药理三十六章抗菌药物概论

药理三十六章抗菌药物概论第1页，共43页。（优选）药理三十六章抗菌药物概论第2页，共43页。1.抗菌药（antibacterialdrugs）

对病原菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）

抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。天然、人工半合成二、抗菌药物的常用术语

第3页，共43页。2.抗菌谱（antibacterialspectrum）药物抑制或杀灭病原菌的范围，是临床选药的基础。广谱抗菌药：对多种病原微生物有效的抗菌药。窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。第4页，共43页。3.抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力抑菌药（bacteriostaticdrugs）

仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）

既具有抑制病原微生物生长繁殖，又有杀灭作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。第5页，共43页。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。

最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。

第6页，共43页。4.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）

化疗药物导致动物半数致死量（LD50）与治疗感染动物半数有效量（ED50）的比值（LD50/ED50

）或LD5/ED95。

评价化疗药物有效性与安全性的指标。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。

例外：青霉素类第7页，共43页。5.抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）

细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。给药方案设计及合理用药。如氨基苷：1次/天、多次/天效果一样第8页，共43页。6.首次接触效应（firstexposeeffect，FEE）

抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类第9页，共43页。三、抗菌药物的作用机制

细菌结构图第10页，共43页。1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢第11页，共43页。1.抑制细菌细胞壁的合成

细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使外界水分不断渗入，使细胞体膨胀，自溶酶激活，细菌破裂溶解死亡第12页，共43页。细菌细胞壁的结构革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成

壁磷壁酸

肽聚糖脂磷壁酸

阳性菌特有第13页，共43页。革兰氏阴性菌细胞壁外膜(外壁层）：

位于肽聚糖层的外部。

脂多糖

外膜蛋白

磷脂内壁层（周质间隙）：紧贴胞膜,仅由1—2层肽聚糖分子构成。微孔蛋白微孔蛋白脂蛋白磷脂微孔蛋白第14页，共43页。细胞壁的化学组成

革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌细胞壁成分比较革兰氏阳性革兰氏阴性厚度厚15-80nm薄10-15nm肽聚糖多40%-95%少10%-20%脂类少1%-4%多11%-22%磷壁酸有无外膜无有脂蛋白无有脂多糖无有第15页，共43页。N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸

消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽

胞壁酸五肽脂载体双糖肽亚单位环丝氨酸磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓胞浆内胞浆膜细胞膜外第16页，共43页。2.影响胞浆膜通透性

使胞浆膜通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等外漏，使细菌死亡。如两性霉素B第17页，共43页。3.抑制细菌蛋白质合成

作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。多环节作用，影响合成全过程。如氨基苷类、四环素类、大环内酯类等第18页，共43页。氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类氨基苷类氨基苷类第19页，共43页。4.抑制核酸合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓第20页，共43页。5.影响叶酸代谢

↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第21页，共43页。三、细菌耐药性1.细菌耐药性概念及产生原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.预防细菌耐药性的措施第22页，共43页。1.细菌耐药性及产生原因概念：常规治疗剂量下，细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物疗效降低或无效。产生原因：

*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。超级细菌第23页，共43页。超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）产金属β-内酰胺酶的大肠埃希菌肺炎克雷伯菌第24页，共43页。2.耐药性的种类

*固有耐药（intrinsicresistance）。又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如链球菌对氨基苷类抗生素。

*获得性耐药（acquiredresistance）。细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金葡球菌产生β-内酰胺酶。第25页，共43页。3.耐药的机制

⑴产生灭活酶⑵抗菌药物作用靶位改变⑶改变细菌外膜通透性⑷影响主动流出系统第26页，共43页。(1)产生灭活酶:①水解酶：如β-内酰胺酶

②合成酶（钝化酶）：乙酰化酶（氯霉素）、核苷化酶、磷酸化酶

第27页，共43页。(2)抗菌药物作用靶位改变

①改变靶蛋白结构，如PBP2a②靶蛋白数量的增加，③产生新的靶蛋白如Qnr第28页，共43页。

改变细菌外膜通透性或细胞壁增厚：

a、细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变b、产生新的蛋白质堵塞孔道影响主动外排系统（3）药物聚积减少第29页，共43页。主动流出系统第30页，共43页。（4）其他

改变代谢途径；

如细菌对磺胺药的耐药。牵制机制；

β-内酰胺酶与青霉素、头孢类结合，

使其留在包浆外间隙，不能进入靶点。形成细菌生物被膜。

第31页，共43页。4.耐药基因的转移方式垂直转移：天然耐药细菌，存在细菌细

胞质里，通过繁殖传到下一代。水平转移：医院感染的主要方式。可不同属

之间传播。第32页，共43页。4.耐药基因的转移方式突变、接合、转化、转导、易位突变（mutation）：

对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。如上述作用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。

第33页，共43页。转化（transformation）：

受体菌通过直接摄入来自外源的细菌DNA片段或质粒获得相应遗传信息的方式。

耐药菌溶解－－释出DNA－－进入敏感菌－－耐药DNA与该菌的DNA重组－－耐药性传播。

第34页，共43页。接合（conjugation）：

指在细菌间通过性菌毛或结合桥进行基因传递的方式。

幽门螺旋杆菌第35页，共43页。转导（transduction）：

由噬菌体完成，通过噬菌体将一个细菌的基因导入另一细菌使之获得相应遗传信息的方式。

由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。药物耐受基因将此特点传递给后代。MRSA中PBP2a基因的获得。

第36页，共43页。易位(translacation)或移位（transposition）

通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，在质粒－质粒间或质粒－染色体间传播的耐药性。由转座子介导，转座子是基因组中一段可移动的DNA序列，可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置。

第37页，共43页。5.预防细菌耐药性的措施

①应用抗菌药要有严格指征。②足量用药、疗程要适当。③治疗慢性病要联合用药。④不要局部用药。⑤研制新药。第38页，共43页。四、抗菌药物合理应用抗菌药物运用是否合理：有无指征应用抗菌药选用的品种及给药方案是否正确合理第39页，共43页。（一）抗菌药物治疗性应用原则1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用。2.根据病原种类、药敏结果、抗菌药物特点和患者情况，综合考虑应用。（二）抗