肿瘤相关巨噬细胞在胰腺癌免疫靶向治疗中研究进展

肿瘤相关巨噬细胞在胰腺癌免疫靶向治疗中研究进展【提要】肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是胰腺癌肿瘤微环境中免疫细胞群体的核心组成部分，在胰腺癌的发生与发展中发挥关键调控作用。被募集至胰腺癌组织的TAMs通过分泌多种肿瘤促进因子（如细胞因子、生长因子等）及干扰T细胞免疫功能，为胰腺癌的增殖、侵袭与转移构建适宜的微环境，从而成为驱动胰腺癌恶性进展的重要因素。近年来，大量研究证实小分子药物可通过选择性靶向TAMs来调控胰腺癌进展。本文系统综述小分子药物靶向调控胰腺癌TAMs的最新研究进展及其相关分子机制，旨在为深入阐明TAMs与胰腺癌恶性生物学行为之间的相互作用机制提供理论支撑，并为优化胰腺癌联合治疗策略及研发新型靶向药物提供重要参考。【关键词】胰腺癌；肿瘤微环境；肿瘤相关巨噬细胞肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）这一概念由Ioannides和Whiteside［1］率先提出，指肿瘤发生发展过程中所处的局部生物环境，包括肿瘤细胞及其周围的基质细胞。TME既可为肿瘤细胞基因突变提供条件，又能协助肿瘤细胞进行信号转导、侵袭及转移。肿瘤相关巨噬细胞（tumour⁃associatedmacrophages，TAMs）是胰腺癌免疫微环境中浸润最广泛的免疫细胞之一［2］。胰腺癌TME中的TAMs在血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖、转移、免疫抑制以及抵抗化疗药物和检查点阻断免疫疗法等方面均发挥关键作用［3］。本研究系统梳理了TAMs在胰腺癌微环境中的最新研究成果，通过综合分析TAMs调控机制及其与胰腺癌恶性进展之间的相互作用关系，为开发新型免疫治疗靶点及优化临床治疗策略提供科学依据。一、胰腺癌中的巨噬细胞巨噬细胞的来源主要包括骨髓及胚胎发育期间的卵黄囊，分别对应骨髓源性巨噬细胞和组织驻留型巨噬细胞两种类型。TAMs的主要来源是循环中的骨髓源性巨噬细胞。在不同信号分子刺激下，巨噬细胞可分化为M1（经典途径活化的巨噬细胞）和M2型（替代途径活化的巨噬细胞）。在γ⁃干扰素（interferon⁃γ，IFN⁃γ）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor⁃α，TNF⁃α）等促炎因子刺激下，巨噬细胞表现为M1型［4］，可启动炎症反应，监测并清除肿瘤细胞及病原微生物，向T细胞呈递抗原；还能分泌IL⁃23、TNF、IL⁃6、IL⁃12及活性氧或活性氮中间体等多种炎性因子，参与辅助性T细胞1型（type1Thelpercell，Th1）免疫反应以促进抗肿瘤免疫。M2型巨噬细胞则在IL⁃4、IL⁃10、IL⁃13和转化生长因子β（transforminggrowthfactor⁃β，TGF⁃β）等细胞因子作用下分化激活，高水平表达IL⁃10和IL⁃1β，诱导Th2型反应并抑制Th1型免疫反应，具有免疫抑制作用［5］；同时可增加甘露糖受体和半乳糖受体的表达，发挥抗炎作用。随着单细胞组学的发展，研究者发现传统的M2型巨噬细胞分类过于笼统，无法准确反映其功能多样性。基于不同的激活信号和功能特征，M2型巨噬细胞可进一步细分为M2a、M2b、M2c和M2d4个亚型［6］。M2a亚型由IL⁃4或IL⁃13刺激诱导，通过分泌趋化因子配体17（chemokineligand17，CCL17）、CCL18和CCL22等趋化因子招募调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs），建立免疫抑制性微环境；M2b亚型由免疫复合物与Toll样受体（toll⁃likereceptors，TLRs）配体或IL⁃1β共同激活，在胰腺癌中可能通过抑制M0型巨噬细胞向M1型转换，维持免疫抑制状态；M2c亚型由IL⁃10、TGF⁃β或糖皮质激素诱导，是典型的“抗炎型”巨噬细胞；M2d亚型在胰腺癌中可能与低氧微环境密切相关，是抗血管生成治疗的潜在靶点［7］。