药物毒理学基础2

药物毒理学基础第1页，共75页。优选药物毒理学基础第2页，共75页。药物可对机体的结构及功能产生毒性作用其机制的研究具有重要意义预测毒性强弱设计低毒药物建立拮毒措施第3页，共75页。药物毒性作用强度与终毒物(ultimatetoxicant)有作用部位的浓度及作用时间有关终毒物:与机体靶分子发生作用并影响其结构功能变化的化学物质,包括原形药,代谢物第4页，共75页。一．从给药部位到靶组织第5页，共75页。药物到达与靶作用细胞功能紊乱,损伤修复紊乱毒性作用ABC1234步骤途径第一期:潜在期第6页，共75页。一、从给药部位到靶组织终毒物：与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。第7页，共75页。二．终毒物与靶分子的反应第8页，共75页。二．终毒物与靶分子的反应反应类型1非共价结合2共价结合3去氢反应4电子转移5酶反应靶分子属性1反应性2易感性3关键功能结果功能紊乱结构破坏终毒物靶分子第二期:继发阶段第9页，共75页。第10页，共75页。(一)毒性反应的类型1非共价结合:由于非极性相互作用,结果可逆2共价结合:具有非离子和阳离子的药物可与机体大分子形成共价键,结果不可逆3去氢反应4电子转移5酶反应第11页，共75页。1、非共价键结合·氢键和离子键形成·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用·士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合·因为键能相对低，通常是可逆的(一)毒性反应的类型

第12页，共75页。2、共价键结合：·从根本上改变生物大分子；·具有不可逆性；3、氢的吸引：4R-SHR-S-S-R血红蛋白Fe2+血红蛋白Fe3+5、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶(一)毒性反应的类型

第13页，共75页。·靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质；也可以是小分子：膜脂质；一般不是高能化合物：ATP和辅酶A靶分子是：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶受体：吗啡与阿片受体离子通道：河豚毒素与钠离子通道

DNA:黄曲霉素与DNA。（二）靶分子属性

第14页，共75页。特征反应性易感性关键功能靶与毒性是否有关能与靶结合并影响其功能在靶位达一定浓度在机制上与所发生的毒性与靶点变化有关(二)靶细胞属性第15页，共75页。1、靶分子功能障碍吗啡阿片受体激活佛波酯蛋白激酶C激活阿托品胆碱能M受体阻断筒剑毒胆碱能N受体阻断士的宁甘氨酸受体阻断河豚毒素钠离子通道阻断长春碱微管蛋白防碍聚合松胞菌素肌动蛋白解聚（三）靶分子的毒物效应

第16页，共75页。2、靶分子结构破坏：•与DNA分子形成加成物黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。•通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥

第17页，共75页。3、新抗原形成•

氟烷：肝炎样综合征；•

药物蛋白加成物

药源性狼疮药源性粒细胞缺乏第18页，共75页。三．细胞功能失调导致的毒性第19页，共75页。靶分子的作用细胞调节细胞维持基因表达失调细胞活动失调内部维持损伤外部维持损伤不适当的细胞分裂:肿瘤,致畸凋亡:组织退化,致畸蛋白合成:过氧化物酶增加不适当的神经系统:惊厥,感觉异常心血管系统:心律失常呼吸系统:喘气损伤

ATP合成

Ca++调节膜功能出血出血血栓第20页，共75页。(一)毒性源细胞调节紊乱

1基因表达失调转录失调信号转导失调信号产生失调2细胞活动失调电兴奋细胞失调其它细胞活动失调第21页，共75页。1、基因表达失调：（1）转录失调：转录:DNA→mRNA转录因子外源药物/毒物配基活化在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。（一）毒物源性细胞调节紊乱第22页，共75页。（2）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡

第23页，共75页。垂体：促甲状腺激素TSH下丘脑：促甲状腺激素释放激素TRH甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿瘤刺激负反馈负反馈（3）信号产生失调第24页，共75页。2、细胞活动失调：药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。1）电兴奋细胞活动失调神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第25页，共75页。①神经递质水平改变

酰肼：降低GABA合成→引起惊厥利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺递质耗竭有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体第26页，共75页。•

