以系统治疗模式为核心的局部进展期直肠癌转化治疗进展

以系统治疗模式为核心的局部进展期直肠癌转化治疗进展【摘要】局部进展期直肠癌（LARC）患者是直肠癌综合治疗中的重点人群。近年来，随着系统治疗前移理念的提出，全程新辅助治疗（TNT）逐渐发展为LARC的重要治疗策略，为强化微转移灶控制、提高肿瘤降期率提供了新的选择。在以系统治疗模式为核心的转化治疗中，研究表明，严格筛选患者后，单纯或以化疗为主的新辅助策略可在保证肿瘤学疗效的同时减少放疗相关毒性，支持局部治疗个体化选择的可行性。对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI⁃H）型LARC，单用免疫检查点抑制剂即可诱导高比例的临床与病理缓解，相比之下，占绝大多数的错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型LARC对免疫单药的治疗反应有限。针对此类患者，当前以免疫联合治疗为核心的系统治疗策略已初步显示出了较高的肿瘤退缩率和根治性切除率，但其长期生存获益及最优联合方案仍有待前瞻性验证。总体而言，以系统治疗为核心的转化治疗通过前移系统干预并系统性评估治疗反应，为基于分子学特征和早期疗效的风险分层与个体化决策提供了更为丰富的临床证据基础。未来，如何结合影像学、分子学特征及早期治疗反应精准筛选获益人群，明确短期疗效指标与长期生存之间的关联，并优化联合治疗的时序与安全性，将是推动以系统治疗为核心的转化治疗策略进一步发展的关键。【关键词】直肠肿瘤，局部进展期；全程新辅助治疗；系统治疗；免疫治疗；转化治疗局部进展期直肠癌（locallyadvancedrectalcancer，LARC）指Ⅱ、Ⅲ期直肠癌，即原发肿瘤分期为T3、T4和（或）伴区域淋巴结转移的直肠癌［1］。在中国直肠癌患者中，确诊时经影像学分期为局部进展期的患者比例高达69.6%，这些患者普遍面临局部复发及远处转移风险，是当前直肠癌综合治疗中的重要人群［2⁃3］。目前，LARC的标准治疗策略为术前新辅助放化疗联合全直肠系膜切除手术，并辅以术后辅助化疗。但该模式存在多方面亟待解决的问题，包括：（1）传统模式的肿瘤整体清除能力有限，传统新辅助放化疗下病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率为13%~20%［4］；（2）术后辅助化疗的依从性普遍较差，受手术创伤、并发症及患者体能状态影响，实际完成既定辅助方案的患者比例较低［5］；（3）远处转移仍为主要失败模式，显著影响患者长期生存［6］。多项随机对照研究发现，在接受新辅助治疗的LARC患者中，术后辅助治疗并未对患者的总体生存或无病生存（disease⁃freesurvival，DFS）带来明确的额外获益［7⁃10］。这些循证证据提示，将系统治疗主要置于术后阶段可能不足以有效控制微转移灶，因此长期生存获益受限。在此背景下，全程新辅助治疗（totalneoadjuvanttherapy，TNT）模式逐渐被提出和开展。该策略将原本位于术后的辅助系统治疗整体前移至术前完成，使系统治疗能够在患者整体状况相对最佳、肿瘤负荷尚存且肿瘤生物学活性较高的阶段充分实施。现有研究表明，TNT不仅可显著提高新辅助阶段系统治疗的完成率和依从性，还可促进肿瘤降期，提高R0切除率，并在一定程度上为肛门括约肌保留及器官功能保留创造条件［11⁃12］。随着多项前瞻性随机研究结果的陆续公布，TNT已逐渐发展为LARC的重要治疗策略之一。在肿瘤学结局方面，多项Meta分析显示，与传统新辅助放化疗联合术后辅助化疗相比，TNT在短期内可显著提高pCR率，并有助于改善DFS。在手术相关结局方面，现有证据表明，将系统性辅助治疗整体前移至术前实施，并未显著影响手术安全性，其括约肌保留率及保护性造口发生率与传统治疗策略的差异无统计学意义［13］。在生活质量和功能结局方面，已有研究显示，TNT对患者长期整体生活质量及功能结局的影响总体可控，支持其在功能层面的可接受性［14］。随着对TNT研究的不断深入，研究者们开始进一步探索更为安全、有效的新辅助治疗策略。对于部分对系统治疗反应良好的患者而言，放疗所能带来的额外肿瘤学获益，是否足以抵消其潜在的长期功能损伤，逐渐成为临床实践中需要权衡的重要问题。既往Meta分析显示，放疗可引发短期及远期不良反应，包括肠道及泌尿系统功能障碍，影响患者生活质量，且可能对远期预后产生不利影响［15］。