肯尼迪病诊断和管理中国专家共识2025

肯尼迪病诊断和管理中国专家共识2025【摘要】肯尼迪病（KD）是一种罕见的X连锁隐性遗传性神经退行性疾病，该病虽然进展缓慢，但会导致肢体及延髓支配的肌肉无力、萎缩，最终使患者逐渐丧失行走能力，出现言语、吞咽和呼吸功能障碍。其中，误吸所致肺炎、呼吸衰竭或长期卧床所致压疮是KD患者死亡的主要原因。早期综合性治疗有助于延缓KD患者的病情进展，改善患者的生活质量。为规范和促进中国KD的诊疗，本共识综合近年来KD的诊断和治疗进展，对其临床表现、神经电生理特征、肌肉活检、基因检测、治疗和遗传干预进行阐述，供临床实践参考。【关键词】肯尼迪病；脊髓延髓肌萎缩症；诊断；治疗；专家共识肯尼迪病（Kennedy'sdisease，KD）又称为脊髓延髓肌萎缩症（spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA），是一种罕见的、成年起病的X连锁隐性遗传性神经退行性疾病。1968年，由美国医师WilliamR.Kennedy率先报道了该病［1］。1991年，明确了KD的致病原因是位于X染色体q11-q12的雄激素受体（androgenreceptor，AR）基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增，导致其编码的AR蛋白构象发生变化。当异常的AR与其配体——睾酮结合后，位移进入细胞核内，不能被降解，而产生核内包涵体，最终导致细胞死亡［2］。KD患者的临床表现主要包括缓慢进展的、对称性的肢体肌肉和以舌肌为主的延髓支配的肌肉无力和萎缩、肌束颤动、痛性肌痉挛等，可伴雄激素不敏感表现，如男性乳腺发育、睾丸萎缩、性功能障碍、少精症或无精症等。KD患者亦可出现内分泌和代谢改变（糖耐量异常、糖尿病和高脂血症）、心脏复极异常（Brugada综合征）等多器官、多系统受累。KD具有性别特异性，通常只影响男性，女性携带者通常无症状或症状极轻微。KD的患病率低，约为（1~2）/10万。不同地区的KD患病率可能存在差异，部分地区由于存在奠基者效应而出现患病率较高现象，如加拿大土著后裔（14.7/10万人）［3］和芬兰西部（13/8.5万人）［4］，以及亚洲地区的日本［5］。目前，中国缺乏KD的流行病学数据。KD虽然进展缓慢，但最终会导致患者逐渐丧失行走能力、长期卧床。其中，误吸导致的肺炎、呼吸衰竭或长期卧床所致压疮是KD患者死亡的主要原因［6］。在国际上，仅法国［7］和加拿大［8］分别于2020年、2025年制定了有关KD诊断和管理的共识。我国暂无KD诊断和治疗的相关共识或指南。因此，结合国内外最新研究成果编写了本共识，以期提高对KD的认识，为KD的诊断和治疗、疾病监测、遗传咨询和干预提供临床指导和参考依据。一、共识制定方法本共识由中国卒中学会遗传学分会发起，组织成立KD/SBMA工作组（简称工作组），在国际实践指南注册平台上注册（注册号：PREPARE2025CN1765），由执笔作者和通信作者统筹编写。本共识参考世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）指南制定手册［9］、中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）［10］、英国牛津大学循证医学中心证据分级系统及医疗实践指南报告条目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）［11］制定。本共识工作组通过检索中国知网、万方数据库、中华医学会期刊数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、WebofScience和TheCochraneLibrary，同时在Google进行补充检索，对相关的原始文章、系统综述和指南进行全面综述并评估证据质量。本共识采用改良德尔菲法，使用李克特5级量表（Likertscale）表示同意程度，以专家投票的形式决定推荐分级。每项推荐设置5个选项：①非常同意（5分）；②同意（4分）；③中立/不确定（3分）；④不同意（2分）；⑤非常不同意（1分）。在每一轮投票中，分别计算每个选项的平均分、中位分、四分位间距和得分在中位之外的投票占比；简化推荐分级标准，计算≥4分的专家投票占比和投票平均分，将推荐意见分级分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级（表1）。本共识工作组成员见文末。