隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展详解

隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展详解演示文稿第1页，共58页。（优选）隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展第2页，共58页。Preventive预防participatory参与Personalized个体化P1P2P4P3Predictive预测疾病率—DNA序列定期体检生活方式的改变和避免危险因素疫苗疗养重点在提前干预根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人群的药物病人了解疾病并参与用药选择个体化医学——4P医学中的先行领域第3页，共58页。个体化用药需要考虑的因素第4页，共58页。药物基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因

药物转运体

药物代谢动力学个体药物效应的差异药物代谢酶药物效应动力学第5页，共58页。一、我院个体化给药开展概况第6页，共58页。目前开展工作2012.9.5成立中南大学湘雅医学检验所青岛分中心第7页，共58页。本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广第8页，共58页。测序仪生物安全柜第9页，共58页。基因芯片检测仪第10页，共58页。个体化给药治疗药物监测：承担胶东半岛绝大多数的免疫抑制剂、抗癫痫药等的血药浓度监测，每年监测人数达4000

余例次根据监测结果进行个体化给药指导服务高效液相色谱仪

Vival_E临床化学分析系统第11页，共58页。测定9种维生素：VitA、VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitC、VitD、VitE维生素检测仪的引进与维生素治疗的个体化第12页，共58页。主要开展项目肿瘤基因检测与个体化用药2药物代谢酶基因检测与个体化用药1痛风病基因检测与个体化用药4乙肝病毒基因检测与个体化用药3第13页，共58页。具体的检测项目第14页，共58页。具体的检测项目第15页，共58页。药物项目名称临床意义*治疗建议**标本报告时间β1受体阻断药β1肾上腺素受体基因多态型预测疗效不同基因型的患者，对美托洛尔的反应不同，应根据β1肾上腺素受体不同的单倍型，调整剂量或换药血液3个工作日CYP2D6基因多态型预测疗效和毒副作用基因突变的患者，疗效降低，毒副作用增强；建议降低剂量或换药血液3个工作日利尿药NPPA基因多态型预测疗效基因突变患者，对利尿药的反应敏感，治疗作用好；突变患者建议使用利尿药血液3个工作日钙离子拮抗剂NPPA基因多态型预测疗效基因突变患者，对钙离子拮抗剂的反应差，治疗作用降低；而非突变患者，使用钙离子拮抗剂，治疗作用好；非突变患者，建议使用钙离子拮抗药血液3个工作日CYP3A5基因多态型预测疗效基因突变患者，药效降低，建议增加剂量或换药血液3个工作日他汀类药物HMGCR基因多态型预测疗效突变患者，疗效增加；突变患者中，建议使用该药血液3个工作日SLCO1B1基因多态型预测毒

副作用在基因突变的患者中，建议降低用药剂量或换用其它降脂药物血液3个工作日ApoE基因多态性预测疗效ApoE存在多种等位基因型，不同的等位基因型对他汀类疗效的反应不一；建议根据不同基因型调整他汀的给药剂量或者换用其它的降脂药物血液3个工作日心衰治疗药物β1肾上腺素受体基因多态型预测疗效基因突变患者，在使用心衰治疗药物后，疗效和预后均较好；在非突变患者中，建议加大心衰治疗药物的剂量血液3个工作日第16页，共58页。ACEI类药物ACE基因多态型预测疗效ACE野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利；杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，可根据临床具体情况加以选择；突变纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利。此外，ACE野生纯合子基因携带患者还对AT1受体阻断药依贝沙坦敏感，建议使用血液3个工作日AT1受体阻断药（洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦CYP2C9基因多态型预测疗效和毒副作用野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦；突变型杂合子基因携带患者和突变型纯合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦，使用其它AT1手提阻断时采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应血液3个工作日硝酸甘油ALDH2基因多态性预测疗效突变导致酶活性降低，硝酸甘油生物转化成NO经少，疗效降低；建议根据基因性的不同调整给药剂量。血液3个工作日氯吡格雷CYP2C19基因多态型预测疗效基因突变患者，建议增加剂量，以达到预期疗效血液3个工作日华法林CYP2C9预测疗效和不良反应突变患者，酶活性降低，建议降低药物使用剂量血液3个工作日VKORC1预测不良反应该基因的突变导致对华法林敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应血液3个工作日第17页，共58页。药物项目名称临床意义*治疗建议**送检标本报告