这些亚型在胰腺癌中表现出不同的分布模式和功能特性，对胰腺癌的发生发展发挥不同的生物学作用。二、TAMs与胰腺癌治疗1.抑制胰腺癌组织募集巨噬细胞：目前，抑制胰腺癌组织募集巨噬细胞主要通过干预趋化因子信号通路（如CCL2/CCR2轴）或集落刺激因子通路（如CSF1/CSF1R轴）实现，以重塑免疫微环境并增强抗肿瘤效应。趋化因子配体CCL2（C⁃Cchemokineligand2）及其受体C⁃C趋化因子受体2（C⁃Cchemokinereceptor2，CCR2）与多种癌症的发生发展密切相关。CCL2可通过多种机制激活肿瘤细胞的生长和增殖，并通过与CCR2的相互作用，促进癌细胞迁移及免疫抑制细胞向肿瘤微环境的募集，从而利于癌症进展［8］。多项小鼠研究证实，CCL2/CCR2轴在肿瘤巨噬细胞积累中发挥关键作用。肿瘤细胞释放的CCL2可募集表达CCR2受体的经典单核细胞至肿瘤部位。在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌及胰腺癌的不同实验模型中，抑制CCL2均可减少肿瘤负荷及转移［9］。目前已有CCR2抑制剂进入临床试验，如针对胰腺癌的BMS⁃813160和PF⁃04136309。其中PF⁃04136309联合FOLFIRINOX方案的Ⅰ期研究证实了该药物的安全性［10］，在38例患者中取得了49%的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）和97%的疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）。然而，在后续研究中，PF⁃04136309联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇的Ⅰb/Ⅱa期研究因有效性不足而终止［11］。除化疗外，研究发现CCR2/CCR5抑制剂可促进辐射诱导的效应T细胞浸润胰腺癌组织［16］，放大化疗增加肿瘤浸润免疫细胞丰度的作用。集落刺激因子1（colony⁃stimulatingfactor1，CSF1）/集落刺激因子1受体（colony⁃stimulatingfactor1receptor，CSF1R）轴因其在巨噬细胞存活、增殖、分化及功能调控中的关键作用而受到广泛关注。CSF1是一种成熟的肿瘤刺激因子，可诱导并引导单核细胞迁移至肿瘤部位，这一过程可通过阻断CSF1/CSF1R信号通路加以抑制；此外，该轴还可促进M2型TAMs的激活。研究发现，CSF1R抑制剂RG⁃7155（emactuzumab）可减小胰腺癌体积并提高胰腺癌模型的化疗疗效。口服CSF1R抑制剂BLZ⁃945目前正在开展首次人体Ⅰ/Ⅱ期研究［12］，并探索与程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD⁃1）抗体联合用于胰腺癌治疗（临床试验编号：NCT02829723）。尽管阻断CSF1/CSF1R轴表现出较好的安全性，但由于肿瘤类型及部位的差异，以及CSF1R表达水平与TAMs表型的肿瘤类型特异性差异，仍存在脱靶毒性事件［13］。2.调节巨噬细胞极化：尽管TAMs通常具有促肿瘤发育作用，但其中的M1型巨噬细胞可通过激活免疫反应杀灭肿瘤细胞并抑制肿瘤生长，这提示单纯抑制TAMs招募可能存在弊端——即抗肿瘤的M1型巨噬细胞数量也会减少。而巨噬细胞重编程可弥补这一不足，通过调节巨噬细胞极化，增加M1型巨噬细胞数量，减少M2型巨噬细胞数量，使肿瘤微环境向抑制肿瘤的方向转变。CD40属于TNF受体超家族，由抗原呈递细胞（antigen⁃presentingcells，APCs）表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等［14］。CD40的天然配体是CD40配体（CD40ligand，CD40L），主要由CD4+T细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞表达。