本共识适用于各级医疗机构中从事神经退行性疾病诊疗的临床医师及科研机构中的相关研究人员。目标人群为KD患者。二、临床表现KD的发病年龄为8~87岁［6，12］，具有高度变异性。由于KD的非运动症状多为非特异性的，因此发病年龄多以肌无力、萎缩等运动症状出现的时间计算，多见于30~50岁。KD具有性别特异性，通常只影响男性，女性携带者一般无症状或仅有轻微症状（如肌肉痉挛或震颤）［13］。KD患者常隐袭起病，进展缓慢，预期寿命正常或略有缩短［14］。神经系统表现：（1）典型的非特异性首发症状为双手姿势性震颤，通常发生在肌肉无力出现前10年以上［6，15］，也可表现为头部、下颌、声音和下肢震颤。由于震颤是非特异性的，很难引起患者注意，患者通常也不会因这些症状而就医。（2）脊髓和延髓支配的肌肉无力、萎缩、肌束颤动。早期以双侧、对称的下肢近端无力多见，患者常主诉“蹲起困难”，可伴有肌肉痉挛或束颤，随后累及上肢近端和四肢远端，极少数患者以肢体远端无力起病。延髓支配的肌肉无力、萎缩表现包括严重的舌肌萎缩伴纤颤，晚期可出现构音障碍、吞咽困难。相对轻微的球部症状（构音障碍和吞咽困难）与相当明显的舌肌萎缩、纤颤形成鲜明对比，是本病标志性的临床体征［16］。这种球部病变严重程度与功能障碍程度的分离现象，也是KD区别于肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）球部受累的重要临床特征。口周肌肉束颤是KD患者的共有特征。部分KD患者可出现喉痉挛［17］、或因咀嚼肌无力导致下颌脱位及张口状态［18］。呼吸肌受累进展缓慢，部分KD患者晚期可出现呼吸衰竭，但极少见［6］。（3）腱反射减弱或消失。（4）无上运动神经元受累体征，如腱反射活跃、病理征阳性等。（5）可有振动觉减低，且以下肢远端多见［15，19］，常无明显浅感觉异常［20］。（6）易疲劳。部分KD患者可在疾病早期出现波动性易疲劳，但与重症肌无力不同，KD患者无“晨轻暮重”的现象，且常无眼肌受累［6，16，21］。（7）可出现亚临床感觉神经、自主神经受累，额颞叶认知功能障碍［22-24］。神经系统外表现：（1）雄激素不敏感症状：常先于神经系统症状出现，其中男性乳腺发育最多见，在青春期后症状逐渐明显，但男性乳腺发育并不是一个恒定的特征。勃起功能障碍、性欲下降、不育和睾丸萎缩亦较为常见，可在40%~60%的患者中观察到［7］。（2）内分泌及代谢改变：空腹血糖水平升高、糖耐量异常、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝发病率明显增加。部分KD患者可出现骨质疏松，维生素D缺乏较普遍。（3）心脏受累：心脏复极异常，出现Brugada综合征改变，表现为伴胸前V1至V3导联特征性穹隆形或马鞍型ST段抬高，发生率为4.0%~11.8%，可能诱发心源性猝死［25-26］。Brugada综合征在亚洲人群中更常见［25］。（4）阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）是KD患者最常见的睡眠障碍［27］。推荐意见：（1）对于缓慢起病的中年男性，临床表现为下运动神经元受累症状，伴雄激素不敏感体征，KD是临床医师应考虑的重要疾病（Ⅰ级推荐）。（2）应多学科评估确定神经系统外受累，如心脏复极异常（Brugada综合征）、内分泌和代谢改变（Ⅰ级推荐）。三、辅助检查（一）神经电生理检查1.运动神经传导检查：KD患者可见复合肌肉动作电位（compoundmuscleactionpotential，CMAP）波幅降低，随着病情进展，可出现运动远端潜伏期延长和传导速度减慢。通常需完善长节段运动神经传导检查，尤其是近端刺激，如上肢Erb's点刺激，注意是否存在近端传导阻滞，排除其他下运动神经元综合征（lowermotorneuronsyndrome，LMNS），如多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）等疾病［28-29］。2.感觉神经传导检查：KD患者的一个重要电生理学特征是感觉神经受累，表现为感觉神经动作电位（sensorynerveactionpotential，SNAP）波幅降低或消失［30］。在疾病鉴别诊断中，SNAP异常是区别KD与ALS的重要指标，ALS患者通常感觉神经正常。3.F波：KD患者可见F波出现率降低，单个F波波幅明显增高，巨大F波出现率增高。其中，巨大F波出现率较ALS患者更为常见［31-32］。4.