因此，在保证肿瘤学疗效的前提下，探索基于系统治疗反应对局部治疗进行优化的策略，已成为改善患者预后及生活质量的关键。近年来，多项研究开始评估以系统治疗为核心、并对放疗进行选择性应用的新辅助治疗模式。PROSPECT研究表明，在特定Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者中，诱导化疗联合手术（不常规应用放疗）在肿瘤学结局上不劣于传统放化疗策略，同时可改善肠道功能，从而在保证治疗有效性和患者长期预后的同时提升其生活质量［16］。基于现有循证医学证据，对部分LARC患者采用选择性放疗的治疗策略，已被纳入中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）指南推荐［17］。基于此，本文旨在系统综述以系统治疗为核心的LARC转化治疗研究进展，重点探讨不同系统治疗策略在疗效、安全性及功能保护方面的临床价值。

一、单纯化疗在LARC中的转化潜力随着对LARC的研究不断深入，研究者开始在部分LARC患者中评估选择性省略放疗的可行性，探索如何在保证肿瘤学疗效的同时，降低放疗相关毒性。多项基于单纯化疗的新辅助策略的临床研究已相继展开探索。FOWARC研究比较了无放疗的mFOLFOX6（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）单纯新辅助化疗与氟尿嘧啶联合放疗方案在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者中的疗效。结果显示，两组在肿瘤降期及短期肿瘤学指标改善方面效果相当，而单纯化疗组的治疗相关毒性及术后并发症发生率更低。进一步随访分析表明，两组在3年DFS及局部复发率方面差异不显著，提示在新辅助治疗中系统性化疗即可实现与放化疗相当的肿瘤学控制效果［18⁃19］。CONVERT研究在直肠系膜筋膜未受累且分期为cT2N+或cT3~4aNany的患者中评估了CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）单纯新辅助化疗的转化潜力，结果显示，该策略在pCR率、肿瘤降期及R0切除率方面与新辅助放化疗相当，同时在降低围手术期的转移风险、术后并发症发生率及预防性回肠造口术比例方面表现出一定优势，提示单纯系统化疗在新辅助阶段具有可行的转化治疗优势［20］。PROSPECT研究评估了以系统化疗为主、放疗选择性应用的新辅助治疗模式。研究发现，新辅助FOLFOX联合选择性盆腔放化疗在5年DFS方面不劣于传统新辅助放化疗策略，在cT2N+、T3N−或T3N+且术前评估提示具备肛门括约肌保留可能性的直肠癌患者中，89.6%的患者最终避免了放疗。该结果提示，在系统治疗主导的框架下，局部放疗的应用可依据治疗反应进行个体化选择，而非每位患者治疗方案中的必需组成部分［16］。综合来看，这些研究在不同设计和入组标准下均显示一致趋势：在部分LARC患者中，单纯或以化疗为主的新辅助策略能够在实现肿瘤降期和根治性切除的同时，减少放疗相关毒性暴露。这些证据支持在LARC的转化治疗中，进一步探索以系统治疗为基础、局部治疗个体化选择的治疗路径。二、免疫治疗的转化潜力（一）错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI⁃H）型LARC在以系统治疗为核心的转化治疗模式中，免疫治疗在dMMR/MSI⁃H的LARC中展现出强大的治疗潜力，其疗效水平打破传统依赖放化疗的治疗范式。大量研究表明，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）在dMMR/MSI⁃H肿瘤中可产生高效的抗肿瘤反应。研究显示，在错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability⁃high，MSI⁃H）的LARC患者中，程序性死亡受体1（programmeddeath⁃1，PD⁃1）抑制剂治疗后患者的临床完全缓解（clinicalcompleteresponse，cCR）率可达75%~100%；已有研究报道，100%病例可实现器官保留；因此对于特定患者而言，系统治疗本身即可实现有效抗肿瘤［21⁃23］。Cercek等［21］开展的Ⅱ期单臂研究中，12例dMMR/MSI⁃H型LARC患者完成多塔利单抗（dostarlimab）单药新辅助治疗后均达到cCR（100%），并在至少6个月的随访中未发现出现疾病进展或复发；在安全性方面，有16例接受过治疗，其中12例（75%）患者出现治疗相关不良事件，未发生3级以上不良事件。