方勇科室讲座规范化癌痛治疗2

方勇科室讲座规范化癌痛治疗第1页，共55页。优选方勇科室讲座规范化癌痛治疗第2页，共55页。WHO家庭医师会议倡导做“五星级医生”做有效的治疗者做有效的沟通者做有效的理财人做有效的身心与社会的协调人做有效的健康管理者提倡“照顾医学”肿瘤治疗呼唤人文关怀第3页，共55页。居丧关怀01.心理辅导临终关怀01.姑息治疗02.止痛、止吐、气管切开等中晚期姑息治疗01.缓解症状02.改善生活质量早期支持治疗01.相关副作用处理02.合并症治疗03.心里辅导与干预姑息治疗的内容第4页，共55页。“我是痛死的！”

----这是一个癌症患者的临终遗言疼痛—难过！第5页，共55页。‘中国社会对姑息治疗的接纳一直很缓慢’第6页，共55页。目录阿片药物的临床使用路径阿片类药物的产品机制和特点权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐芬太尼透皮贴剂的临床使用时机总结第7页，共55页。the"Fatherofmodernmedicine"Hewhoknowspain,knowsmedicine.

--WilliamOsler

第8页，共55页。Prof.NorelleLickissAustralia第9页，共55页。面对病人的疼痛，我们应该做什么？治其痛必先知其痛第10页，共55页。APPROACHINGPAINRELIEF–OVERALLAPPROACH第11页，共55页。一阶梯药物癌痛药物治疗强阿片类药物伴随药物（三环类抗抑郁药物，抗惊厥类药物，解痉药物等）缓泻剂止吐药物第12页，共55页。癌痛规范化治疗—团队努力肿瘤内科药剂科疼痛科护理部骨科外科放疗科中医科心理、精神卫生科宁养院家庭社会第13页，共55页。姑息镇痛治疗的早期干预阻断恶性循环改善患者生活质量延长生存期?第14页，共55页。缓控释制剂与常规制剂的体内行为控释制剂CR治疗窗第15页，共55页。临床医生开具麻醉处方医嘱打印药品发放条形码护士扫描药物条形码护士扫描条形码，执行医嘱打印麻醉处方药师审核麻醉处方医嘱阿片类药物发放流程针剂口服艾隆智能存取系统包药机静脉药物配置中心保险柜第16页，共55页。

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910无痛疼痛影响睡眠无法入睡剧痛轻度中度重度数字分级法（NRS）第17页，共55页。早期姑息治疗，显著延长患者生存期早期姑息(疼痛)治疗联合标准抗肿瘤治疗，患者晚期肺癌中位生存期长达11.6个月患者生存比例(%)(月)11.68.9p=0.02标准肿瘤治疗组n=74早期姑息治疗组n=77100806040200010203040JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.第18页，共55页。未使用过阿片药物患者癌痛治疗措施严重疼痛评分7-10中等疼痛评分4-6轻度疼痛评分1-3初始短效阿片药物的快速滴定肠道调理初始短效阿片药物的滴定肠道调理考虑短效阿片药物滴定肠道调理遵照阿片药物治疗原则，处理不良反应考虑加用辅助止痛药治疗特定疼痛综合征提供心理社会支持提供患者和家属/看护者教育优化综合干预考虑NSAIDs或对乙酰氨基酚急性疼痛危象时考虑住院治疗以达到患者特定疼痛治疗目标各级疼痛每次就诊再评估疼痛，需要达到患者特定的舒适、功能和安全目标每次就诊再评估疼痛，需要达到患者特定的舒适、功能和安全目标阿片药物持续治疗第19页，共55页。阿片耐受：FDA的定义标准患者已服用以下阿片药物或等效阿片药物

1周：口服吗啡60mg/d芬太尼透皮贴剂25mcg/h口服羟考酮30mg/d口服氢吗啡酮8mg/d口服羟吗啡酮25mg/dFDA：EXTENDED-RELEASE(ER)ANDLONG-ACTING(LA)OPIOIDANALGESICSRISKEVALUATIONANDMITIGATIONSTRATEGY(REMS)ReferenceID:3784602第20页，共55页。阿片药物耐受患者的癌痛治疗措施口服(镇痛作用60min达峰)疼痛评分