同心圆针极肌电图检查：KD患者可见广泛性、慢性神经源性损害，包括小力收缩时的巨大运动单位电位（motorunitpotential，MUP），表现为时限增宽、波幅增高；大力收缩时的运动单位募集减少，波幅增高，呈单纯相。活动性失神经支配的表现（纤颤电位和正锐波）相对较少，部分KD患者甚至缺乏该表现，此种损害模式与ALS明显不同［33-34］。部分KD患者可检测到束颤电位［35］。部分女性携带者肌电图可出现轻微的慢性神经源性改变［13，36］。5.重复神经电刺激检查：67.0%~90.9%的KD患者可出现低频递减现象，其中，副神经（斜方肌记录）记录的低频递减现象出现率最高［37-39］，但重复神经电刺激检查并非诊断KD所必需的条件。（二）神经肌肉活检在腓肠神经活检中，KD患者可见大的有髓纤维中度减少［40］。在肌肉活检中，所有KD患者均可出现神经源性损害的病理改变，包括Ⅰ型和Ⅱ型纤维群组化现象、萎缩成角纤维和肌膜下核固缩等。同时，KD患者亦可出现肌源性损害特征，包括肌纤维大小不一、出现肥大纤维、散在的嗜碱性变性肌纤维和具有泡状核的坏死纤维、分叶肌纤维、核内移等［41］。肌源性损害更常见于残疾程度更严重的KD患者，肌肉的病理变化总是伴随着主要的神经源性改变，未观察到单纯肌病表现的KD患者［33，41］。在阴囊皮肤活检中，KD患者可见突变型AR核聚集，可用于评估临床试验治疗效果［42］。需要强调的是，神经肌肉及皮肤活检并非诊断KD所必需的条件。（三）血液学检测几乎所有KD患者血清肌酸激酶（creatinekinase，CK）水平升高，常伴有转氨酶的升高，对诊断具有提示意义，但并非特异性。与运动神经元病患者相比，KD患者的CK水平显著增高，提示肌肉受累是KD的原发表现［43］。多数KD患者的性激素水平正常，少数患者的总睾酮、雌二醇、黄体生成素和卵泡刺激素水平升高［44］。KD患者可出现葡萄糖稳态和脂肪代谢异常，表现为空腹血糖升高、糖耐量异常、糖化血红蛋白升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低密度脂蛋白胆固醇升高等［45-46］。根据临床表型不同，从鉴别诊断角度，有时需完善神经节苷脂抗体、炎症指标、叶酸、维生素B12、甲状腺功能、自身免疫性抗体、重症肌无力相关抗体、肌炎相关抗体、肿瘤标志物及相关抗体等实验室检查。（四）神经影像学检查影像学检查并不能提供诊断KD的直接证据，但有助于鉴别其他疾病，相应部位的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查可为排除脑干、脊髓或椎管结构性病变导致的延髓和脊髓下运动神经元损害提供线索。KD患者脊髓MRI检查可见明显的上颈段脊髓萎缩，目前认为MRI测量的脊髓萎缩可作为运动神经元丢失的量化指标［47-48］。肌肉MRI检查可评估KD肌肉受累的分布和严重程度，量化肌肉萎缩和肌肉脂肪浸润或水肿，是KD疾病进展的良好生物标志物［49-50］。以上创新性的成像技术目前仍处于研究阶段，在个体水平上的诊断价值有限，尚无法用于KD临床诊断。（五）基因检测当临床疑诊KD时，需要进行基因检测，其是确诊KD的金标准。对于CAG重复序列数目异常扩增这样的动态突变，毛细管电泳法相较于传统的基因测序，具有简便、高效、准确、价格低廉等优势，目前，已普遍用于KD等动态突变疾病的基因检测［51］。在健康人中，CAG重复序列具有多态性，≤34个CAG重复序列为正常等位基因；35个CAG重复序列等位基因的临床意义目前尚未达成共识，需要考虑到受影响个体的临床表现和与家庭成员中重复数的一致性；36~37个CAG重复序列的等位基因为外显率降低的基因，其临床意义应结合家族史、先证者的临床表现和其他家系成员的基因型-表型相关性来解释。因此，在对患者进行基因分析时，家族史的分析仍然是重要的一环。≥38个CAG重复序列被认为是KD的致病基因［52］。KD是CAG-多聚谷氨酰胺扩增家族的一员，与其他CAG重复序列数目异常疾病相似，CAG重复序列的数目通常与发病年龄呈负相关［6，44，53］，即CAG重复序列数目越多，KD的发病年龄越早，反之则越晚。但CAG重复序列数目与KD的疾病严重程度、进展速度无关［6，44］，其疾病严重程度通常与病程有关。（六）其他检查肺功能检查和血气分析有助于评估KD患者的呼吸功能。推荐意见：（1）神经电生理检查是KD诊断的重要筛查手段，基因检测则是确诊手段（Ⅰ级推荐）。（2）神经肌肉活检非诊断KD所必需的条件（Ⅱ级推荐）。（3）神经影像学检查和血液学检测有助于疾病诊断和鉴别诊断（Ⅰ级推荐）。