Chen等［24］研究亦显示，信迪利单抗单药新辅助治疗可使大多数患者获得显著肿瘤退缩，最终达到cCR或pCR，随访过程中未见复发或死亡，1例（6%）患者出现3~4级不良事件。同时，一项基线同为dMMR/MSI⁃H型肿瘤的研究发现，在以往未接受任何治疗的转移性结直肠肿瘤中，接受pembrolizumab治疗的患者完全缓解率为13%［25］。可见，免疫治疗在LARC甚至转移性结直肠癌患者中有更高的完全缓解率。从长期治疗效果看，有回顾性研究显示，24例患者自单用PD⁃1抑制剂治疗后达到cCR时起，中位随访29.1（12.6~48.5）个月，随访期间100%无进展或复发［26］。2024年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）报道的dostarlimab研究同样证实，PD⁃1抑制剂单药治疗可使dMMR/MSI⁃H局部晚期结直肠癌患者100%实现持续2年以上的cCR率［27］。比较遗憾的是，目前研究中凭借cCR仍难准确评估患者的pCR情况，在接受切除的患者中，pCR率为47.6%~75.9%［23］。有系统综述指出，在dMMR/MSI⁃H的LARC中，单用PD⁃1抑制剂已经能够实现高比例的cCR和pCR，而加入传统放化疗并未显示明显的额外疗效增益［23］。此外，有部分研究探讨了双免治疗［28］、免疫联合抗血管生成药物［29］、免疫联合化疗［30］以及免疫联合放化疗［31］对dMMR/MSI⁃H的LARC的疗效，这部分治疗仍有待更多大型临床对照试验提供更为可靠的数据参考。另外，在获得更高pCR率的同时，需要考虑多种治疗方式联用带来更多不良事件的风险。总体而言，与标准放化疗相比，dMMR/MSI⁃H型LARC患者接受免疫治疗在多个层面均显示出显著优势：从肿瘤学疗效角度看，ICI治疗可显著提高cCR和pCR率；从器官保留与生存获益角度看，免疫治疗可促使肿瘤降期、缩小，为患者提供治愈的可能，从而显著改善生活质量。尽管目前短期及中期随访数据显示，接受ICI治疗的患者疗效确切，但其长期安全性与生存获益仍需更大样本、长期随访的前瞻性研究进一步验证。基于上述证据，MMR/MSI状态检测已成为优化LARC治疗决策的重要前提。笔者建议对所有LARC患者常规开展相关分子检测，以实现治疗策略的精准分层，避免在潜在高度获益人群中盲目采用传统放化疗所带来的治疗过度或无效治疗［32］。（二）错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型LARC在LARC中，dMMR/MSI⁃H型患者仅占5%~10%，大多数错配修复完整（proficientmismatchrepair，pMMR）/微卫星稳定型（microsatellitestable，MSS）患者对ICI单药治疗反应有限，使免疫治疗在LARC中难以广泛应用［33］。为突破pMMR/MSS肿瘤的免疫耐受状态，近年来，大量临床研究开始探索多种免疫联合治疗策略，旨在通过重塑肿瘤免疫微环境，提高pMMR/MSS肿瘤对免疫治疗的敏感性［34］。目前，在LARC的治疗领域，已发表的研究主要集中于免疫治疗联合放化疗的增敏策略。研究表明，在pMMR/MSS型LARC患者中，免疫联合放化疗可使pCR率提高至30%~50%［35］。根据放化疗的实施方式，这类研究可进一步分为长程放化疗与短程放化疗，以及按免疫治疗与放化疗的先后顺序区分的诱导治疗模式与序贯治疗模式。总体而言，与传统标准放化疗相比，免疫联合放化疗在短期肿瘤学终点（尤其是pCR率）方面显示出优势。目前，该治疗模式在提高局部肿瘤退缩率的过程中，仍需权衡放疗相关的近、远期毒性。此外，以放疗为核心的局部强化治疗疗效提升能否进一步转化为系统性获益，仍有待长期随访数据予以验证。鉴于既往文献中已有较为系统的免疫联合放化疗相关研究总结，本文不再对此类治疗模式展开详细论述，而将重点聚焦于免疫治疗联合系统治疗策略在pMMR/MSS的LARC中的研究进展及潜在临床价值。近年来，围绕免疫治疗联合系统化疗在LARC中的应用，已有多项以pMMR/MSS型LARC为研究对象的探索性研究公布初步结果。其中，基于Ⅱ期NICHE试验（NCT03026140）的研究结果已正式发表［36］。结果显示，在31例接受新辅助PD⁃1抑制剂及CTLA⁃4抑制剂治疗（部分随机联合使用塞来昔布）的患者中，26%出现病理缓解，其中包括3例为pCR。