合工大化学与健康第十一章医药化学品与健康

（优选）合工大化学与健康第十一章医药化学品与健康1第一页，共70页。古代医药

史前疾病：关节炎，男性平均寿命高于女性

疾病治疗

植物：草药与天然物质（在法国的拉斯考克斯（lascaus）山洞发现的壁画描述了药草的使用，按照放射性碳定年法，这可追溯到公元前13,000至25,000年

）

粘土：通过观察动物而发现11.1人类与医药的关系2第二页，共70页。

手术：环钻、接骨

巫医与萨满：采集与分发草药、进行小手术、提供医疗建议、超自然治疗

牙医：公元前3300年，梅赫尔格尔

，现巴基斯坦境内11.1人类与医药的关系3第三页，共70页。古代医药：古埃及医药

EdwinSmith古稿中关于医药的信息可追溯到公元前3000年公元前2750年，已知最早的手术公元前1600年，埃及第三王朝的Imhotep编著了EdwinSmith古稿，描述了检查、诊断、治疗和预后公元前1550年，Ebers古稿主要描述“驱魔”方面的内容公元前1800年，KahunGynaecological古稿世界上第一个描述妇科病

第一王朝期间，建立了医药学院（Houseoflife）公元前2700年，国王Djoser的御医Hesy-Ra是世界上已知最早的医生

第四王朝时期的Peseshet是世界上最早的女医生11.1人类与医药的关系4第四页，共70页。

古代医药：古巴比伦和古希伯来人的医药最早的医学文献可追溯到公元前1500年。最重要的医学文献是ummânū

于公元前1000年左右编写的《诊断手册》。古巴比伦人引入了“检查”、“诊断”、“预后”和“处方药”等概念。古代希伯来人的医药记录主要来自于《摩西五经》，是以宗教教义形式规定的医药方面的规则，包括疾病的预防、禁食猪肉和血、流行病的抑制、皮肤保养等。11.1人类与医药的关系5第五页，共70页。

古代医药：古代印度医药

Atharvaveda是印度教的宗教读本，其中记载的医药信息可以回溯到铁器时代早期。公元前1000年，出现了医药体系-寿命吠陀。其最重要的两本文献为《遮罗迦本集》和《妙闻本集》。寿命吠陀：医学的八个分支：内科、外科、眼、耳鼻、喉和头部、小儿科、精神病学和心身症、毒物学、返老还童术、催情术；十门技术：蒸馏、烹饪、园艺、冶金、制糖、药剂学、矿物分析与准备、金属混合和碱的制备。

《遮罗迦本集》：健康和疾病不是预先决定的，人类的努力可使生命延长。

《妙闻本集》：定义医学的目的为治疗病人的疾病、保护健康的人及延长生命。11.1人类与医药的关系6第六页，共70页。

古代医药：古代波斯医药

腊泽斯成为第一位系统地使用在医学用途上使用酒精的医生。

《医学全书》是一本由伊朗化学家腊泽斯编纂的最完整的书。在这本书里，腊泽斯记录了来自他自己经验的临床个案和提供了各种疾病非常有用的记录。介绍了天花与麻疹，在欧洲具有重要影响。哲学家和医生阿维森纳的《医学正典》被认为是医学史上最著名的书，曾经是欧洲的医学标准书本直到启蒙时代。11.1人类与医药的关系7第七页，共70页。

古代医药：希腊和罗马医药希腊人自希波克拉底开始就发展了一个体液医学系统，治疗被认为是恢复体内体液的平衡。希波克拉底被看作是现代医学之父，而他的跟随者首先描述许多疾病及医学状况并箸有《古代医学》

。希腊的盖伦进行了许多大胆创新的手术，包括脑和眼的手术。罗马人发明了许多外科器械，包括第一个特别给女人的器械，而且在外科上使用了钳子、手术刀、烧灼剂、剪刀、缝针、探针和扩张器。罗马人也是白内障手术的先驱者。中世纪的医学逐步发展的科学和宗教的混合物。欧利修巴斯是拜占庭帝国最伟大的医学知识编纂者。最后一位伟大的拜占庭帝国的医生是居住在14世纪早期的君士坦丁堡的Actuarius。11.1人类与医药的关系8第八页，共70页。古代医药：伊斯兰教的医药