四、诊断（一）临床诊断要点存在以下临床特征及家族史的男性患者需怀疑KD［52］。（1）临床特征：①青春期起病，患者出现雄激素不敏感症状（如男性乳腺发育）；②成年期起病，患者出现缓慢进展、对称性的、以近端为主的四肢无力、肌肉萎缩，可伴唇或口周束颤、舌肌萎缩，不伴上运动神经元损害体征；③神经电生理检查符合广泛性、慢性神经源性损害合并SNAP波幅降低或消失，且排除其他原因导致的下运动神经元和感觉神经元受累的疾病。（2）有符合X连锁隐性遗传方式的家族史，但无家族史不能作为排除KD的依据。（二）基因检测是KD确诊的金标准当临床疑诊KD时，均须进行基因检测：（1）AR基因第1号外显子CAG重复序列数目≥38个可确诊KD；（2）CAG重复序列数为35~37个，应结合家族史、先证者的临床表现和其他家系成员的基因型-表型相关性来解释［52］；（3）CAG重复序列数≤34个可排除KD。（三）鉴别诊断在临床实践中，KD最主要的鉴别诊断是ALS，尤其是与早期仅以球部受累或单纯下运动神经元受累的类型进行鉴别。ALS可表现为延髓支配的肌肉或肢体肌肉无力、萎缩，但常为非对称性起病，早期可仅局限于某一肢体的远端或近端，随着病情进展，会累及双侧，临床进展较KD更快［29］，平均生存期3~5年。此外，ALS较常出现上运动神经元受累症状及体征，包括强哭强笑、肌张力增高、腱反射亢进、髌阵挛、踝阵挛、病理征阳性等。部分ALS患者可较早出现呼吸肌受累。与KD患者相比，ALS患者的肌电图可见广泛性、进行性神经源性损害，可见大量纤颤电位和正锐波。此外，ALS常无感觉神经病变、雄激素不敏感症状、内分泌异常。基因分析可协助鉴别诊断。KD也需要与表现为LMNS的疾病（包括遗传性和获得性疾病）相鉴别。遗传性LMNS主要有晚发性脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）、远端遗传性运动神经病（distalhereditarymotorneuropathy，dHMN）和腓骨肌萎缩症（charcot-marie-toothdisease，CMT）等。这些疾病的发病年龄较早，无雄激素不敏感症状或内分泌异常，且以常染色体显性或隐性遗传为主。基因分析是鉴别这些遗传性疾病的关键。一个极为罕见的常染色体显性遗传伴男性乳腺发育的下运动神经元综合征家系已被报道［54］，基因分析有助于鉴别诊断。获得性LMNS包括免疫介导的周围神经病，如MMN［55］、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）等；其他获得性LMNS，如结构性（平山病、脊髓动静脉畸形）、感染性［脊髓灰质炎后综合征、人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染和莱姆病］、副肿瘤性、放射性、中毒性（慢性铅中毒）、代谢性（卟啉病和淀粉样变性神经病）、血管性（脊髓缺血、梗死）病变等，大多数患者具有特殊病史，其影像学、血生化或电生理学具有独特的特征，有助于与KD鉴别。由于KD患者存在CK水平升高和以近端为主的肌肉无力、易疲劳等症状，故还应与多发性肌炎、代谢性肌病或其他原发性肌病、重症肌无力等鉴别［56-57］。临床应根据每位患者的临床特点，针对不同疾病，选择必要的辅助检查进行个体化的鉴别。推荐意见：（1）成年男性，有缓慢进展的下运动神经元损害表现，如伴乳腺发育，提示KD诊断（Ⅰ级推荐）。（2）典型的肌电图结果显示广泛性、慢性神经源性损害伴有无症状的SNAP波幅降低改变，高度提示KD诊断（Ⅱ级推荐）。（3）X连锁相关家族遗传史支持KD诊断（Ⅱ级推荐）。（4）对于疑似诊断经基因检测可确诊为KD（Ⅰ级推荐）。五、病情评估及监测对于首次确诊为KD的患者，为了确定其病情及治疗方案，需进行全面评估。若无新发症状，每年进行1次常规临床随访，评估其功能状态，包括肌力、吞咽功能及营养状态、言语功能、呼吸功能、心脏功能、家庭或照顾者支持能力，以便调整治疗和康复策略［52］。在神经系统功能评估中，使用最广泛的是SBMA功能评定量表（SBMAfunctionalratingscale，SBMAFRS），该量表由14个条目组成，专门针对KD患者，涵盖了延髓、上下肢、躯干和呼吸功能。该量表可对KD患者功能状态进行客观评价，且已在多个国家KD群体中得到了验证［58-59］。ALS功能评定量表修订版（ALSfunctionalratingscalerevised，ALSFRS-R）是针对ALS患者的功能评估量表，对KD患者的病情变化相对不敏感。