慢性乙型肝炎治疗

慢性乙型肝炎治疗现状病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%。。自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。自然史在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染。青少年和成人期感染HBV者中，5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%一项对HBeAg

阴性慢性乙型肝炎进行平均9年(1~18.4年)随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg

持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg

阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg

阴性者。自然史慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg

血清学转换，且HBVDNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高。自然史HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg

和HBeAg

均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg

阳性者。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg

阳性及HBVDNA持续高水平(≥105

拷贝/ml)等。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。传播和预防途径乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。日常生活接触被感染的几率小于1%。预防主要通过主动免疫和被动免疫

▲乙型肝炎疫苗

▲联合注射HBIG和乙型肝炎疫苗临床诊断和分型慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化携带者隐匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBeAg

阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg

阳性，抗-HBe

阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg

阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg

和HBVDNA阳性，HBeAg

持续阴性，抗-HBe

阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。乙型肝炎肝硬化概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级，多有明显的肝功能失代偿。代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。携带者

慢性HBV携带者血清HBsAg

和HBVDNA阳性，HBeAg

或抗-HBe

阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg

携带者血清HBsAg

阳性、HBeAg

阴性、抗-HBe

阳性或阴性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell

肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg

阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe

和(或)抗-HBc

阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。实验室检查生化学检查HBV血清学检测(HBVM)

▲HBsAg、抗-

HBs（HBsAb）

▲

HBeAg

、抗-HBe

（HBeAb）

▲抗-HBc

（HBcAb）IgG,IgMHBVDNA、基因型和变异检测

治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗方法主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg

阴性者为≥104

拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。抗病毒治疗药物干扰素普通干扰素、聚乙二醇化干扰素核苷类似物拉米夫定贺普丁

阿德福韦酯贺维力、明正、代丁、丁克等替比夫定素比夫恩替卡韦博路定、和定替诺褔韦国内无干扰素的副作用副作用多，很多病人无法耐受流感样症候群一过性骨髓抑制精神异常诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病其他有效率低10%-40%干扰素治疗的禁忌证、相对禁忌证拉米夫定耐药突变病毒学及生化学维持应答率随LAM用药时间的延长而逐渐降低。但在出现HBV突破感染的患者，这些组织学改善被抵消。在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%～32%，治疗5年则上升至60%～70%。阿德福韦酯起效慢应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率分别为28%、45%和56%。大剂量有肾毒性在ADV持续治疗4～5年的代偿期肝病患者约为3%，在器官移植患者约为12%，在ADV治疗1年的失代偿期肝硬化患者约为28%。ADV的耐药率相对高，在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。ADV耐药突变株对ETV仍然敏感。替比夫定LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药率亦较高LdT治疗1年和2年后的基因型耐药率，在HBeAg(＋)CHB患者分别为4.4%及21.6%，在HBeAg(－)CHB患者分别为2.7%及8.6%。单用LdT治疗CHB的价值有限。与干扰素联用有外周神经损害恩替卡韦在降低血清HBVDNA水平及诱导组织学改善方面，ETV对亚洲人、HBV基因型A-D、治疗前宽范围的HBVDNA及ALT水平。HBeAg血清学转换率与治疗前的ALT水平相关。治疗前ALT＜2ULN、2～5ULN、＞5ULN的患者，HBeAg血清学转换率分别为12%、23%、39%。高耐药基因屏障，低耐药率

ETV初始治疗，5年基因型耐药分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%、1.2%。

AASLD慢性乙型肝炎防治指南初始治疗使用抗病毒活性高、耐药率低的药物,或联合用药慢性乙型肝炎患者，初始治疗可选用普通IFNα、PegIFNα、LAM、ADV、ETV或LdT;但LAM和LdT不作为首选。肝硬化

▲代偿期:初始治疗可选用LAM、ADV、ETV或LdT,其中LAM和LdT不作为首选。

▲失代偿期:首选ETV或LAM(或LdT)/ADV联合治疗。恩替卡韦日本、加拿大、韩国、印度、巴西等国家均把恩替卡韦作为慢性乙型肝炎治疗的首选药物不良事件临床验证中ETV的安全性与LAM相似。在啮齿目动物中进行的试验表明，超过人类治疗剂量3～40倍的ETV可引起动物发生肺腺瘤、肺腺癌、脑神经胶质瘤及HCC。迄今为止，并未发现接受推荐剂量ETV或LAM治疗的患者在HCC或其他新生物方面的发生率有显著差别。交叉耐药恩替卡韦对拉米夫定耐药的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异的病毒也完全敏感。拉米夫定耐药的患者，应用恩替卡韦5年的耐药率为6%、15%、36%、46%、51%。恩替卡韦失效的病人，对阿德福韦、替诺褔韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。耐药的处理拉米夫定耐药

▲换用恩替卡韦1.0mg口服一天一次

▲换用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗

▲加用/或换用阿德福韦酯ADV耐药

▲加用LAM

▲换为ETV或加用ETV表9批准用于治疗CHB的药物的比较IFNαLAMADVETVLdTHBeAg(+)、ALT正常不治疗不治疗不治疗不治疗不治疗HBeAg(+)CHB可治疗可治疗†可治疗可治疗可治疗†HBeAg(-)CHB可治疗可治疗†可治疗可治疗可治疗†疗程HBeAg(+)C