伊斯兰教徒医生对医学的各领域（包括解剖学、眼科学、药理学、药学、生理学、外科学和制药的科学）有着重大的贡献。

伊斯兰教徒医生设置了最早的医院。欧洲在十字军东征时期受到中东的影响而建立了医院。肯迪在他所编纂的DeGradibus展示了数学在医学上的应用，尤其是在药理学。宰赫拉威被看成是现代外科学之父。他编纂了《医学的方法》

。阿维森纳被认为是现代医学之父，编纂了《医学正典》，作为伊斯兰教徒和欧洲人的标准课本直到17世纪。11.1人类与医药的关系9第九页，共70页。

古代医药：古代中国医药

《黄帝内经》（春秋战国时期）与《神农本草经》（秦汉时期），“神农氏尝百草，一日而遇七十毒”

“药王”孙思邈（隋唐时期）的《千金要方》与《千金矍方》

李时珍（明朝）的《本草纲目》

中医与中药

历代名医：扁鹊（战国）、淳于意（西汉初年）、张仲景（西汉）、华佗（西汉）、孙思邈（隋唐）、李时珍（明）等等11.1人类与医药的关系10第十页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

11.8耐药性问题研究11.9新药的分类和开发过程11第十一页，共70页。

中医（TraditionalChineseMedicine）指中国传统医学，是研究人体生理、病理以及疾病的诊断和防治等的一门学科。是在古代朴素的唯物论和自发的辨证法思想指导下，通过长期医疗实践逐步形成并发展成的医学理论体系。在研究方法上，以整体观和相似观为主导思想，以脏腑经络的生理、病理为基础，以辨证论治为诊疗依据，具有朴素的系统论、控制论，分形论和信息论内容。

中药：对各种药物的产地、采集、炮制方法、药性（性、味、归经、升降沉浮、有毒、无毒等）进行系统的归纳和总结，形成独具特色的药物评价体系，并在中医理论（阴阳、脏腑、经络、辩证论治）指导下用于防病治病的药物。研究中药体系的学科称为中药学。中药学又称本草学，具有3000中以上天然药物。11.2中药的概念12第十二页，共70页。在中药学中，将各种药物的性质和作用（即药物的性能）概括分为：性、味、归经、升降沉浮、有毒、无毒等几个方面。包括

四气：关于药物的性和味。中药学从药物对人体作用反应出的结果，将药性分为：寒、热、温、凉。

《神农本草经》：“疗寒以热药，疗热以寒药”

黄芪属寒凉性，对咽喉肿痛、发热口渴有清热解毒作用。

附子、干姜属热性，对腹中冷痛、脉沉无力等寒症有温中散寒作用。11.2中药的概念13第十三页，共70页。

五味：药物的味道，辛、甘、酸、苦、咸。（涩、淡）

不同味道的药物具有不同的治疗作用，味道相同的药物具有类似的作用。

辛：发散、行气、行血作用

甘：补益、和中、缓急作用

酸：收敛、固涩作用

涩：与酸作用相近

苦：通泄和燥（去温）作用

咸：软坚散结、泄下作用

淡：渗湿、利尿作用11.2中药的概念14第十四页，共70页。

升降浮沉：疾病的表征

升：向上，如呕吐、喘咳等

降：向下，如泻痢、崩漏、脱肛等

浮：向外，如盗汗、自汗等

沉：向内，如表征不解等

药物升降浮沉：药物升降浮沉的性能与其性、味有密切的联系

升浮性能的药物大多具有温、热性和辛、甘味

沉降性能的药物大多具有寒、凉性和酸、苦、咸、涩味

李时珍说：“酸咸无升，辛甘无降，寒无浮、热无沉”11.2中药的概念15第十五页，共70页。

归经：药物对机体某些部分的选择性。以中医学的脏腑、经络理论为基础，结合四气五味，升降浮沉等性能，将各种药物对机体各部分的治疗作用进行归纳和系统化，形成归经理论。

有毒与无毒：古代文献中，有效的治病愈疾的药物称为有毒；可以久服补虚的药物为无毒。近代文献中，“大毒”和“小毒”是指毒副作用的大小。11.2中药的概念16第十六页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