国内研究者在ALSFRS-R量表的基础上开发设计出了KD1234量表，其能较好地对KD患者的临床病情及病情变化进行定量评价［60-61］。在执行任务评估中，6分钟步行试验（6-minwalktest，6MWT）是一种具备可靠性，且能简便、有效地评估KD患者的下肢功能及其突出症状——疲劳的评估方法［48］。在肌肉力量评估中，除了经典的徒手肌力测试和手持握力计检测外，成人肌病评估工具（adultmyopathyassessmenttool，AMAT）亦可评估肢体、躯干功能和肌肉耐力，其包括7项定时功能任务和6项耐力任务［15，62］。在其他系统功能评估中，所有KD患者均应进行首次基线的心脏评估及后期随访评估。基线评估包括心内科会诊、12导联心电图、动态心电图和超声心动图。随访评估应每1~2年进行1次，包括12导联心电图、动态心电图和必要时完善其他相关检查。应在首次基线和疾病晚期的每年评估肺功能［7-8］。推荐意见：对新诊断的KD患者推荐采用合适的量表进行功能状态评估，同时推荐对所有患者进行心脏、呼吸功能评价，然后每年随访评估（Ⅰ级推荐）。六、治疗目前，KD仍是一种无法治愈的疾病，国际上尚无特异性治疗方法，部分疾病修饰药物被认为有助于延缓病情进展。此外，对症支持治疗、康复训练及心理治疗等综合性治疗有助于改善KD患者的生活质量。KD是一种遗传性疾病，应向患者提供相应的遗传咨询。（一）疾病修饰药物醋酸亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH）类似物，可以抑制睾酮生成，进而抑制突变型AR的核内移和聚集，从而抑制KD的病理生理过程，延缓神经元凋亡［63］。2009年，日本学者进行了一项Ⅱ期临床试验，结果显示，醋酸亮丙瑞林对抑制吞咽功能的恶化有益，且抑制了阴囊皮肤活检中突变型AR的核聚集［64］。随后，进行了为期48周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（JASMITT研究），结果显示，与安慰剂相比，醋酸亮丙瑞林对吞咽功能有改善趋势，但差异无统计学意义（-5.1%vs0.2%，P=0.063）［65］。但在亚组分析中发现，与安慰剂对照组相比，醋酸亮丙瑞林可以延缓病程＜10年的KD患者吞咽功能的减退，差异有统计学意义（-6.4%vs3.4%，P=0.009），提示KD早期患者可能从醋酸亮丙瑞林治疗中获益［65］。一项醋酸亮丙瑞林长期（84周）治疗KD的自然史对照研究，结果显示，与对照组相比，长期使用醋酸亮丙瑞林组每12个月的功能评分量表测量的疾病进展速度更慢，生存期内发生临床终点事件更少，因此认为长期使用醋酸亮丙瑞林可延缓KD患者的功能下降，延长无肺炎生存期［66］。此外，1例早期确诊的KD患者使用醋酸亮丙瑞林治疗7年后行去势手术，随访14年，结果显示，长期雄激素剥夺治疗抑制了运动功能恶化［67］。以上研究提示醋酸亮丙瑞林对KD患者具有长期的疾病修饰作用。基于上述研究结果，日本厚生劳动省于2017年批准增加醋酸亮丙瑞林的适应证，用于延缓KD患者的病情进展，其推荐的使用方法为醋酸亮丙瑞林11.25mg，皮下注射，每12周1次［65-66］。醋酸亮丙瑞林是目前唯一被批准用于延缓KD病情进展的药物，对于尚处于疾病早期的KD患者，在知情同意的基础上，可考虑使用。对于病程较长、病情严重的患者，目前证据不支持醋酸亮丙瑞林的显著获益，不常规推荐使用［52］。需要注意的是，KD患者禁止给予外源性雄激素替代治疗，以避免加速神经元损害。在KD治疗的临床研究中，度他雄胺、胰岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）未被证实有效［68-70］。动物实验显示，靶向反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）对KD有效［71-72］，将来有望开展临床研究。（二）物理治疗与康复物理治疗与康复训练的主要目的之一是增加肌肉活动，保持关节活动度。新的证据不支持肌肉收缩可能会加速KD疾病进程的旧观念［73］。轻中度运动是安全的，通常建议KD患者定期进行有氧体力活动和物理治疗，尽可能长时间地保持运动功能和自主性，从而提高患者的活动能力。KD患者可通过使用辅助装置包括足踝支具、助行器等改善步态和步行能力，当病情进展到一定程度时，可使用轮椅。可穿戴式机器人混合辅助肢体（hybridassistivelimb，HAL）是一种创新的步行运动装置，已被证明在包括KD在内的8种神经肌肉疾病中可显著改善患者步态，且不降低患者的肌肉功能［74-75］。