4分(中重度疼痛)或疼痛未控制(未达患者目标)静脉推注(镇痛作用15min达峰)或PCA镇痛15min后再评估疗效和不良反应给予静脉阿片剂量相当于既往24h内合计阿片药物总量10%-20%疼痛无变化或增加疼痛减轻但并未充分控制疼痛改善充分控制剂量增加50%-100%重复相同的剂量给药按需起始24h持续给予目前有效剂量按轻度疼痛(评分0-3分)处理2-3个循环后，考虑静脉滴定给药和/或参考后续治疗初始剂量60min后再评估疗效和不良反应给予口服阿片剂量相当于既往24h内合计阿片药物总量10%-20%疼痛无变化或增加疼痛减轻但并未充分控制疼痛改善充分控制剂量增加50%-100%重复相同的剂量给药按需起始24h持续给予目前有效剂量按轻度疼痛(评分0-3分)处理后续剂量2-3个循环后，考虑静脉滴定给药和/或参考后续治疗自2015版开始，疼痛治疗的疗效评估由疼痛评分的变化调整为疼痛症状的改善情况第21页，共55页。目录阿片药物的临床使用路径阿片类药物的产品机制和特点权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐芬太尼透皮贴剂的临床使用时机总结第22页，共55页。阿片受体的分型与作用阿片受体主要有3种亚型：μ、δ、κ阿片受体1所有这3类受体均对胃肠道动力及分泌产生抑制作用，μ受体是镇痛及引发胃肠道功能障碍的主要调节点2受体类型镇痛作用及特点μ受体具有镇痛活性强，抗痛谱广的优点，但会引起成瘾性、便秘等阿片样副作用δ受体镇痛活性不强Κ受体有强镇痛功效，但这些药物引起致幻、焦虑和认知障碍等严重不良反应1.沈庆.μ/δ阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略.中国药理学通报.2010Jan;26(1)：4-82.NeurogastroenterolMotil(2004)16,383–394三类阿片受体μ受体、Κ受体、δ受体主要分布胃肠道消化道肌间神经丛及粘膜下神经丛中枢CNS、脊髓对肠道的不良影响肠道运输延迟、抑制肠道腺体分泌对胃的不良影响抑制胃排空第23页，共55页。常用的阿片类药物比较Morphine（吗啡）Oxycodone（羟考酮）Fentanyl（芬太尼）常见剂型1肠外途径、口服口服贴剂受体2μ+++、κ+(*有文献显示吗啡也作用于δ受体3,参见药理学第八版)μ+、κ++μ+++代谢酶1主要：葡萄糖醛结合反应次要：CYP2D6CYP2D6、CYP3A44CYP3A4代谢与排泄1主要通过肾脏清除，7-10%通过胆汁排泄大部分通过肝脏代谢，其余经肾脏排出主要经肝脏代谢，经肾脏排出：尿液:75%

粪便:9%代谢产物1M3GM6G去甲羟考酮羟吗啡酮去甲芬太尼75%5-10%代谢产物特征1无镇痛作用可能与神经毒性有关镇痛活性强于吗啡弱镇痛效果本身就是强镇痛药物代谢产物去甲芬太尼无活性1.RicardoVallejo.PharmacologyofOpioidsintheTreatmentofChronicPainSyndromes.PainPhysician2011;14:E343-E3602.AsbjørnM.Drewes.Differencesbetweenopioids:pharmacological,experimental,clinicalandeconomicalperspectives3.杨宝峰.药理学第8版.

2013年03月.ISBN：9787117169752:364.徐建国.徐建国盐酸羟考酮的药理学和临床应用.临床麻醉学杂志2014年5月第30卷第5期：511-513第24页，共55页。

科室团队创建及示范病房癌痛规范化治疗

大剂量吗啡治疗与多学科治疗超大剂量吗啡（≥600mg/日）治疗的患者；大剂量吗啡（≥300mg/日）治疗的患者第25页，共55页。

NSAIDs/APAP±辅助性药物

意施丁（吲哚美辛缓释片）、消炎痛弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物奇曼丁（盐酸曲马多缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物美施康定（硫酸吗啡缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）芬太尼及贴片疼痛轻度中度重度疼痛消失这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。