可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取血管a受体过度兴奋第27页，共75页。•

苯丙胺的毒性反应心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放血管a受体过度兴奋第28页，共75页。②药物-神经递质受体相互作用GABA受体激动巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制第29页，共75页。③药物-信号传导相互作用电压门控Na通道利多卡因/普鲁卡因局部麻醉抑制心动过缓第30页，共75页。④药物-信号终端相互作用钠-钾ATP酶洋地黄细胞内钠离子钠-钙共转运体介导细胞内钙离子第31页，共75页。2）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞外分泌细胞：•有机磷农药中毒→M受体→流泪、多汗、支气管分泌增加。•阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。第32页，共75页。内分泌细胞：b胰岛细胞磺酰脲类b胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪抑制激活细胞膜去极化/超极化钙离子通道激活/激活受阻胰岛素分泌/低血糖胰岛素分泌减少+—由磺胺类药物的低血糖副作用研发•

药物的副作用；•

胰岛素瘤的治疗第33页，共75页。1、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变氟乙酸盐：氰化物：（2）细胞内钙持续上升钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。（二）细胞维持的毒性表现第34页，共75页。

2、细胞外维持改变药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。

肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。第35页，共75页。四．修复或错误修复第36页，共75页。四．修复或错误修复•

分子层面：蛋白、脂质、DNA•细胞组织层面：调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复第37页，共75页。（一）分子修复•蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以被还原逆转；•脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂肪酸为脂正常酸肪

•DNA修复：（1）直接修复（2）切除修复（3）重组修复。第38页，共75页。不多见,外周神经损伤的一种方式外周神经损伤,巨噬细胞吞噬碎片,激活雪旺氏细胞增生,分泌神经营养因子(二)细胞修复第39页，共75页。（二）、细胞修复细胞不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突能修复：外周神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂取代丢失细胞。第40页，共75页。（三）、组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生（1）有丝分裂补充缺失的细胞；（2）细胞外成型片的取代。蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖

3、组织损伤的副作用：第41页，共75页。3、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。第42页，共75页。（四）、修复不全导致的毒性分子修复机制无效；分子损伤不可逆细胞损伤细胞坏死细胞凋亡细胞增殖细胞外基质增殖损伤终止纤维化修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。1、组织坏死第43页，共75页。2、纤维症是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。修复不全是纤维症的主要因素。细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。第44页，共75页。药物纤维症肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；•肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；•心脏纤维症：阿霉素；•多脏器纤维症：离子化射线；第45页，共75页。加成形成氧化修饰螺旋断裂毒物DNA损害有无严重后果无明显后果3、致癌（1）DNA修复失败DNA修复失败可遗传的改变，即突变蛋白表达及功能改变有无第46页，共75页。增殖周期G0期→G1期→S期→G2期→M期3、致癌（2）调亡失败：癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。调亡DNA修复失败P53蛋白增加失败肿瘤第47页，共75页。非遗传毒性致癌物细胞存活细胞死亡肿瘤细胞转化肿瘤DNA自然损伤DNA复制突变致癌蛋白活化抑癌蛋白失活肿瘤细胞克隆增殖修复修复静默第48页，共75页。遗传毒性致癌物细胞存活细胞死亡肿瘤细胞转化肿瘤DNA损伤DNA复制突变致癌蛋白活化抑癌蛋白失活细胞克隆增殖修复修复静默第49页，共75页。第3节新药的注册第50页，共75页。（一）新药的定义新药未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理（药品注册管理办法）新药管理范畴国内外均未曾上市的创新药(NCEs、首次作为药用的物质)；国外已上市但未曾在我国境内上市的药品(即仿制药品)；新复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者一、新药定义和注册分类第51页，共75页。（二）新药的分类1.新药分类的定义新药管理的品种范畴差别很大，创新药和已上市药品改变剂型相比，差别很大。若都按照同一模式进行研究和审批，显然不合适.为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定中药、天然药物注册：10类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类第52页，共75页。2.中药、天然药物注册分类(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂(2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂(3)中药材的代用品(4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂(5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂(7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂(10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂第53页，共75页。3.新化学药品注册分类(1)未在国内上市销售的药品①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物⑤新的复方制剂(2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品第54页，共75页。(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品①已在国外上市销售的原料药及其制剂②已在国外上市销售的复方制剂③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂(4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂(5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂第55页，共75页。4.治疗用新生物制品注册分类(1)未在国内上市销售的生物制品(2)单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品(5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品(6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品(7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品(8)含未经批准菌种制备的微生态制品第56页，共75页。(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表达系统、宿主细胞等)(11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)(12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品(13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品(14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项)第57页，共75页。（一）临床前研究内容1．文献研究：药品名称和命名依据，立题目的与依据2．药学研究：原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量研究，药品标准起草及说明，样品检验，辅料的来源及质量标准，稳定性试验、包装材料和容器质量标准等3．药理研究：一般药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等4．毒理研究：急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等二药物的临床前研究第58页，共75页。（二）临床前研究要求安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)从事药物R&D机构须有与其研究相适应的条件，应保证所有试验数据和资料真实性药物临床前研究应参照有关技术指导原则进行第59页，共75页。第60页，共75页。（三）药品命名及原则药品名称和命名依据是药品注册的内容之一存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂的，心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律失常的，而心得安是治疗高血压的。一字之差，易造成处方、配方、使用时的误差甚至事故新药必须按命名原则命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化的要求