目前，日本厚生劳动省已批准将HAL用于KD的辅助治疗。（三）吞咽、营养与呼吸管理对于有明显吞咽障碍的KD患者，可通过电视透视检查观察咽部钡剂滞留情况，评估吞咽功能。通过调整饮食，如将食物切成小块，避免进食难以咀嚼和吞咽的食物，必要时予以鼻胃管进食等措施来降低误吸的风险。对于疾病晚期出现严重吞咽困难的KD患者，可考虑经皮内镜下胃造瘘术。当患者合并呼吸功能不全且无法耐受内镜时，可考虑经皮透视下胃造瘘术，但仅极少数患者需要。胃造瘘术主要适应证包括：（1）体质量较基线减轻＞10%；（2）体质量指数（bodymassindex，BMI）提示营养不良（18~70岁患者的BMI＜18.5kg/m2或≥70岁患者的BMI＜21kg/m2）；（3）吸入性肺炎风险高；（4）用餐时间过长影响社会生活［7-8］。吸入性肺炎是KD患者住院和死亡的主要原因，一旦发生，应积极使用抗生素治疗。部分KD患者在下呼吸道感染或手术后可出现明显的呼吸功能不全，需住院治疗及短暂呼吸支持。对于出现端坐呼吸、明显膈肌受累、排痰性咳嗽、合并慢性阻塞性肺疾病、反复上呼吸道感染的患者，须完善肺功能检查，并在呼吸科专科的协助下给予呼吸支持及相关治疗［7］。由于KD病情进展缓慢，在很长一段时间内无需使用无创呼吸机，但当疾病晚期累及呼吸肌时，可使用无创呼吸机辅助通气［14］。（四）综合治疗及多学科团队管理全身疲劳是KD患者的常见症状，纠正相关潜在因素，包括广泛焦虑、抑郁、镇静药物使用、亚临床呼吸障碍、睡眠障碍及营养障碍等，可能有助于改善疲劳症状。莫达非尼或左卡尼汀可试用于治疗全身性疲劳［7］。但以上针对全身疲劳的药物，目前缺乏在KD患者中的临床应用研究。KD患者在寒冷环境中会出现肌肉无力加重，这种现象被称为“冷麻痹”，因此，KD患者应注意保暖。若男性乳腺发育出现在青少年或青壮年时期，对患者自我形象或性别认同造成心理社会压力，可考虑进行乳房缩小手术。对于存在潜在危及生命的室性心律失常（如Brugada综合征）和不明原因晕厥的KD患者，应及时由心内科医师或心脏电生理学专家对室性心律失常和Brugada综合征进行评估。对于Brugada综合征患者，应避免使用可能诱发右胸导联ST段抬高的药物（如三环类抗抑郁药、美西律、可卡因）、大剂量对乙酰氨基酚、大麻，同时避免过量饮酒、剧烈运动。此外，因高血脂、胰岛素抵抗和维生素D缺乏等内分泌及代谢变化，可能导致冠心病、糖尿病、非酒精性脂肪肝等患病率增高，使心血管事件风险、肝损害及骨折风险显著增加，因此需要定期对KD患者进行血脂、血糖、肝功能、维生素D等生化指标和心血管病监测，以便及时治疗。推荐意见：（1）对于疾病早期KD患者，经评估且在知情同意的基础上，可考虑使用醋酸亮丙瑞林（Ⅱ级推荐）。（2）针对与KD相关的神经肌肉、呼吸、营养、内分泌、代谢或心脏症状进行支持性干预（Ⅰ级推荐）。七、预后KD进展缓慢，但大多数患者在疾病早期即出现日常生活质量的显著下降。有关大样本KD患者自然史的研究发现，KD患者从发病至需要扶助上楼、构音障碍和吞咽困难的中位时间分别为5年、6年和10年，需扶拐和轮椅的中位时间分别为15年和17年，而从肌无力到出现肺炎和死亡的中位时间分别是16年和22年［6］。大多数KD患者最终出现吞咽困难、呛咳误吸，从而发生吸入性肺炎；部分KD患者因呼吸肌无力发生呼吸衰竭，以致威胁生命。八、遗传咨询与干预1.遗传咨询：KD是一种X连锁隐性遗传病，对于男性先证者而言，其母亲100%是异常基因杂合子，但不会发病；其同胞兄弟患病概率为50%；其同胞姐妹有50%的可能为异常基因杂合子；其后代中，男性为健康者，女性为100%的异常基因携带者。在同一家族中，一旦有KD确诊患者，就可以对高危亲属进行预测性基因检测。2.遗传干预：当KD女性杂合子有生育需求时，可考虑进行产前和胚胎植入前遗传学诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）。女性的初级卵母细胞经过2次减数分裂产生卵子，同时产生第二极体。第二极体携带与卵子相反的遗传物质。通过对第二极体的基因序列分析，可反向推断出卵子的基因序列，挑选出不携带致病基因的卵子，通过人工授精-胚胎移植的方式孕育出健康的后代，即“三代试管婴儿”技术［76］。目前，该技术已成熟。借助该项技术，已成功实现KD女性杂合子诞育健康后代，进而阻断KD致病基因在家系内的传递。推荐意见：（1）在已明确诊断为KD的家系中，对有症状的家系成员应进行基因检测（Ⅰ级推荐）。（2）对无症状家系成员（女性或症状前男性）进行基因检测，以确定其携带者状态，同时在遗传咨询中解释产前遗传学诊断的意义（Ⅱ级推荐）。