11.8耐药性问题研究11.9新药的分类和开发过程17第十七页，共70页。中药按照各种药物的性能结合中医的辩证论治理论进行分类。中药大约分为20大类：解表药清热药泄下药祛风湿药芳香化湿药利水渗湿药湿里药理气药消食药驱虫药11.3中药的分类止血药活血祛瘀药化痰止咳平喘药安神药平肝息风药开窍药补虚药收涩药涌吐药外用药及其他18第十八页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

11.8耐药性问题研究11.9新药的分类和开发过程19第十九页，共70页。

化学药物：俗称“西药”，是指具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的化合物。化学药物的必备条件：

防病、治病的功能具有明确化学结构的化学品。不同的化学药物在销售和使用时具有不同的管理标准，可分为：管制药（严格控制使用的特种药物）、处方药（必须持有医生的正式处方才能购买）和非处方药。

药物是一类特殊的商品。11.4化学药物概述20第二十页，共70页。化学药物的发现始于200年前。

1799年，戴维发现笑气（氧化亚氮）具有麻醉镇痛功能。化学药物的起源和发展首先归功于天然药物。

19世纪初，兴起了从天然药物中分离有效成分的热潮。

1805年，鸦片：吗啡

1818年，番木鳖：番木鳖碱和马钱子碱；金鸡纳树皮：奎宁

1821年，咖啡豆：咖啡因

1833年，颠茄：阿托品等生物碱11.4化学药物概述21第二十一页，共70页。1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，标志着人类已经可用化学合成方法改造天然化合物的结构以研制更理想的药物，宣告“药物化学”的诞生。进入20世纪后，激素类药物、维生素、磺胺药类、抗生素类药物被相继发现并进入临床使用。

50年代以来，治疗心血管疾病和抗肿瘤药物的研究和开发进入高潮。

目前的研究热点是癌症的治愈药物的研究与开发。11.4化学药物概述22第二十二页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

11.8耐药性问题研究11.9新药的分类和开发过程23第二十三页，共70页。以用途为主，化学结构为辅的分类方法。麻醉药镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药抗焦虑、忧郁药中枢兴奋药镇痛药解热镇痛药解痉药肌肉松弛药11.5化学药物的分类拟肾上腺素药抗过敏药消化系统药心血管系统药抗生素抗真菌抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药激素类药维生素类药24第二十四页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

11.8耐药性问题研究11.9新药的分类和开发过程25第二十五页，共70页。

麻醉药物的发现手术之前需要麻醉（全身麻醉与局部麻醉）

公元200年的《后汉书·华佗传》记载了麻沸散

19世纪中叶以前，西方采用：冷冻法、挤压法、酒精法

第一种麻醉剂：笑气的发现

1772年，英国化学家普利斯特列（JosephPriestley）制备氧化亚氮。

1800年，戴维（HumphreyDavy）发现氧化亚氮的麻醉性。

制备技术传入美国，美国人称其为“笑气”。11.6化学药物的发现26第二十六页，共70页。1844年，美国牙医维尔斯（HoraceWells）将笑气用于拔牙前的麻醉，第一次临床使用。

近代其他麻醉剂的发现

乙醚的发现：19世纪中期，美国医生朗格（CrawfordW.Long）发现乙醚的麻醉效果；摩尔顿（WilliamThomaGreenMorton）首次成功使用乙醚为麻醉剂进行了手术并申请了专利。

氯仿：英国爱丁堡大学的辛普森（JamesY.Simpson）发现氯仿。（对心脏和肝脏有毒副作用，50年代淘汰）1908年，美国芝加哥大学克拉克（WilliamCrocker）和奈特（LeeKnight）发现乙烯的麻醉作用。（气体，不易控制，50年代淘汰）