第61页，共75页。1．药品名称化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品名称包括通用名、汉语拼音、英文名药品通用名称(genericname)，又称为药品法定名称(officialname)，即列入国家药品标准的药品名称。已经作为药品通用名称的，不得作为药品商标使用药品商品名称(brandname)，又称专利名(proprietaryname)，系已经工商行政管理部门批准注册，受其保护，并为该药品的专用商品名称第62页，共75页。

2．药品命名原则（1）药品名称读音：应清晰易辨，全词不宜过长，应避免与目前已经使用的药品相似（2）同类药效药物：名称力求以适当方法显示这一关系；凡易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，不应采用我国药典收载的中文药品名称均为法定名称；英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名(INN)。有机药物化学名称根据中国化学学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定原则上与美国《化学文摘》(chemicalabstract，CA)系统一致。外国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译都不能采用第63页，共75页。药品命名的基本方式以学名或来源命名；以简化的化学名命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联系的商品名3．有机化学药品的命名(1)有统一的通俗名，尽量采用：如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷(2)化学名比较短(一般不超过五个字)，采用化学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等第64页，共75页。

(3)化学名比较长①采用化学基团简缩命名：要考虑与拉丁名称尽量对应，并防止所定名称得出和该药品不同的结构，如氯丙嗪(chlorpromazine)中文名与拉丁名相对应，也反映了一些化学基团，因“嗪”没标明什么“嗪”，不能通过中文名划出结构，故此名简而好。但乙胺嘧啶(pyrimethamine)，中文名与拉丁名虽相近，也反映了一些化合基团，但通过“乙胺嘧啶”可划出不同结构的化合物，故不是个理想药名②采用化学基团与音译结合命名：优点是与拉丁名较有联系，字数易控制，如苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英钠(phenytoinscdium)

第65页，共75页。③采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum)④采用音译命名：时应尽量用通俗字，如地塞米松(dexamethasone)、可待因(codeine)(4)同类药品系统性：如磺胺类药、一般用“磺胺XX”(磺胺间甲氧嘧啶)；抗生素类，常用“XX霉素”，而头孢菌素类往往用“头孢XX”；半合成的抗生素，尚需在前面加化学基团字头，并注意简短而有区别，如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等(5)盐类或酯类药物：将酸名放在前面，碱或醇名放在后面如盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等第66页，共75页。

4．中成药的命名(1)根据实际剂型命名，剂型名列于后(2)如为单味成药，采用药材名与剂型结合命名，如益母草膏，胡蜂酒(3)复方中成药，可采用1)方内主要药材名称缩合命名，名称一般不超过五个字，如参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成2)主要药材名与功效结合命名，此命名法过去较常见，如桑菊感冒片。3)以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散关于中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂(包括复方制剂)的命名方法，尚有许多具体要求第67页，共75页。（一）基本要求须经SFDA批准后实施临床试验(clinicaltrials)；须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)（二）临床研究分类分期生物等效性试验（bioequivalencetrials）临床试验：I、II、III、IV期申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况可进行II期和III期，或III期临床试验三、药物的临床研究第68页，共75页。I:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。I期试验组人数为20～30例II:治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物