脑出血早期血肿扩大预测和干预的研究进展总结2026

脑出血早期血肿扩大预测和干预的研究进展总结2026脑出血（intracranialhemorrhage，ICH）是全部卒中分类中预后较差的类型之一，其发病后1个月病死率为40.4%，1年病死率为54.7%，存活病人中致残率高达75%。目前认为早期血肿扩大（hematomaenlargement，HE）是唯一与脑出血预后高度相关而且有可能进行干预的潜在治疗靶点。积极探索能够预测血肿扩大发生的预测指标，寻找可能影响血肿扩大的治疗手段仍是目前脑出血临床研究的热点。本研究主要对血肿扩大的预测指标和治疗策略两个方面的最新研究进展进行综述，以期为临床及时干预血肿扩大提供思路。1.血肿扩大的概念脑血肿扩大是根据基线和随访CT之间肉眼可识别的血肿体积变化来定义的。最近发表的大型临床试验使用相对血肿体积增长超过33%，或合并血肿生长绝对体积增加6mL，相对体积增加33%来定义血肿扩大。综合目前大部分研究，血肿相对体积增加33%或绝对体积增加6.0~12.5mL是较为常见的定义标准。考虑到研究测量的一致性和预测结果的有效性，未来研究需要对血肿扩大进行统一的定义。2.血肿扩大的流行病学早期报道的脑出血6h内血肿扩大发生率为13%~38%，这可能是由于不同研究中对血肿扩大的定义以及血肿测量的时间间隔不同造成的。在INTERACT-2研究中，对照组血肿扩大的发生率为33.1%，而在ATACH-2的降压治疗中，发生率为25.3%。值得注意的是，血肿扩大的发生率在超急性期（症状出现后6h内）最高，而血肿扩大通常发生在内囊、丘脑和脑干。因此，在脑出血的超急性期有必要对血肿扩大进行持续监测。3.危险因素/预测指标3.1临床预测指标在脑出血病人中，75.0%的病人出现收缩压升高，较高的收缩压（特别是初始收缩压≥200mmHg）与血肿扩大、死亡率增加有关。使用抗血小板聚集或抗凝药物也会增加血肿扩大的风险。抗血小板治疗（antiplatelettherapy，APT）是血肿扩大的独立预测因子。一项对肝硬化伴发脑出血病人进行的回顾性队列研究发现，肝纤维化-4指数（FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值与血肿扩大相关。近期有研究表明，外周动脉疾病和主动脉瓣狭窄疾病也是脑出血血肿扩大的独立危险因素。此外，一些观察性研究发现，美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS）评分或格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComaScore，GCS）评分基线较高、体温升高、基线体重、脑梗死史、酗酒史、男性、高龄等可能会增加血肿扩大的风险。3.2影像预测指标目前，最常见的影像预测指标包括颅脑CT血管造影（CTangiography，CTA）、常规CT平扫的相关征象以及新出现的人工智能（artificialintelligence，AI）影像学研究。3.2.1CTA预测指标血肿中的单一或多个CTA增强斑点，被认为是死亡和临床神经系统恶化的危险因素，是血肿扩大的独立预测指标，敏感度为51%~62%，特异度为85%~88%。随着进一步的研究发现，CT灌注（CTperfusion，CTP）、静脉期CTA、术后CT和90s延迟CTA的修饰斑点征象具有更高的敏感度和特异度。此外，Orito等提出了直径为1cm的感兴趣区域（regionofinterest，ROI）中CT-HU值增加10%以上的渗漏征象，对预测血肿扩大具有更高的敏感度（93.3%）和特异度（88.9%）。由于临床工作中受到CTA检查的使用限制，迫切需要在脑出血病人中发现更简便实用的影像学预测方法。3.2.2非对比度CT（NoncontrastCT，NCCT）预测指标NCCT预测指标可以大概分为3类：初始体积大、形状不规则和密度异质性。其中，密度异质性更受关注。Li等相继提出了“混合征”和“黑洞征”的概念，即血肿内部同时存在界限清晰的高低密度区，并且低密度区不完全被高密度区包围这一现象命名为“混合征”（特异度95.5%），而低密度区完全被高密度区包围即为“黑洞征”（特异度94.1%）。“岛征”即3个或更多分散的小血肿脱离主要血肿，其主要血肿由4个分叶状血肿组成，是一种新的血肿扩大影像学指标，特异度为98.2%，可以预测长期不良预后。然而，上述3种CT平扫征象的预测敏感度较低，预测混合征的敏感度为39.3%，预测黑洞征的敏感度为31.9%，预测岛征的敏感度为44.7%，这降低了其实际临床应用价值。Shimoda等首次提出了“卫星征”，即血肿周围的高密度点，并被证明与血肿扩大有关。另外，也有研究将某些血肿内部的特征性的低密度区命名为“旋涡征”，作为预测血肿扩大的影像学征象。近期有研究提出了一种新的层面扩展网络（SLiceExpansionNetwork，SLEX-Net），该网络通过相邻层之间的血肿变化直接建模，该模块通过将层面的预测结果映射到另一个层面，实现相邻两个层面之间的上下文信息的有效传递，提高了NCCT对血肿扩大预测的准确性和连续性。3.2.3医学影像AI研究近年来，随着计算机AI技术的发展，有学者尝试应用该技术在CT图像上进行血肿扩大预测研究。AI在技术层面包括传统的机器学习（machinelearning，ML）和基于人工神经网络的深度学习（deeplearning，DL）。