随后，美国加州大学里克教授合成乙烯基乙醚用于临床。二战后被氟烷类麻醉剂取代。（“拼接原理”–发现新药的方法之一）11.6化学药物的发现27第二十七页，共70页。

局部麻醉药的发现

19世纪后期科勒（CarlKoller）发现可卡因的麻醉作用并迅速应用于临床。

可卡因存在上瘾和有毒性等缺点。替代物是阿米洛卡因和普鲁卡因。11.6化学药物的发现阿米洛卡因普鲁卡因可卡因可卡因普鲁卡因可卡因28第二十八页，共70页。

磺胺类抗菌消炎药的发现

致病微生物如原虫和细菌等能量极大且繁殖速度快，可能引起很严重的疾病。（如黑死病，4个月2500万人，1/4欧洲人口）

1927年，德国I.G.染料工业研究所的杜马克（GerhardDomagk）在化学家克拉尔（JosefKlarer）和米席（FrityMietgsch）的协助下，发现带有磺酰胺基的偶氮化合物具有显著的杀菌作用，开发了内服抗菌消炎药“白浪多息”。

但是，由于对活性基团的判断错误，无法更进一步。11.6化学药物的发现29第二十九页，共70页。

20世纪30年代后期，法国巴斯德研究所的特利弗耶（Trefouels）等对偶氮染料进行了进一步研究，确定活性基团是磺酰胺基，并合成了4-氨基苯磺酰胺，命名为“白色白浪多息”。在氨磺酰胺（SN）发现后，短短两三年内合成了几千种衍生物，对细菌性疾病起到重要的控制和治疗作用。11.6化学药物的发现30第三十页，共70页。

抗生素类药物的发现抗生素是霉菌等微生物产生的一类能够抑制或杀灭其他微生物的物质。

早期的抗生素研究

1920-1930年，比利时葛拉蒂亚和沙拉达斯从放线菌中分离出一种称为放线霉素甲的化合物，是第一个研究出的抗生素，但无药用价值。

1931年，法国土壤细菌学家柏杜斯发现短杆菌素，对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌以及革兰氏阳性细菌有杀灭作用，是第一个由微生物制造的药物。11.6化学药物的发现31第三十一页，共70页。

青霉素的发现和使用

1929年，弗莱明发表文章指出：青霉菌可以生产有杀菌作用的青霉素，但由于条件所限，未给出青霉素的化学结构。

1942年，福洛瑞和钱恩成功获得青霉素的首例临床实验，标志着“青霉素”药物的诞生。

20世纪50年代，青霉素的生产改用半合成的方法以实现工业化大量生产。11.6化学药物的发现32第三十二页，共70页。

头孢菌素的发现和使用

1945年，意大利的布洛祖（GiuseppeBrotzu）教授从海边泥污中分离得到头孢菌素C。

此后20年，头孢霉素得到发展，抗菌作用更强，抗菌谱更广等。青霉素和头孢菌素结构中均有β-内酰胺的四元环结构。称为β

-内酰胺抗生素。11.6化学药物的发现33第三十三页，共70页。

链霉素的发现

1944年，美国科学家瓦克斯曼从土壤中发现抗肺结核的抗生素链霉素。由于链霉素的毒性较大，已经停用了，但无法抹杀其在抗结核病方面里程碑式的意义。

到1972年止，发现的天然抗生素达到4076种，半合成品和衍生物不计其数。11.6化学药物的发现34第三十四页，共70页。第十一章医药化学品与健康11.1人类与医药的关系