CD40⁃CD40L相互作用可上调主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）分子的表达及促炎细胞因子（如IL⁃12）的产生，分别将初始CD4+T细胞和CD8+T细胞转化为辅助性T细胞和细胞毒性T细胞［15］。CD40激动剂抗体在多种肿瘤小鼠模型中发挥肿瘤抑制作用，并可诱导巨噬细胞高表达M1型标记物（MHCⅡ类分子和CD86），这一发现为临床相关抗CD40抗体的开发奠定了基础［16⁃17］。CD40单克隆抗体与标准化疗联合可作为转移性胰腺癌患者的免疫治疗方案，克服胰腺癌的部分免疫抑制机制［18］。一项随机多中心Ⅱ期临床试验显示，CD40激动剂抗体（索替加利单抗）联合纳武利尤单抗可增强吉西他滨对胰腺癌患者的疗效［19］，但与纳武利尤单抗联合化疗相比，在1年总生存率（overallsurvival，OS）方面未表现出有意义的改善。提示双重免疫疗法与化疗联合使用时可能存在某些拮抗作用，需开展更深入的机制研究以明确相关发现。TLRs是表达于多种免疫细胞的模式识别受体［20］，参与先天免疫应答的激活。研究证实，激活巨噬细胞中的TLRs可有效将TAMs转换为促炎表型［21］，这使得TLR激动剂成为癌症免疫疗法的研究热点。目前常用的TLR激动剂包括针对TLR3的多聚肌苷酸⁃多聚胞苷酸［poly（I∶C）］、针对TLR7的咪喹莫特和针对TLR9的胞嘧啶⁃鸟嘌呤二核苷酸寡脱氧核苷酸（CpGoligodeoxynucleotide，CpG⁃ODN）。研究发现，TLR3受到刺激后可启动信号通路，最终激活核因子κB（nuclearfactor⁃κB，NF⁃κB）或干扰素调节因子3（interferonregulatoryfactor3，IRF3），后者进一步产生β干扰素（interferon⁃β，IFN⁃β），导致M2型TAMs向M1型转变，进而通过激活TLR3下游信号通路抑制肿瘤生长。对胰腺癌细胞系PANC⁃1的功能分析表明，TLR7功能异常可增加肿瘤细胞增殖及化疗耐药性，这主要与NF⁃κB过度活化和环氧化酶2（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）高表达引起的慢性炎症增强相关；此外，TLR7和TLR8的激活可与Notch⁃2受体刺激相关联，从而增加PANC⁃1细胞对5⁃FU的化疗耐药性［22］。与TLR3和TLR7类似，TLR9也表达于多种免疫细胞的内体膜，且与急性胰腺炎及癌症相关。研究表明，TLR9激活诱导的巨噬细胞免疫调节表型可与抗PD⁃1抗体的可结晶片段（Fc）结构域相互作用，从而抑制CpG⁃ODN的抗肿瘤效果［23］。另外，在原位人胰腺癌异种移植小鼠模型中，CpG⁃ODNs与吉西他滨联合治疗显示出协同作用，相比单独治疗，该组合可减少转移并改善总体生存率。转化生长因子β诱导蛋白（transforminggrowthfactor⁃βinducedprotein，TGFBI）既是影响巨噬细胞发育的内在调节因子，也是调控巨噬细胞对胰腺癌生长及TME免疫调节作用的分泌介质［24］。研究发现，多种信号分子参与TGFBI对巨噬细胞介导功能的调控；靶向TAMs中的TGFBI是抑制其向M2表型极化的有效方案［25］。此外，破坏巨噬细胞中的TGFBI可显著提高吉西他滨和放疗对胰腺癌的治疗效果。TGFBI的早期研究主要聚焦于其肿瘤抑制作用，但目前越来越多的证据表明其在促进肿瘤进展中具有重要作用［26］，包括调控肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、血管生成、缺氧适应、代谢重编程及免疫微环境等。目前TGFBI在胰腺癌中的作用机制报道相对较少，需进一步深入研究。基质金属蛋白酶在多种生理过程中发挥重要作用，多项研究发现其可通过降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）成分促进肿瘤侵袭和转移［27］。最新研究表明，除降解ECM外，基质金属蛋白酶28（matrixmetallopeptidase28，MMP28）还可通过诱导M2型巨噬细胞极化促进胰腺癌恶性进展［28］。