参考文献1KennedyWR,AlterM,SungJH.Progressiveproximalspinalandbulbarmuscularatrophyoflateonset.Asex-linkedrecessivetrait[J].Neurology,1968,18(7):671-680.2LaSpadaAR,WilsonEM,LubahnDB,etal.AndrogenreceptorgenemutationsinX-linkedspinalandbulbarmuscularatrophy[J].Nature,1991,352(6330):77-79.3LeckieJN,JoelMM,MartensK,etal.HighlyelevatedprevalenceofspinobulbarmuscularatrophyinindigenouscommunitiesinCanadaduetoafoundereffect[J].NeurolGenet,2021,7(4):e607.4UddB,JuvonenV,HakamiesL,etal.HighprevalenceofKennedy'sdiseaseinWesternFinland--isthesyndromeunderdiagnosed?[J].ActaNeurolScand,1998,98(2):128-133.5TanakaF,DoyuM,ItoY,etal.Foundereffectinspinalandbulbarmuscularatrophy(SBMA)[J].HumMolGenet,1996,5(9):1253-1257.6AtsutaN,WatanabeH,ItoM,etal.Naturalhistoryofspinalandbulbarmuscularatrophy(SBMA):astudyof223Japanesepatients[J].Brain,2006,129(Pt6):1446-1455.7PradatPF,BernardE,CorciaP,etal.TheFrenchnationalprotocolforKennedy'sdisease(SBMA):consensusdiagnosticandmanagementrecommendations[J].OrphanetJRareDis,2020,15(1):90.8SchellenbergKL,Caspar-BellG,EllisC,etal.Bestpracticerecommendationsfortheclinicalcareofspinalbulbarmuscularatrophy[J].CMAJ,2025,197(31):E987-E999.9WorldHealthOrganization.WHOhandbookforguidelinedevelopment,2ndedition[EB/OL].2024-12-18[2026-02-03]./publications/i/item/9789241548960.10陈耀龙,杨克虎,王小钦,等.中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)[J].中华医学杂志,2022,102(10):697-703.11ChenY,YangK,MarušicA,etal.Areportingtoolforpracticeguidelinesinhealthcare:theRIGHTstatement[J].AnnInternMed,2017,166(2):128-132.12Echaniz-LagunaA,RoussoE,AnheimM,etal.Afamilywithearly-onsetandrapidlyprogressiveX-linkedspinalandbulbarmuscularatrophy[J].Neurology,2005,64(8):1458-1460.13ToriiR,HashizumeA,YamadaS,etal.Clinicalfeaturesoffemalecarriersandprodromalmalepatientswithspinalandbulbarmuscularatrophy[J].Neurology,2023,100(1):e84-e93.14ChahinN,KleinC,MandrekarJ,etal.Naturalhistoryofspinal-bulbarmuscularatrophy[J].Neurology,2008