降低ASCVD事件的循证之路

以证据来思考

---降低ASCVD事件的循证之路及安全性解析RCT是循证医学证据的主要来源1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验（RCT），肯定了链霉素对肺结核的疗效。RCT的兴起使流行病学的多项理论和原则用于临床医学。许多学者认为，RCT在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。RCT的出现是临床医学研究新纪元的里程碑.RCT（随机对照研究）他汀二十年循证探索带来了什么？一、提升了人们对他汀治疗价值的认识NCEPATPI

启动药物治疗的最低阈值：

LDL-C≥160mg/dL最低LDL-C目标

<130mg/dL19881989199119901992Framingham心脏研究,MRFIT,f非他汀类药物临床终点研究NCEPATPIII启动药物治疗的最低阈值：

LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目标：

<100mg/dL199819992001200020024S(1994)WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)AFCAPS/TexCAPS(1998)MIRACL(2001)NKFKDOQI(2007)diabetes+CKD(1-4期)患者理想的

LDL-C目标：

<70mg/dLAHA/ACC(2006)LDL-C<70mg/dL是“合理的”ADA2005DM+CVD患者理想的LDL-C目标：<70mg/dLNCEPATPIII更新理想的

LDL-C目标：

<70mg/dL2003HPS(2002)PROSPER(2002)ALLHAT-LLT(2002)ASCOT-LLA(2003)HPSdiabetes(2003)CARDS(2004)20042005PROVEIT(2004)20072006TNT(2005)IDEAL(2005)NCEPATPII启动药物治疗的最低阈值：LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目标：≤100mg/dL19931994199619951997Helsinki心脏研究,

影像学研究、荟萃分析循证探索使LDL-C目标值越来越低1601501401301201101009080706050LDL4AHA/ASH卒中一级预防指南

(2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050LDLAHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南

(2006)ESC稳定性心绞痛管理指南

(2006)欧洲心血管病预防临床实践指南

(2007)ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南

(2007)ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南

(2007)加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南

(2009)ADA糖尿病医疗管理标准的立场声明

(2010)5他汀循证探索的思考：LDL-C目标值究竟降到多低？他汀治疗仅仅是降低LDL-C达标吗？LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

内皮祖细胞数目

胶原的作用

金属基质蛋白酶

AT1

受体

血管平滑肌细胞增殖

内皮素

巨噬细胞

炎症

免疫调节

内皮功能

活性氧

NO生物活性降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径

他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类临床试验的首要目标应该是获得

某种治疗干预对临床终点的影响Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheintervention'smechanismsofaction,theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheintervention'seffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes.虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613SurrogateEndPointsinClinicalTrials:AreWeBeingMisled?

AnnalsofInternalMedicine.1996;125:

605-613

ThomasR.Fleming美国华盛顿大学2013ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调：

他汀治疗的目标是降低ASCVD事件基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.StoneNJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022013ACC/AHA指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其它动脉的血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.TIA-短暂性脑缺血发作ACC/AHA针对4类人群直接推荐合适的治疗方案1）临床确诊ASCVD者（如无禁忌症且年龄<75岁，启动高强度他汀治疗）2）原发性LDL–C≥190mg/dL者（如无禁忌症，启动高强度他汀治疗）3）糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL者（如无禁忌症，启动中等强度他汀治疗；如果患者10年ASCVD风险≥7.5%，如无禁忌症，则启动高强度他汀治疗）4）无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD风险≥7.5%者（如无禁忌症，启动中等-高强度他汀治疗）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南更新——ASCVD指南的延伸有或无其它ASCVD疾病、LDL-C≥100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应(intensivelipid-loweringeffects)的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险Ⅰ，B2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南——血脂管理无其它ASCVD临床证据、LDL-C＜100mg/dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗，以降低卒中及心血管事件风险I，C缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，参考2013ACC/AHA胆固醇指南管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗I，AStroke.

2014Jul;45(7):2160-236二十年循证,强化对他汀治疗价值的认知降胆固醇稳定/逆转斑块降低ASCVD单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP他汀二十年循证探索带来了什么？二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”立足证据，制定妥方案DavidSackett教授循证医学创始人之一DavidSackett教授定义循证医学"慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗方案"。对于不同类型的ASCVD患者，他汀被证实广泛获益他汀ACSCHD卒中糖尿病高血压阿托伐他汀MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT（+）瑞舒伐他汀无无无无无辛伐他汀AtoZ（-）4S（+）无HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀SPARCL瑞舒伐他汀——辛伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2004;363:757–767SPARCL：首次专门针对卒中患者

评估他汀能否预防卒中再发23%P<0.00135%P=0.003AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16%P=0.03立普妥®80mg/日治疗5年

显著降低卒中患者的心脑血管事件风险卒中卒中/TIA主要冠脉事件在广泛的卒中高危人群中

阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险冠心病伴高胆固醇血症225%P=0.002急性冠脉综合征(ACS)450%P=0.04527%P=0.0236高血压合并多种危险因素伴高胆固醇血症148%P=0.016糖尿病伴高胆固醇血症3SeverPSetal.,Lancet,2003;361:1149-1158LaRosaJCetal.,NEngJMed.2005;352:1425-35Colhounetal.,Lancet,2004;364:685-96SchwartzGGetal.,JAMA,2001;285:1711-18获益与安全性兼顾

——平衡获益与风险是选择用药的首要原则肝脏安全性孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，临床中更应关注胆红素水平FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012年2月FDA声明：

他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义他汀引起肝酶升高的特点

----孤立的一过性的升高，长期预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关

中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期常见于开始服用或增加剂量后12周以内肌肉安全性2011FDA不良事件报告数据分析

发现他汀肌肉安全性存在差异PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低

与舒降之®不同，

立普妥®的肌肉安全性更好立普妥®肌肉安全性良好舒降之®肌肉安全性受到警告SFDA提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险——2010年11月16日发布NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676NewmanCB,etal.AmJCardiol2006;97:61–672项回顾性分析，分别对44项和49项立普妥®相关研究进行分析肌酶升高发生率低

无肌溶解病例肌肉症状无剂量相关骨骼肌阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)肾脏安全性

MDRD评估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀10mg(n=3,977)阿托伐他汀80mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-肾功能亚组：强化阿托伐他汀治疗更显著改善CHD患者肾功能强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？PLANET：头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响PLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿对肾功能的影响（eGFR）：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5