在胰腺癌中过表达的MMP28可通过介导丝裂原活化蛋白激酶/应激活化蛋白激酶（mitogen⁃activatedproteinkinase/c⁃JunN⁃terminalkinase，MAPK/JNK）信号通路磷酸化，刺激癌细胞分泌IL⁃8和血管内皮生长因子A（vascularendothelialgrowthfactorA，VEGFA），进而介导TAMs招募；IL⁃8和VEGFA进入TAMs细胞质，与其相应受体结合并影响氨基酸代谢，最终促进TAMs向M2表型极化。此外，膜联蛋白A2（annexinA2，ANXA2）可通过与MMP28相互作用，进一步增强MMP28介导的M2型TAMs浸润，共同促进胰腺癌恶性进展。然而，目前相关研究仍存在局限性：首先，由于缺乏针对MMP28的特异性抑制剂［29］，靶向MMP28的治疗策略尚未得到探索；其次，现有数据主要来源于临床前研究，缺乏临床研究数据的支持。3.靶向清除TAMs的药物策略：靶向巨噬细胞凋亡的策略之一是将氯膦酸盐封装于脂质体中，利用巨噬细胞的吞噬活性使其优先被吸收。氯膦酸脂质体（Clo⁃LipoDOTAP）在体内可被TAMs吞噬，释放氯膦酸盐并代谢为不可水解的ATP类似物，通过阻断线粒体呼吸链对TAMs产生细胞毒性，从而直接清除M2型巨噬细胞。Goulielmaki等［30］使用Clo⁃LipoDOTAP处理小鼠实体瘤，发现其可清除肿瘤组织中的TAMs并显著提高小鼠生存率。曲贝替定是提取自海洋生物加勒比海鞘的生物碱，对巨噬细胞具有特异性细胞毒性，可诱导TAMs的DNA双链断裂并中断细胞周期，具有强效抗癌特性［31⁃32］。鲁比卡丁是曲贝替定的合成衍生物，通过抑制癌基因转录和促进肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。早期研究发现，鲁比卡丁与吉西他滨联合使用在PDAC小鼠移植瘤模型中表现出协同抗瘤效果，两药联合可特异性结合DNA并抑制癌细胞基因转录与修复，同时特异性抑制TAMs。需注意的是，上述药物虽可抑制TAMs，但也可能清除抗肿瘤巨噬细胞，从而削弱抗肿瘤效果，因此清除肿瘤组织内TAMs的可行性仍需进一步验证。针对这一问题，研究者开发了一种由美利汀（MEL）和促凋亡肽dKLA组成的混合肽（MEL⁃dKLA）［33］，该肽可选择性结合M2型TAMs，穿透细胞膜后诱导线粒体依赖性死亡，同时保护抗肿瘤免疫细胞的功能。4.促进TAMs的吞噬作用：CD47是一种广泛表达的膜表面蛋白，在细胞迁移、轴突延伸、细胞因子产生及T细胞激活等生物学过程中发挥关键作用。肿瘤细胞表面的CD47可识别巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（signalregulatoryproteinα，SIRPα）受体，传递“别吃我”信号，从而逃避巨噬细胞的吞噬清除［34］。基于这一机制，靶向阻断CD47/SIRPα信号轴可有效逆转肿瘤细胞的免疫逃逸表型，显著增强巨噬细胞介导的肿瘤免疫监视作用，为开发新型免疫检查点抑制剂提供了重要理论依据。目前已开发多种CD47⁃SIRPα阻断剂，包括全人源抗CD47抗体、抗CD47单链可变片段、抗SIRPα抗体及不含Fc部分的高亲和力单体SIRPα等［35］。其中，Hu5F9⁃G4是一种抗CD47单克隆抗体，可通过阻断CD47⁃SIRPα通路激活，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；CD47检查点抑制剂ALX148与CD47具有高亲和力，同样可阻断该通路并增强巨噬细胞吞噬功能［36］。近期，研究者发现小分子化合物SMC18可同时阻断CD47/SIRPα通路和程序性死亡配体1（programmeddeathligand1，PD⁃L1）/PD⁃1通路，恢复巨噬细胞吞噬作用，其双重靶向能力为肿瘤免疫疗法提供了具有潜力的候选药物。尽管阻断CD47/SIRPα是极具潜力的治疗方案，但相关拮抗剂可能引起贫血和血小板减少等安全性问题。纳米复合材料具有更强的抗肿瘤免疫效果且无明显自身免疫不良反应。研究者将预先载有抗CD47抗体的碳酸钙纳米颗粒包裹在纤维蛋白凝胶中，可使该特异性抗体高效、完整地作用于TAMs，促进M1型TAMs活化［37］，有效规避了上述安全性问题。