此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。三阶梯止痛治疗原则---按阶梯给药第26页，共55页。癌痛治疗指南口服片剂液剂舌下含片直肠栓剂透皮贴剂皮下注射脊神经麻醉止痛给药途径第27页，共55页。合并神经病理性癌痛治疗指南糖皮质激素Step1三环类抗抑郁剂或抗癫痫药Step2Step3Step4Step5三环类抗抑郁剂和抗癫痫药NMDA受体通道阻滞剂脊神经麻醉神经性疼痛辅助用药第28页，共55页。29镇痛治疗和疼痛程度相关重度疼痛（VAS：7-10分）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。中度疼痛（VAS：4-7分）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS：1-3分）：酌情用阿片药或其他药物止痛。已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成吗啡或用于滴定的工具药。

OpioidToleranceandNaive剂量滴定需熟练掌握的数据（一）第29页，共55页。剂量滴定需熟练掌握的数据（二）口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5~2:1第30页，共55页。不同强阿片类药物剂量转换芬太尼吗啡羟考酮(奥施康定)二氢吗啡酮可待因静脉皮下口服静脉皮下口服静脉皮下口服4.2MG20mg60mg15mg30mg1.5mg7.5mg130mg200mg静脉皮下口服第31页，共55页。

奥施康定与芬太尼贴剂之间的剂量转换美施康定（毫克/12小时）芬太尼透皮贴剂（微克/小时）奥施康定（毫克/12小时）302515-20605030-401.2008NCCN成人癌痛临床实践指南

羟考酮是吗啡镇痛强度的1.5-2倍第32页，共55页。剂量滴定需熟练掌握的数据（四）轻度疼痛（VSA1~3）阿片药物加量0~25%

中度疼痛（VSA4~6）阿片药物加量25~50%重度疼痛（VSA7~10）阿片药物加量50~100%第33页，共55页。1.SunshineA,etal.JClinPharmacol1996;36:595-6032.CurtisGB,etal.EuroJClinPharmacol1999;55:425-429硫酸吗啡控释片起效时间（分钟）720奥施康定®芬太尼贴剂60分钟120奥施康定1小时内起效快速镇痛常见阿片类药物起效时间比较第34页，共55页。伴有以下症状的癌痛患者优选芬太尼透皮贴剂吞咽困难—多瑞吉无需口服恶心呕吐—多瑞吉无需口服，恶心、呕吐发生率低便秘—多瑞吉较少作用于胃肠道阿片受体，便秘发生率低肠梗阻—多瑞吉无肠道负担，可用于肠梗阻肝肾功能不全多瑞吉代谢产物无活性，无肝肾功能禁忌症消化道肿瘤--多瑞吉用于消化道肿瘤患者吸收好，胃肠道不良反应少第35页，共55页。不良反应芬太尼透皮贴剂口服阿片类药物µ受体（中枢）镇痛µ受体（消化道）胃排空延迟抑制小肠推进功能抑制大肠推进功能恶心/呕吐药物吸收延迟便秘/腹胀疗效13.411.1芬太尼透皮贴剂发挥镇痛作用的同时

较少影响胃肠道受体研究表明1,2，在治疗剂量下，不同阿片药物与中枢/胃肠道阿片受体的结合比值差异导致了止痛效应/胃肠道不良反应的差异。芬太尼中枢与胃肠道分布比例较高（1:1.1），在同等结合中枢受体发挥镇痛作用的同时较少影响胃肠道受体，减少了消化道不良反应的可能性。第36页，共55页。Cochrane荟萃分析：

芬太尼透皮贴剂的便秘发生率低于口服缓释吗啡HadleyG,etal.Transdermal

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pain.CochraneDatabaseSystRev.2013Oct5;10:CD010270.这是一项2013发表的，由Cochrane开展的荟萃分析。纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂。0.010.1110100芬太尼透皮贴剂更佳缓释口服吗啡更佳Ahmedzai199745165691565.9%0.61[0.45,0.83]Ozturk2008622142213.0%0.43[0.20,0.91]VanSeventer20031551102911.8%0.85[0.44,1.65]Wong199752010209.3%0.50[0.21,1.20]Total(95%CI)258226100%0.61[0.47,0.78]Totalevents71103研究或亚组芬太尼透皮贴剂事件总计缓释口服吗啡事件总计权重比值比（OR）