11.2中药的概念

11.3中药的分类

11.4化学药物概述

11.5化学药物的分类11.6药物的发现

11.7合理用药

*11.8耐药性问题研究*11.9新药的分类和开发过程35第三十五页，共70页。

对症下药

影响“对症下药”的原因：对药物的适应性不了解；诊断不当。

“对症下药”的“症”不仅包括症状，还包含消除病因。治标与治本

单纯消除症状可能掩盖病因，有时是危险的。相同症状可能来源于不同的病因。腹泻：细菌感染或消化不良、肠功能紊乱、内分泌障碍、肝、胆、胰功能低下

当症状严重，甚至危及生命时，治标就比治本迫切了。高烧11.7合理用药36第三十六页，共70页。注意用药剂量

同一药物在不同剂量下可能就有不同的效果。例：砒霜、蛇毒、维生素例：阿司匹林、尼古丁（烟碱）

物质浓度不同可能有不同的效果例：酒精、硫化氢

用药时注意体重因素，小儿用药要特别慎重。11.7合理用药37第三十七页，共70页。合理选药目前可供选择的药物种类繁多，并且有不同的剂型，应当充分了解各种药物的适应性，不良反应和用药禁忌，根据病人实际情况，挑选安全、有效、经济的药物。

药物的针对性越强，治疗效果就越好，用量可以降低，副作用也会减少。例：治疗细菌感染性疾病时，选择抗菌谱与病原体一致的药物，还应当结合药物在体内的分布特点，成分发挥药物特长。头孢唑啉钠在全身分布均匀；头孢哌酮钠和头孢曲松钠在胆中浓度较高；治疗脑膜炎时，药物需要具有血脑屏障的透过能力，考虑选用第三代头孢药物和第二代头孢呋辛。11.7合理用药38第三十八页，共70页。合理选药

选择药物时应当将毒副作用降到最低。（儿童、婴幼儿、孕妇、老人）

婴幼儿：不用具有毒性的抗生素，卡那霉素、链霉素、庆大霉素。

儿童：禁用四环素

药物的合理联用

甲氧苄胺嘧啶（抑菌）与其他磺胺药物（杀菌但有副作用）联用以杀菌

治疗甲亢药物（白细胞下降）与维生素B4、肌苷、利血生联用

盐酸麻黄碱治疗支气管炎哮喘（失眠）与安眠药

利尿剂药物与氯化钾（补充流失的钾离子）11.7合理用药39第三十九页，共70页。

化学药物中的常青树-阿司匹林

第一个人工合成的化学药品。

几千年前，人们发现咀嚼柳树皮能够退烧镇痛。

1800年，从柳树皮中分离出有效成分水杨酸。

1853年，人工合成水杨酸，但对胃刺激大且味道难闻。

1893年，研制出乙酰水杨酸，1899年，进入临床。目前仍然广泛的应用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、风湿及类风湿痛。年产量达到10万吨。11.7合理用药40第四十页，共70页。化学药物中的常青树-阿司匹林阿司匹林的药理作用机理及拓展药效仍然是化学药物的一个研究热点。

降低毒副作用和提高药效

新药效

增强血小板凝聚作用，预防和治疗心血管疾病预防结肠癌11.7合理用药41第四十一页，共70页。个人联系方式电子邮箱：kunliu.hfut@CellQ：161557465942第四十二页，共70页。医学史上的悲剧–“反应停”

1956年，联邦德国开始出售“反应停”（Thalidomide，酞胺哌啶酮），用于治疗妊娠呕吐反应、并有镇静、安眠的作用。

1968年后，美国食品与药物管理局（FDA）制定研究指导原则，建立规范化实验室，培育和供应各种动物，培育毒理实验人才。发现20多种药物的不良反应，禁止销售与生产。11.7合理用药43第四十三页，共70页。严峻的耐药性问题（抗生素与抗菌素）何为耐药性问题？耐药性（ResistancetoDrug）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性。耐药性的后果：耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降，需要更大的药物剂量以达到相同的效果。当药物的浓度高到令患者中毒才能得到药效时，该药物就失效了。11.8耐药性问题的研究44第四十四页，共70页。例：抗药性增强的病菌包括：金色葡萄球菌（化脓感染中最常见的病原菌）对青霉素的耐药性；绿脓杆菌（伤口感染）、痢疾杆菌、结核杆菌等11.8耐药性问题的研究45第四十五页，共70页。耐药性的产生与分类：根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。抗生素和抗菌素的滥用是耐药性产生的主要原因。另外，滥用抗生素还会杀生人体内有益的细菌，导致体内菌群失调，令耐药细菌失去制约和竞争，造成致命的二重感染。11.8耐药性问题的研究46第四十六页，共70页。制服耐药性抗生素的作用方式抗生素一般与细菌的某些部位（核糖体、蛋白、酶，称为作用靶位）结合，干扰其正常的代谢与生长而发挥抗菌效果。万古霉素和β-内酰胺类抗生素（青霉素和头孢菌素）与细胞膜中的蛋白质结合，破坏细胞膜；氨基苷、红霉素和四环素扰乱核糖体对蛋白质的合成喹诺酮类抗生素干扰复制DNA的旋转酶磺胺类抗生素与二氢叶酸合成酶结合，阻碍二氢叶酸的合成细菌的耐药性是在微观上消除各种抗生素起作用的方式。11.8耐药性问题的研究47第四十七页，共70页。耐药性机制药物作用靶位的改变