Li等应用基于多种ML算法的放射组学方法研究显示，脑血肿的微观放射组学特征显示出良好的血肿扩大预测性能，其最高预测准确率达72.6%，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.729。相似的研究还包括一项使用ML-LASSO方法进行血肿扩大预测的研究，结果显示，基于放射组学及放射组学列线图的模型预测效能（AUC分别为0.83，0.82）均高于传统的临床预测模型（AUC为0.66）。最近有我国学者使用更为复杂的AI-DL方法预测血肿扩大的研究，证实深度学习模型的预测效能优于由多个临床指标和评分构成的逻辑回归模型，其敏感度高达0.91，但特异度较低，仅为0.58。当前血肿扩大预测的影像学AI研究尚处于起步阶段，尽管表现出诸多优势，但此类研究多为单中心、小样本研究，研究方法和最终结果各异，未经外部验证的模型其泛化性和应用价值依旧存疑。未来仍需要开展更大样本量的多中心队列研究。3.3实验室预测因子3.3.1凝血状态D-二聚体水平升高、纤维蛋白原水平降低和国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）＞1.5是血肿扩大的预测指标。近期一项回顾性研究发现，中性粒细胞与血小板比值升高与自发性脑出血病人的血肿扩大相关。3.3.2血糖一些观察性研究证实，入院时高血糖与血肿扩大的影像学预测指标有关，包括岛状征、斑点征和混合征；高血糖使血肿扩大风险增加2.5倍，这可能是由血浆激肽酶介导的。3.3.3炎症和微血管完整性标志物脑出血的炎症反应是血肿扩大发生的一个重要因素，这可能会导致血肿周围血管的进行性损伤和持续出血。研究表明，血浆的炎性因子与血肿扩大相关，与正常病人相比，血浆C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和纤维连接蛋白（c-Fn）浓度高的病人发生血肿扩大的风险分别增加了4倍、16倍和92倍。此外，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平升高是急性脑血管事件中血脑屏障破裂的重要原因，也是血肿扩大的独立危险因素。3.3.4其他实验室指标有观察性研究发现，血清胆固醇、载脂蛋白E、血钙、血红蛋白、血镁水平降低及高血清肌酐水平升高与血肿扩大相关。4.血肿扩大的治疗策略4.1强化降压治疗近期的INTERACT-2研究发现，收缩压降低在脑出血发病的第1个小时内获得并持续到发病24h，与血肿扩张率降低明显相关，特别是基底节脑出血。而早期收缩压＞160mmHg的病人发生血肿扩大的风险明显增加。然而，另一项随机对照试验（ATACH-2试验），在与INTERACT-2相同的目标收缩压下，两组的死亡率和致残率并无明显差异。可能的机制是对降压治疗的反应性存在种族差异。对ATACH-2试验数据进行区域/种族亚分析后显示，仅亚洲人群通过强化血压降低措施可有效减弱血肿扩张，且亚洲病人基底节出血的发生率高于非亚洲病人，强化降压与基底节区血肿扩大的风险降低相关，但与丘脑和幕上脑叶出血无明显相关性。此外，收缩压的过度降低可增加心肾不良事件，抵消降低血压治疗对降低血肿扩大风险的临床益处。INTERACT-2的一项数据分析显示，收缩压为130~139mmHg可获得防治血肿扩大最佳效果，而收缩压＜130mmHg提示不良结局增加。因此，应根据血肿的位置、出血的病因和已知的血肿扩大的风险，设定一个更合适的目标血压水平。4.2抗凝剂的紧急逆转前期的研究表明，与Ⅲ因子凝血酶原复合物和新鲜冷冻血浆相比，Ⅳ因子凝血酶原复合物在减轻血肿扩张方面更具优势。新开发的伊达鲁西珠单抗为直接凝血酶抑制剂，安地沙尼可用于立即逆转口服抗凝剂（Xa因子抑制剂）的抗凝作用。4.3血小板输血治疗在抗血小板聚集治疗的脑出血病人中，血小板输注总体显示没有获益，由于其较高的死亡率和3个月时间疗效不佳，因此临床不推荐。而近年有研究发现，血小板活性降低与早期血肿扩张相关，提高脑出血后的血小板活性（如去氨加压素治疗）有可能减轻血肿扩张，但还需要进一步的随机试验来验证这种效果。4.4早期止血治疗超急性原发性脑出血试验-2（TICH-2）随机选取2325例急性脑出血病人，接受氨甲环酸或安慰剂治疗，结果显示，氨甲环酸组血肿扩大发生率低于安慰剂组（25%与29%，P＝0.03），而90d后两者之间的预后无明显差异。可见，氨甲环酸可降低早期血肿扩大风险，但其止血作用不足以改善预后。重组人凝血因子Ⅶa（rFⅦa）治疗急性出血性卒中试验研究（FASTEST）显示，rFⅦa治疗可明显减轻血肿扩大，且明显优于氨甲环酸的预防作用。随后的对照分析显示，高度选择的个体，如基线血肿体积＜60mL、脑室出血体积＜5mL和从发病到治疗2.5h、年龄＜70岁和A型血友病病人，可以从rFⅦa输注中获益。4.5其他防治措施相关研究发现，合理监控血糖、应用基质金属蛋白酶抑制剂（如CM352）和神经保护剂（如NXY-059、NSP-116、促红细胞生成素、丙戊酸、美金刚胺、白蛋白）对血肿扩大有防治作用。然而，由于部分临床前药物在临床试验中失败，因此仍需进一步研究以证实相关结论。5.小结与展望脑血肿扩大实际是急性脑出血病程中一个复杂而动态的过程，功能预后较差。当前有诸多潜在的临床指标、影像指标、实验室指标等可能有助于血肿扩大的预测，人工智能新技术的出现可进一步提高预测精度，但仍需进一步验证与评估。脑出血病人血压及血糖管理、相关药物应用等对于血肿扩大防治可能具有一定的价值和效果。实际工作中，应当谨慎判断