg/kg与0.25mg/kg两组再灌注率相同，sICH发生率数值上增加，但无统计学差异。提示TNK0.4mg/kg相较于0.25mg/kg，未能提高再灌注率，但可能增加出血风险。一项前瞻性队列研究将接受TNK治疗卒中患者与rt-PA治疗者进行比较，TNK转运到动脉穿刺的时间相对于rt-PA组节省了45min。可见，对于拟采用静脉溶栓桥接血管内取栓的AIS患者，采用0.25mg/kgTNK静脉溶栓可能优于标准剂量rt-PA。推荐意见：对于发病4.5h内伴有大血管闭塞并拟行桥接取栓的AIS患者，0.25mg/kgTNK较标准剂量rt-PA静脉溶栓显著提高再灌注率，并缩短动脉穿刺时间。(II级推荐，B级证据)。2.3剂量选择在TNK剂量选择方面，目前国际上普遍以0.1~0.4mg/kg，最大剂量不超过25mg，或0.4mg/kg、最大不超过40mg单次静脉注射治疗AIS开展临床研究。一项多中心、非对照、剂量递增、Ⅱ期临床试验，纳入了50例发病12h内轻型卒中伴有颅内大血管闭塞的患者，随机接受0.1mg/kg或0.25mg/kgTNK，结果显示0.25mg/kg比0.1mg/kg组再通率更高。挪威替奈普酶卒中试验是一项Ⅲ期、随机、开放标签、盲法评价结局、优效性设计临床试验，在挪威13家中心纳入了1100例发病4.5h内和醒后卒中症状出现在4.5h以内以及适合桥接取栓的急性卒中患者，随机给予0.4mg/kgTNK或标准剂量rt-PA溶栓，以90dmRS0~1分作为主要终点，因入组的患者症状较轻，且17.3%患者最终诊断是类卒中，7.3%患者最终是短暂性脑缺血发作，导致研究样本量低于预期，最后两组主要终点无统计学差异，两组sICH发生率相似，任何颅内出血和3个月死亡率均显著高于rt-PA，试验提前中止。提示TNK0.4mg/kg安全性差，可能需要降低用药剂量。结合TAATS研究以及我国开展的TRACE和CHABLIS-T研究结果，提示TNK0.25mg/kg是安全有效的，0.4mg/kg疗效不优于0.25mg/kg，反而增加出血风险，而0.25mg/kg比0.1mg/kg有更好的血管再通效果。EXTEND-IATNK研究显示，静脉溶栓桥接血管内取栓时，TNK剂量为0.25mg/kg和0.4mg/kg的再灌注率相似，但前者安全性更好。因此，对于符合rt-PA静脉溶栓适应症的AIS患者，静脉注射0.25mg/kgTNK能获得与标准剂量rt-PA类似的疗效和安全性。推荐意见：AIS静脉溶栓推荐使用TNK剂量为0.25mg/kg静脉注射，最大剂量不超过25mg。2.4安全性静脉溶栓药物均可能增加出血风险，sICH是导致AIS静脉溶栓治疗早期死亡的主要原因，目前已有多个临床研究对sICH风险进行了评价，发现0.25mg/kgTNK与标准剂量rt-PA的sICH风险类似。一项纳入4个随机对照临床试验、共433例大血管闭塞卒中患者的meta分析显示，不同剂量的TNK与标准剂量rt-PA，在sICH及3个月全因死亡率方面均无显著差异。另一项纳入6项临床研究、共1820例患者的meta分析显示，不同剂量TNK与标准剂量rt-PA在3个月sICH发生概率之间未发现统计学差异。但NOR-TEST2A研究发现0.4mg/kgTNK的颅内出血发生率、3个月死亡率均显著高于标准剂量rt-PA，EXTEND-IATNK研究和TRACE研究也显示TNK0.25mg/kg组的sICH发生率要显著低于0.4mg/kg组，AcT研究和TRACEⅡ研究显示0