虽然胰腺癌的多种免疫疗法已被证实可克服免疫治疗耐药性［38］，但上述多数药物仍处于临床试验阶段，其疗效和不良反应水平尚未完全明确。5.其他治疗方法：尽管针对克劳丁18.2（claudin18.2）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）和间皮素的嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcells，CAR⁃T细胞）的多项临床试验已显示出抑制胰腺癌进展的潜在疗效，但CAR⁃T细胞治疗该疾病仍面临重大挑战［39⁃40］，具体表现为T细胞在肿瘤微环境中的浸润有限、缺乏共刺激信号以及胰腺肿瘤内部存在强烈的免疫抑制。嵌合抗原受体巨噬细胞（chimericantigenreceptormacrophages，CAR⁃M细胞）在胰腺癌治疗中具有多项优势：巨噬细胞具有强大的胰腺癌组织浸润能力；通过表达嵌合抗原受体，CAR⁃M细胞具备特异性和非特异性杀伤能力；此外，CAR⁃M细胞可能诱导免疫激活型肿瘤微环境，且移植物抗宿主病风险较低［41］。近期，有研究利用人单核细胞THP⁃1细胞系和人单核细胞来源的巨噬细胞靶向间质上皮转化因子（mesenchymal⁃epithelialtransitionfactor，c⁃MET），构建了CAR⁃M⁃c⁃MET细胞［42］。该细胞表现出对胰腺癌细胞的高度特异性结合，与促炎性极化的对照组巨噬细胞相比，具有更强的吞噬和杀伤能力；此外，在小鼠实验中，CAR⁃M⁃c⁃MET细胞与多种细胞毒性化疗药物具有协同作用。尽管CAR⁃M细胞在体外实验中表现出显著效果，但其对胰腺癌治疗的实际疗效仍需通过进一步临床研究验证。然而，胰腺癌中CAR⁃M的相关研究为探索这一复杂疾病的潜在解决方案迈出了重要一步。综上所述，TAMs在胰腺癌生长、恶化、转移及免疫逃逸中发挥关键作用，已成为免疫治疗的重要靶点。当前研究主要集中于抑制巨噬细胞招募、调节M1/M2极化、清除M2型TAMs及促进吞噬作用，但仍存在诸多局限。对TAMs进行更细致的亚型划分，深入阐明各亚型特征，有助于开发更精准的靶向治疗方案。载药纳米材料靶向TAMs是肿瘤免疫治疗与精准医学的热点，理想的纳米载体应具备精准识别、高效载药、可控释放及微环境稳定等特点。单细胞测序技术推动了个体化纳米药物递送，联合放疗或其他靶向药物亦具提升疗效的潜力。尽管TAMs在胰腺癌中的作用已较为明确，但有效治疗方案的开发仍面临巨大空白。填补这一空白并克服靶向TAMs治疗的挑战，有望从根本上改变胰腺癌的治疗格局。参考文献[1]IoannidesCG,WhitesideTL.Tcellrecognitionofhumantumorsimplicationsformolecularimmunotherapyofcancer.ClinImmunolImmunopathol,1993,66(2):91-106.DOI:10.1006/clin.1993.1012.[2]Vázquez-BellónN,Martínez-BoschN,GarcíadeFrutosP,etal.HallmarksofpancreaticcancerspotlightonTAMreceptors[J].EBioMedicine,2024,107:105278.DOI:10.1016/j.ebiom.2024.105278.[3]MantovaniA,AllavenaP,MarchesiF,etal.Macrophagesastoolsandtargetsincancertherapy[J].NatRevDrugDiscov,2022,21(11):799-820.DOI:10.1038/s41573-022-00520-5.[4]DiPaolaA,PalumboG,MerliP,etal.Effectsofeltrombopagoninvitromacrophagepolarizationinpediatricimmunethrombocytopenia[J].IntJMolSci,2020,22(1):97.DOI:10.3390/ijms22010097.