时间磺脲类

（甲苯磺丁脲

格列吡嗪

格列美脲

格列喹酮

格列本脲）CYP2C19基因多态性预测疗效和毒副作用突变患者，酶活性降低，建议降低用药剂量血液3个工作日TCF1基因多态性预测疗效突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物血液3个工作日KCNJ11和ABCC8基因多态性预测疗效此两基因突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物血液3个工作日TCF7L2基因多态性预测疗效基因突变患者，治疗成功率降低，建议换药血液3个工作日双胍类

（二甲双胍

苯乙双胍）OCT1预测疗效基因突变，导致转运功能降低，该类药物清除率变慢，降糖效应减弱；在突变患者中，建议加大用药剂量或换药血液3个工作日OCT2预测疗效基因突变，导致转运功能降低，该类药物经肾清除减慢，降糖效应增加；建议降低用药剂量血液3个工作日噻唑烷二酮类

（曲格列酮

罗格列酮

吡格列酮）

apMl预测疗效脂连素基因的多态性对该类药物的药效学结果可产生显著影响；在使用该类药物时，建议根据不同的基因型调整剂量血液3个工作日PPARr预测疗效和毒副作用基因突变患者，药物敏感性增加，降糖作用增强，同时毒副作用增加；建议降低用药剂量或换药血液3个工作日氯茴苯酸类

（瑞格列奈

那格列奈）SLCO1B1预测疗效和毒副作用基因突变导致该基因转运作用降低，该来药物代谢清除速率减慢，降糖效应增强，同时毒副作用也有可能增加；建议在突变患者中，降低该类药物的用药剂量血液3个工作日第18页，共58页。我院开展的检测案例第19页，共58页。检测报告第20页，共58页。第21页，共58页。第22页，共58页。涉及基因序数基因检测量序数基因检测量1CYP3A41142118ALDH2122HLA-B*580189019GSTP1103EGFR37720GSTM1104C-kit16821CYP1B175UGT1A115122CYP2C1966PDGFR12123CYP2C967PSORS1C112824ERCC168HBV8625CDA59MTHFR8326VKORC1510K-ras6927B-raf311TPMT5928UGT1A6312XRCC14429GGCX313TYMS4030SLCO1B1214CYP3A52831ABCG2215BRCA12332CYP4F2216DPYD1533COMT217MDR11234CYP19A11第23页，共58页。各基因所占的份额（除CYP3A4）共创造近400万的经济效益第24页，共58页。国家自然科学基金项目1项山东省自然科学基金项目2项山东省卫生厅课题1项山东省教育厅课题1项青岛市科技局课题5项学术水平目前承担第25页，共58页。湘雅药学专家来我院学术交流第26页，共58页。人才培养聘请中南大学临床药理研究所副所长刘昭前教授为我院特聘教授，指导我院药学人员从事基因导向的个体化医学研究对我院研究生进行联合培养，建立长期的硕士、博士、博士后培养计划第27页，共58页。二、个体化给药实例第28页，共58页。痛风患者的基因检测和个体化给药别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够减少尿酸合成并降低血中尿酸浓度，是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药疹临床屡见报道，是最易引起严重药疹的药物之一。非布司他为2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高。安全经济第29页，共58页。HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇药物引起严重不良反应具有统计学关联性。Meta－analysis图第30页，共58页。HLA-B*5801等位基因检测与个体化用药流程患者初次门诊HLA-B*5801等位基因检测患者复诊患者用药别嘌呤醇（HLA-B*5801阴性）非布司他（HLA-B*5801阳性）第31页，共58页。HLA-B*5801位点的检测与用药：HLA-B*5801：非布司他片其余：别嘌呤醇片指导用药例数：月份1234567891011122013年---3926367482596445412014年24275560556770检测前用别嘌呤醇的药疹比例大于10%，检测后从2013.9至今只发生1例第32页，共58页。肾移植患者FK506个体化给药Ln(剂量)=0.4639*CYP3A5基因型+0.2217*rs3804410-0.0146*年龄+0.0771*种族-0.2537*抑制剂+1.6549CYP3A5基因型：0=*3/*3；1=*1/*3；2=*1/*1种族：1=白种人；2=西班牙人；3=非洲人/美国人；4=亚洲人；5=其他抑制剂：1=克霉唑/氟康唑/硝苯地平/地尔硫卓/罗西那韦；0=其他Rs3804410:0=T/T；1=C/T；2=C/C每月约对5例患者实现个体化给药第33页，共58页。目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物