M-H,固定效应,95%CI比值比（OR）

M-H,固定效应,95%CIHeterogeneity.Chi2=2.04，df=3（P=0.56）;I2=0%Testforoveralleffect:Z=3(P＜0.0001)第37页，共55页。芬太尼代谢产物无活性，长期用药无蓄积药物PhaseI代谢PhaseII代谢代谢产物活性活性代谢产物活性代谢产物的作用吗啡无葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%M6G10%M3G：拮抗镇痛作用容易出现神经毒副作用痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者M6G增多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状相关；与呕吐、呼吸相关羟考酮CYP2D6无无羟吗啡酮（必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢）与CYP2D6作用，影响治疗窗（此时剂量变化容易引起毒性反应）CYP3A4去甲羟考酮神经毒性芬太尼CYP3A4无去甲芬太尼无无代谢活性CoffmanBL,etal.Theglucuronidationofopioids,otherxenobiotics,andandrogensbyhumanUGT2B7Y(268)andUGT2B7H(268).DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.GertrudA,etal.Relationshipsamongmorphinemetabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment:anupdate..JPainSymptomManage..2003;25(1):74-91OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.FlockhartDA.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.MuijsersRB,

WagstaffAJ.Transdermalfentanyl:anupdatedreviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinchroniccancerpaincontrol.Drugs.2001;61(51):2289-2307.InturrisiCE.Clinicalpharmacology

of

opioids

for

pain.ClinJPain.

2002;18(4Suppl):S3-13.第38页，共55页。阿片类药物肝功能不全肾功能不全肠梗阻慢性便秘前列腺肥大吗啡缓释片1

禁用于严重肝功能不全慎用于严重肾衰禁忌—禁忌羟考酮控释片2

禁用于中、重度肝功能障碍禁用于重度肾功能障碍禁忌禁忌慎用芬太尼透皮贴剂3*避免用于重度肝功能障碍避免用于重度肾功能障碍如果出现或疑似出现麻痹性肠梗阻，应停用本品

慢性便秘患者中使用应额外注意—1.硫酸吗啡缓释片说明书.2.盐酸羟考酮控释片说明书.3.芬太尼透皮贴剂说明书.—：表示说明书无禁忌*芬太尼透皮贴剂说明书（2016版）指出：

避免用于重度肝/肾损害；轻中度肝/肾损害患者应避免以过高剂量开始治疗常见阿片类药物说明书禁忌症比较第39页，共55页。芬太尼透皮贴剂成本效果优于缓释吗啡K.Lehmann.CostsofopioidtherapyforchronicnonmalignantpaininGermany:aneconomicmodelcomparingtransdermalfentanyl(Durogesic)withcontrolled-releasemorphine.EurJHealthEconom2002·3:111–119德国一项为期一年的研究搭建了决策分析模型，比较芬太尼透皮贴剂和缓释吗啡治疗门诊中重度非恶性疼痛的治疗成本效果。结果显示，使用芬太尼透皮贴剂预计比缓释吗啡成本更高（DM6950vs.DM6186），但使用芬太尼透皮贴剂与更多的质量调整生命天有关（234vs.216）。结论：芬太尼透皮贴剂是治疗门诊中重度非恶性疼痛的有利成本效果选择。第40页，共55页。芬太尼透皮贴剂的成本效果优于氨酚羟考酮*

治疗组：氨酚羟考酮对照组：芬太尼透皮贴剂李士平.芬太尼贴剂和氨酚氢考酮在癌痛治疗中的药物经济学分析.药物经济学.2013年3月第3卷第6期芬太尼透皮贴剂和氨酚氢考酮在癌痛治疗中都有明显的镇痛效果，芬太尼透皮贴剂的成本效果更好。治疗组有效率为93.3%，对照组（芬太尼透皮贴剂）有效率为91.7%，两组对比差异无统计学意义（x2=0.685，P＞0.05），见表1。经过成本效果对比（C/E），治疗组的C/E值为5.21，对照组（芬太尼透皮贴剂）为2.82，对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。第41页，共55页。目录阿片药物的临床使用路径阿片类药物的产品机制和特点权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐芬太尼透皮贴剂的临床使用时机总结第42页，共55页。芬太尼透皮贴剂：