20世纪80年代发现耐甲氧西林（一种青霉素）的金黄色葡萄球菌（MRSA），改变了细胞壁上的作用靶位，降低了β-内酰胺类抗生素的亲和力，产生耐药性。万古霉素与构成细菌细胞壁的肽聚糖肽链末端的丙氨酸结合达到破坏细胞壁的目的。耐万古霉素的肠球菌把肽聚糖肽链末端的丙氨酸上的一个氮原子和一个氢原子变成一个氧原子，极大降低了万古霉素的结合力，药效降低1000倍。基因突变导致核糖体的结构改变金色葡萄球菌能够改变编码核糖体蛋白的gyrA基因，在第84位点突变，把丝氨酸变为亮氨酸，改变细菌DNA解旋酶上的亚基，产生对喹诺酮类抗生素的耐药性。11.8耐药性问题的研究48第四十八页，共70页。细菌产生破坏抗菌药物的酶许多细菌能够产生β-内酰胺酶以破坏β-内酰胺类药物（青霉素、突变菌素）。有些细菌产生N-乙酰转移酶或O-核苷转移酶以对付氨基糖苷类抗生素。影响抗生素渗入细菌：通过改变细胞膜的通透性或增加细胞壁障碍，阻止抗生素进入细胞对“亚胺培南”耐药的绿脓杆菌通过丢掉用于编码OprD2微孔蛋白的基因，使OprD2微孔蛋白不出现在细胞膜上，减少了药物分子的渗入。11.8耐药性问题的研究49第四十九页，共70页。细菌主动泵出抗生素，减少细菌内药物的浓度某些金黄色葡萄球菌具有一种蛋白，在能量的支持下，能够把细胞内低浓度的喹诺酮类药物主动泵出到药物浓度高的细胞外。细菌对抗生素的杀菌效应产生耐受性某些金黄色葡萄球菌不作防守，任由抗生素与自己正常结合，通过过度分泌自溶素抑制因子降低细菌的自溶活性，获得耐药性。11.8耐药性问题的研究50第五十页，共70页。制服耐药性酶抑制剂耐青霉素细菌是通过产生β-内酰胺酶来破坏青霉素。合成一些与青霉素结构很类似但非常稳定而且难以破坏的物质，如“克拉维酸钾”，并将其混在青霉素中。类似的物质还有青霉烷酸钠（舒巴坦）和6-β-卤代青霉烷酸等。11.8耐药性问题的研究克拉维酸钾51第五十一页，共70页。根据细菌改变药物作用靶位的耐药性机制，修改药物分子结构在万古霉素分子上增加一条长疏水链，增强对细菌细胞壁，甚至是细胞膜的附着能力；“二聚作用”是将两个万古霉素分子接在一起，共同作用。针对细菌主动泵出抗生素的耐药机制，研究化合物以阻塞微生物泵，防止抗生素流失基因方法：改变细菌的基因以减弱或消除其耐药性11.8耐药性问题的研究52第五十二页，共70页。化学新药的分类：按照所开药物的创新型原始创新药物和制剂（一类新药）：新化合物或已知化合物，首先作为药物进行开发者。仿制药和制剂：在国外已经批准上市销售，国内尚未开发使用。在不侵犯其产权或经贸管理条例的前提下，对国外已上市的药物进行仿制。