质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奥美拉唑氟西汀丙咪嗪安定环磷酰胺（抗肿瘤药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英钠黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥（鲁米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑仑丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韦（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗疟疾药）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌药）第34页，共58页。快代谢型（EM）中间代谢型（IM）慢代谢型（PM）突变型杂合子第35页，共58页。奥美拉唑临床用药指导快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药第36页，共58页。治疗窗窄，代谢产物有肝毒性通过CYP2C9、2C19代谢服药期间，血浓监测、肝功检查CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反应丙戊酸临床用药指导第37页，共58页。

氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略CYP2C19活化第38页，共58页。

氯吡格雷临床用药指导慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物同时应加强临床监测（血小板抑制率）第39页，共58页。硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。第40页，共58页。以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事实并非如此！基因多态性！第41页，共58页。硝酸甘油临床用药指导ALDH2*2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；ALDH2*2携带者在中国约占30-50%，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，*2携带者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。第42页，共58页。ALDH2与酒精代谢酒精进入体内后的代谢途径：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出体外

乙醛是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的30倍，能导致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！乙醛在体内的清除快慢由“酒精基因”ALDH2决定。ALDH2第43页，共58页。临床检测ALDH2基因型的意义指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡揭示个体酒精代谢解毒能力的不同提示重大疾病的高危倾向第44页，共58页。急性淋巴性白血病（ALL）是小儿白血病中最常见的一类基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;个体化给药使ALL治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。治愈率(%)90807060504030201001960年代当今4%80%第45页，共58页。TPMT多态性对6-MP代谢和毒性的影响

6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢硫尿酸

巯基嘌呤次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐

(6-TIMP)甲巯基嘌呤(6-MMP)硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶

IMPDH与DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶XO

TPMT第46页，共58页。我院开展TPMT基因型检测诊断检测基因例数检测结果是否可用目标药物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巯基嘌呤（6-MP）、6-硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用第47页，共58页。诊断检测基因例数检测结果是否可用目标药物ALLMTHFR（C677T）20CC是我院开展MTHFR-677基因型检测CT、TT基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX相关的毒副反应患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用与小儿血液科合作第48页，共58页。NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥

)凋亡增殖EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗第49页，共58页。我院开展EGFR基因型检测诊断检测基因总例数突变例数是否可用目标药物肺腺癌EGFR5525是1未突变例数是否可用目标药物30否2患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效较好，可以考虑使用患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用第50页，共58页。乙肝病毒基因P区随着核苷类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV)、替比夫定（LDT)临床治疗方案的不断优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）在治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗带来了极大的困难第51页，共58页。长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异；应用恩替卡韦可出现S202I、M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异变异后HBVDNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重乙肝病毒基因P区第52页，共58页。我院开展乙肝病毒基因P区检测诊断检测基因总例数检测结果例数是否可用目标药物乙肝乙肝病毒基因P区50M204V/I/S等突变