优选非口服阿片药物治疗疼痛的患者除口服途径给药外，其他无创性途径给药的应用日趋广泛，如芬太尼透皮贴剂。若患者有吞咽困难、严重呕吐或胃肠梗阻，可以首选芬太尼透皮贴剂或其它直肠栓剂等。

——《麻醉药品和精神药品规范化临床应用和管理》卫生部2007年8月颁布，为各级卫生行政部门和医疗机构组织的培训教材编写：中国医院协会药事管理专业委员会

卫生部医院管理研究所药事管理研究部主编：徐建国于世英第43页，共55页。芬太尼透皮贴剂用于癌痛治疗2016版《NCCN成人癌痛指南》指出：一般而言，口服途径给药是最常见的给药方式，为了给患者提供最大化的舒适度可以考虑其他给药途径如：如经皮给药、静脉给药、皮下给药、经粘膜给药、直肠给药等。芬太尼透皮贴剂通常是以下癌痛患者的治疗选择：无法吞咽对吗啡耐受性差治疗依从性差第44页，共55页。欧洲姑息协会（EAPC）

——阿片类药物治疗癌痛对于无法吞咽的患者，芬太尼透皮贴剂是一种有效的、无创的阿片药物给药方式。肾功能不全的癌痛患者首选芬太尼，应从低剂量开始谨慎滴定。Useofopioidanalgesicsinthetreatmentofcancerpain:evidence-basedrecommendationsfromtheEAPC.LancetOncol2012;13:e58–68第45页，共55页。欧洲肿瘤内科学会癌痛管理指南（ESMO）2012芬太尼透皮贴剂最适合对阿片类药物需求稳定的患者，通常是如下患者的治疗选择：无法吞咽对吗啡耐受性差治疗依从性差Managementofcancerpain:ESMOClinicalPracticeGuidelinesAnnalsofOncology23(Supplement7):vii139–vii154,2012第46页，共55页。目录阿片药物的临床使用路径阿片类药物的产品机制和特点权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐芬太尼透皮贴剂的临床使用时机总结第47页，共55页。

阿片类药物可全程应用轻度疼痛:

如非阿片类药物或弱阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛:

起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；第48页，共55页。澳大利亚25年间阿片药物处方情况调查显示：

芬太尼及透皮给药的方式逐年增加DDD/1000pop/day：DDD-研究定义的日剂量，pop-population。KarangesEA,etal.BrJClinPharmacol.2016Jul;82(1):255-67.2、透皮给药的方式逐年增加1、从2000年到2011年芬太尼的用量明显的增加2016年发表在《BrJClinPharmacol》杂志，关于澳大利亚1990-2014年，25年间阿片类药物的处方情况调查研究显示：芬太尼及透皮给药的方式逐年增加第49页，共55页。在德国初用芬太尼透皮贴剂的患者中

有84.5%的患者为初次使用强阿片药物德国芬太尼透皮贴多早期应用于镇痛治疗使用芬太尼透皮贴患者比例(%)芬太尼透皮贴使用时机GarbeE,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2012Feb;21(2):191-8.德国芬太尼透皮贴使用持续增加研究收集了2004-2006年德国4个医疗保险机构患者的数据信息，纳入了35262例初用芬太尼透皮贴剂患者的数据进行分析，旨在评估德国芬太尼透皮贴剂的具体使用情况。第50页，共55页。我国阿片药物使用比例有所增加但仍然不足王薇.北京市癌痛控制20年进步与挑战北京市多中心癌痛状况调查(FENPAl4090)中国疼痛医学杂志.2014;20(1):5-17在我国，口服止痛药物仍然是目前最普遍的止痛治疗方式。使用强阿片类药物的患者占48.85%，这一比例在20年前是36%。对阿片类药物成瘾性（精神依赖性）的过分担心，严重影响了患者使用药物的依从性，已经成为制约癌痛治疗的主要障碍之一。第51页，共55页。如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物2012ESMO指南滴定方案Managementofcancerpain:ESMOClinicalPracticeGuide