在安全性方面，短程新辅助免疫检查点阻断治疗总体耐受良好，但免疫相关不良事件并不罕见。22例（67%）患者出现1~2级的免疫相关不良事件，4例（12%）患者出现3级的免疫相关不良事件。在2025年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）大会公布的研究中，SCAR研究（NCT05731726）作为一项单臂Ⅱ期试验，采用斯鲁利单抗联合CAPEOX及塞来昔布的新辅助方案，在已纳入的22例患者中观察到72.7%的客观缓解率；接受根治性手术的18例患者R0切除率为100%，4例（22.2%）实现pCR；在安全性方面，3例（13.6%）患者报告了3级以上不良事件，2例（9.1%）存在治疗相关的不良事件［37］。同样在ESMO会议上公布的PICM研究（NCT06884670）显示，采用替雷利珠单抗联合IL⁃2及CAPOX治疗方案后，患者获得了42.4%的pCR率，且R0切除率达到100%［38］；然而，该研究尚未披露具体入组患者人数及治疗安全性的相关内容，且仅展示单臂数据，其结论仍需在样本量更大、设计更为严谨的随机对照研究中进一步验证。在2025年ASCO年会上报道的信迪利单抗联合XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）化疗的新辅助研究（NCT07127497）同样得到可观结果。该研究共纳入29例患者，R0切除率为100%，pCR率为24%，主要病理缓解率为48%；客观缓解率和疾病控制率分别为82.8%和100%。在安全性方面，免疫相关不良事件发生率为17.2%，整体耐受性处于可接受范围［39］。综合目前已公布的初步结果可以看出，在pMMR/MSS型LARC中，免疫治疗联合系统治疗能够在一定比例患者中获得cCR和pCR，并实现较高的根治性切除完成率。这些研究为以系统治疗为核心的新辅助转化治疗模式提供了初步的临床依据，但相关方案的长期生存结局、患者筛选标准及与既往放化疗策略的比较，仍需进一步研究加以明确。此外，鉴于当前现有研究的样本量有限，且随访时间较短，其免疫相关毒性的长期结局及对功能恢复和生活质量的潜在影响，仍有待后续研究进一步评估。三、总结与展望总体而言，TNT模式通过将系统治疗前移，显著改善了治疗依从性和肿瘤降期效果，并强化了对微转移灶的早期控制，已成为当前LARC以系统治疗为核心的转化治疗的重要实践基础。在这一框架下，分子分型对治疗反应的影响已得到较为明确的临床证据支持（图1）。现有研究一致表明，dMMR/MSI⁃H型LARC患者对免疫检查点抑制剂高度敏感，单药治疗即可在相当比例患者中获得cCR或pCR。相比之下，占多数的pMMR/MSS型患者对免疫单药反应有限，在该类患者的免疫治疗探索中，免疫联合化疗或放化疗策略在部分研究中显示出可观的肿瘤退缩率和根治性切除率，但其长期获益相关内容仍缺乏高质量数据。与此同时，多项研究提示，在严格患者筛选的前提下，单纯化疗或以化疗为主、放疗选择性应用的新辅助策略能够在维持肿瘤控制的同时，降低治疗相关毒性并改善功能结局。综上，当前证据已明确支持：系统治疗前移是提高LARC转化率的关键手段，分子分型指导下的治疗分层能够进一步优化转化策略，并为器官保留和功能保护提供现实基础。在此基础上，如何通过精准分层将不同系统治疗策略合理整合至转化治疗流程，将成为该领域持续优化的核心方向。参考文献[1]中华医学会外科学分会结直肠外科学组,中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会,中国结直肠临床研究协作组.错配修复功能完整和(或)微卫星稳定型局部进展期直肠癌患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗专家共识(2025版)[J].中华胃肠外科杂志,2025,28(10):1096-1104.DOI:10.3760/441530-20250727-00283.[2]WeiQ,WeiZQ,JingCQ,etal.Incidence,prevention,riskfactors,andpredictionofvenousthromboembolisminChinesepatientsaftercolorectalcancersurgery:aprospective,multic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