,70(21):1967-1971.15HashizumeA,FischbeckKH,PennutoM,etal.Diseasemechanism,biomarkerandtherapeuticsforspinalandbulbarmuscularatrophy(SBMA)[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2020,91(10):1085-1091.16LeeJH,ShinJH,ParkKP,etal.PhenotypicvariabilityinKennedy'sdisease:implicationoftheearlydiagnosticfeatures[J].ActaNeurolScand,2005,112(1):57-63.17SperfeldAD,HanemannCO,LudolphAC,etal.Laryngospasm:anunderdiagnosedsymptomofX-linkedspinobulbarmuscularatrophy[J].Neurology,2005,64(4):753-754.18SumnerCJ,FischbeckKH.JawdropinKennedy'sdisease[J].Neurology,2002,59(9):1471-1472.19SuzukiK,KatsunoM,BannoH,etal.CAGrepeatsizecorrelatestoelectrophysiologicalmotorandsensoryphenotypesinSBMA[J].Brain,2008,131(Pt1):229-239.20AntoniniG,GragnaniF,RomanielloA,etal.Sensoryinvolvementinspinal-bulbarmuscularatrophy(Kennedy'sdisease)[J].MuscleNerve,2000,23(2):252-258.21NotoY,MisawaS,MoriM,etal.Prominentfatigueinspinalmuscularatrophyandspinalandbulbarmuscularatrophy:evidenceofactivity-dependentconductionblock[J].ClinNeurophysiol,2013,124(9):1893-1898.22RocchiC,GrecoV,UrbaniA,etal.Subclinicalautonomicdysfunctioninspinobulbarmuscularatrophy(Kennedydisease)[J].MuscleNerve,2011,44(5):737-740.23ThurtellMJ,PioroEP,LeighRJ.AbnormaleyemovementsinKennedydisease[J].Neurology,2009,72(17):1528-1530.24SoukupGR,SperfeldAD,UttnerI,etal.FrontotemporalcognitivefunctioninX-linkedspinalandbulbarmuscularatrophy(SBMA):acontrolledneuropsychologicalstudyof20patients[J].JNeurol,2009,256(11):1869-1875.25ArakiA,KatsunoM,SuzukiK,etal.Brugadasyndromeinspinalandbulbarmuscularatrophy[J].Neurology,2014,82(20):1813-1821.26SteinmetzK,RudicB,BorggrefeM,etal.Jwavesyndromesinpatientswithspinalandbulbarmuscularatrophy[J].JNeurol,2022,269(7):3690-3699.27RomigiA,LiguoriC,PlacidiF,etal.Sleepdisordersinspinalandbulbarmuscularatrophy(Kennedy'sdisease):acontrolledpolysomnographicandself-reportedquestionnairesstudy[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