国外以批准上市，但仍未收进药典：二类新药已被某国收入药典：四类新药复方制剂：由超过一种以上药物制成的混合制剂药物（三类新药）。

增加疗效适应症药物及制剂：以上市的药物的新的疗效用途，拓展开发应用的药物。（五类新药）11.9新药的分类和开发过程53第五十三页，共70页。新药的开发研究过程一项严格和复杂细致的研究过程。主要包括：筛选、优化、临床前药理、临床应用研究等。11.9新药的分类和开发过程54第五十四页，共70页。11.9新药的分类和开发过程55第五十五页，共70页。新药的研究内容工艺路线（合成、提取分离、制剂加工）质量标准临床前药理临床研究（分三期进行）需要国家药证主管部门发给“新药证书”及批准文号11.9新药的分类和开发过程56第五十六页，共70页。新药开发研究方法：新药开发中，最困难的是先导化合物（含有药理作用的化学结构，经一定的化学改造或修饰之后具有药学应用价值的化合物。）的获得。随机筛选法随机筛选法是随机地选取化合物进行筛选。优点：可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物。缺点：带有一定的盲目性。例：苯骈二氮杂莋类药物是通过随机筛选方法得到的，包括利眠宁、舒宁、羟安定、硝基安定、氯硝安定、三唑安定等；青蒿素类、四环素类、红霉素、氯霉素也是随机筛选得到的。11.9新药的分类和开发过程57第五十七页，共70页。随机筛选法随机筛选法中，最关键环节是生物系统或模型的选择。需要得当选择药理模型。选用离体酶、受体作为试验模型，活细胞、组织、器官、作为试验材料。即使选用或整体动物，仍然不同于人体。开发研究是一个漫长的过程。11.9新药的分类和开发过程58第五十八页，共70页。从动植物和微生物资源中发现先导药从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，是发现先导药的重要手段例：青蒿素：从黄花蒿植物中分离得到的含有过氧键的倍半萜内酯可治疗疟疾；此后，采用结构修饰得到蒿甲醚。11.9新药的分类和开发过程59第五十九页，共70页。从动植物和微生物资源中发现先导药例：可卡因：从树叶中分离得到生物碱，用于局部麻醉。对其结构进行简化改造，得到普鲁卡因、丁卡因和利多卡因。11.9新药的分类和开发过程普鲁卡因可卡因丁卡因利多卡因60第六十页，共70页。对已知药物进行结构改造对已知药物进行结构改造是研究和开发新药的主要途径。优点：通过结构优化，得到生理活性高、毒副作用小、容易服用、化学稳定和方便易得的化合物。结构改造方法：剖裂和拼合；局部修饰；电子等排剖裂和拼合剖裂：对已知药物，尤其是结构比较复杂的药物，如天然活性成分的结构进行简化，得到较为简单的有效结构单元类似物的化学操作。一般是将已知药物剖析成几个亚单位，通过合成和购效关系研究，优选出结构更简单的药物。11.9新药的分类和开发过程61第六十一页，共70页。常用于天然成分购效关系研究和药物的初步改造。例：通过对吗啡类镇静药中环的剖裂和简化，优化出哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类镇静药物，如“杜冷丁”。11.9新药的分类和开发过程62第六十二页，共70页。拼合：与剖裂法相反。是合成比原型药物结构更复杂的类似物，是将两种或多种药物中具有某种药理活性的结构部分连接在一起，得到新结构化合物，保留原药物各自的结构特征以增强或产生新药效，或提高药物选择性作用。常用拼合方法以成盐的形式拼合。抗菌药“孟德利胺”是由乌洛托品（分解成甲醛和氨以杀菌）和杏仁酸（杀菌）成盐而制备的。分子重复：将两个或多个相同分子经共价键结合形成新分子。例：β-胡萝卜素，山梨糖醇不同分子与片段以共价键结合例：降血压药卡维地洛是由α受体阻断剂和β-受体阻断剂构成。11.9新