[5]WengYS,TsengHY,ChenYA,etal.MCT-1/miR-34a/IL-6/IL-6RsignalingaxispromotesEMTprogression,cancerstemnessandM2macrophagepolarizationintriple-negativebreastcancer[J].MolCancer,2019,18(1):42.DOI:10.1186/s12943-019-0988-0.[6]BucherCH,BerkmannJC,BurkhardtLM,etal.Localimmunecellcontributionstofracturehealinginagedindividuals-Anovelroleforinterleukin22[J].ExpMolMed,2022,54(8):1262-1276.DOI:10.1038/s12276-022-00834-9.[7]MondadoriC,ChandrakarA,LopaS,etal.Assessingtheresponseofhumanprimarymacrophagestodefinedfibrousarchitecturesfabricatedbymeltelectrowriting[J].BioactMater,2022,21:209-222.DOI:10.1016/j.bioactmat.2022.07.014.[8]XuM,WangY,XiaR,etal.RoleoftheCCL2-CCR2signallingaxisincancerMechanismsandtherapeutictargeting[J].CellProlif,2021,54(10):e13115.DOI:10.1111/cpr.13115.[9]SchmallA,Al-TamariHM,HeroldS,etal.Macrophageandcancercellcross-talkviaCCR2andCX3CR1isafundamentalmechanismdrivinglungcancer[J].AmJRespirCritCareMed,2015,191(4):437-447.DOI:10.1164/rccm.201406-1137OC.[10]NyweningTM,Wang-GillamA,SanfordDE,etal.Targetingtumour-associatedmacrophageswithCCR2inhibitionincombinationwithFOLFIRINOXinpatientswithborderlineresectableandlocallyadvancedpancreaticcancerasingle-centre,open-label,dose-finding,non-randomised,phase1btrial[J].LancetOncol,2016,17(5):651-662.DOI:10.1016/S1470-2045(16)00078-4.[11]NoelM,O'ReillyEM,WolpinBM,etal.Phase1bstudyofasmallmoleculeantagonistofhumanchemokine(C-Cmotif)receptor2(PF-04136309)incombinationwithnab-paclitaxel/gemcitabineinfirst-linetreatmentofmetastaticpancreaticductaladenocarcinoma[J].InvestNewDrugs,2020,38(3):800-811.DOI:10.1007/s10637-019-00830-3.[12]WangJ,SaungMT,LiK,etal.CCR2/CCR5inhibitorpermitstheradiation-inducedeffectorTcell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