解热镇痛药和非甾体抗炎药

解热镇痛药和非甾体抗炎药第1页，共48页。优选解热镇痛药和非甾体抗炎药第2页，共48页。作用使发热的体温恢复正常消除疼痛，钝痛作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛第3页，共48页。致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，导致疼痛致炎物质解热、镇痛、消炎第4页，共48页。区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第5页，共48页。分类水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近第6页，共48页。一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。第7页，共48页。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。第8页，共48页。阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid第9页，共48页。合成

无水操作反应终点控制：Fe3+第10页，共48页。

水杨酸、酚

主要杂质及检查

游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色第11页，共48页。副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐

是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。第12页，共48页。性质

水解性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。第13页，共48页。

酸性，可作为酰化试剂醌类（有色）颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂第14页，共48页。

是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。作用机制

第15页，共48页。临床应用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

第16页，共48页。缺点：胃肠道刺激

游离-COOH，酸性，

PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻第17页，共48页。二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。第18页，共48页。合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。第19页，共48页。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。第20页，共48页。对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛

化学名第21页，共48页。性质为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。鉴别本品水解重氮化偶合反应本品Fe3+蓝紫色第22页，共48页。代谢本品主要在肝脏代谢，大部分与葡萄糖醛酸及硫酸结合，从尿中排泄。临床应用本品为解热镇痛药，可用于治疗发热疼痛等，但无抗感染抗风湿作用。第23页，共48页。第24页，共48页。内容小结

解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救第25页，共48页。第二节非甾类抗炎药

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第26页，共48页。非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。第27页，共48页。领氨基苯甲酸类：双氯芬酸钠吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基烷酸类：布洛芬，萘普生1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康其他类：苯并噻嗪类和吡唑烷酮及吡唑衍生物分为五个结构类型：第28页，共48页。一、邻氨基苯甲酸类类代表药：双氯芬酸钠区别甲氯芬那酸第29页，共48页。本品为淡黄色结晶，易溶于水。水溶液pH为7.68。性状：本品含氯原子，加碳酸钠炽热碳化，加水煮沸，过滤后，滤液显氯化物鉴别反应。鉴别：第30页，共48页。抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。本品适用于治疗类风湿关节炎、神经炎及各种原因引起的发热。第31页，共48页。二、吲哚乙酸类在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸5-羟色胺第32页，共48页。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。

第33页，共48页。

吲哚美辛

lndomethacin代表药物：第34页，共48页。吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第35页，共48页。抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第36页，共48页。吲哚美辛鉴别：本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸液供热，呈玫瑰紫色。性状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，在水中几乎不容，但可溶于氢氧化钠、碳酸钠溶液。第37页，共48页。吲哚美辛应用：本品对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎疗效较好。临床应用副作用：本品具有较强的酸性（pKa4.5）对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦有损害作用。第38页，共48页。五、芳基烷酸类是一大类药物，已上市的药物有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类异丁芬酸布洛芬第39页，共48页。20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。布洛芬4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性作用增强副作用降低第40页，共48页。布洛芬lbuprofen

2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

第41页，共48页。布洛芬lbuprofen

2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

第42页，共48页。性状：

本品为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但可溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。鉴别：

本品与二氯亚砜反应，再与乙醇成酯后，可与盐酸羟胺及三氯化铁在酸性条件下发生异羟肟酸铁反应，生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。第43页，共48页。临床应用：

本品消炎作用与阿司匹林像是，但副作用相应较小，可用于风湿性及类风湿关节炎和骨关节炎等的治疗。第44页，