新辅助治疗时代胰腺癌外科治疗策略的重塑：挑战与机遇

新辅助治疗时代胰腺癌外科治疗策略的重塑：挑战与机遇【摘要】随着新辅助治疗在胰腺癌治疗中的广泛应用，传统以手术为中心的治疗范式正经历深刻转变。在系统治疗前移的背景下，外科手术不再占据治疗流程的起始环节，其适应证、实施时机及预期获益均需在新的治疗框架下重新审视与界定。新辅助治疗通过提高全程治疗完成度、实现生物学筛选及优化外科干预对象，推动可切除性评估由单纯的解剖学判断向融合肿瘤生物学行为与治疗反应的综合决策模式转变。然而，外科治疗亦面临适应证边界模糊、手术时机判断复杂化、技术难度与围手术期风险变化以及传统评价体系滞后等多重挑战。在此基础上，外科医师的角色正由手术技术执行者向多学科协作模式中的决策核心转变，手术策略趋于精细化，手术技术与评估理念不断创新。总体而言，新辅助治疗时代胰腺癌外科策略的重塑，并非围绕“是否手术”，而是聚焦于“为谁手术、何时手术、如何手术”，其核心目标在于实现以患者长期生存获益为导向的精准外科决策。【关键词】胰腺肿瘤；新辅助治疗；外科策略；可切除性；多学科治疗过去数十年，胰腺癌治疗以手术切除为核心，形成了以“可切除即手术”为特征的经典路径：在诊断明确且影像学评估具备切除可能性的前提下优先实施手术，随后依据病理学检查结果与恢复情况予以辅助治疗。这种以外科为起点的线性模式长期构成胰腺癌综合治疗的基本框架。然而，随着对胰腺癌生物学行为认知的不断深入，该路径在临床中的局限性日益突出，包括术后早期复发率居高不下、系统治疗完成率不足、长期生存改善有限等［14］。这些结果提示，单纯以影像学“解剖可切除性”作为治疗起点的决策逻辑，可能不足以反映胰腺癌的真实生物学异质性［3，5］。在此背景下，新辅助治疗逐渐从探索性策略走向临床实践。多种以联合化疗为基础的系统治疗方案疗效不断提升，将系统治疗前移成为可能：一方面，可在疾病早期干预潜在微转移灶，同时提高完成全程治疗的患者比例；另一方面，可通过治疗反应对胰腺癌生物学行为进行初步筛选［4，69］。由此，手术不再是治疗流程的起点，而被重新定义为整体策略中的关键环节——其实施时机、适用人群以及预期获益均需在系统治疗前移的背景下重新评估。为避免概念混用，有必要先对不同疾病阶段及相关术语加以明确。临床实践中，通常依据初始影像学可切除性将胰腺癌分为可切除、临界可切除、局部进展期及转移性四类［10］。其中新辅助治疗主要针对初始影像学可切除及临界可切除患者，强调术前进行必要的系统治疗以实现生物学筛选并优化外科干预对象；而对初始局部进展期患者实施的系统治疗则被界定为诱导或转化治疗，重点在于争取切除机会并重新评估外科获益边界［11］。本文聚焦新辅助治疗时代对胰腺癌外科策略的影响，以局部进展期转化路径作为对照加以讨论，不涉及转移性疾病的治疗策略。一、新辅助治疗重塑外科策略的理论基础：从“解剖学”到“生物学”（一）新辅助治疗的核心价值：让手术“更值得”新辅助治疗之所以在胰腺癌领域持续升温，根本原因在于其具有改善系统治疗完成度和优化外科获益人群方面的潜在优势。在传统“手术优先”模式中，相当比例患者术后因并发症、体能下降或疾病快速进展而无法完成辅助治疗，从而限制系统治疗对长期生存的实际贡献［2］。在中国全国多中心真实世界外科队列中，术后仅32.3%的患者有记录完成辅助化疗。将系统治疗前移，有助于在患者一般状况尚可时启动全身治疗，从而提高围手术期系统治疗的整体完成率［1213］。与此同时，新辅助治疗在部分患者中可降低肿瘤负荷、缓解血管受侵程度，为实现R0切除创造更有利的条件，尤其在临界可切除患者中有潜在价值［8，1415］。但更重要的是，新辅助治疗为外科决策提供了“基于治疗反应的生物学筛选工具”：部分患者在系统治疗过程中出现影像学或生物学进展，提示肿瘤有高度侵袭性或对现有治疗不敏感——此类患者即便完成手术，其长期获益也可能有限；相反，尽管影像学客观缓解率在当前多药联合方案中通常仅约30%，但在系统治疗过程中未出现影像学或生物学进展，并伴随CA199显著下降、正常化或下降后进入稳定平台期的患者［16］，往往提示更好的肿瘤生物学行为，为后续外科干预提供更为合理的决策依据。此外，新辅助治疗理论上可提前控制潜在微转移病灶，降低“影像可切除但实际生物学已播散”患者接受无效手术的风险［1，17］。因此，新辅助治疗的价值不仅是“让手术更容易”，更在于“让手术更值得”。（二）当前新辅助治疗的临床实践：病理先行，化疗为主新辅助治疗启动前的组织学诊断至关重要，必须通过活检明确胰腺导管腺癌病理学诊断（首选内镜超声引导细针穿刺），避免因其他胰腺肿瘤或非原发性疾病导致误诊（如神经内分泌瘤、转移至胰腺的腺癌、自身免疫性胰腺炎等）。同时，活检获得的组织可用于开展生物标志物检测，包括基于DNA或RNA的分子分析以及免疫组织化学评估（如KRAS、BRCA1/2、MSI等），以识别可靶向或可调整治疗策略的分子亚型（如对于BRCA突变患者，可考虑含铂方案或PARP抑制剂策略），从而为个体化治疗提供依据［10，18］。当前新辅助治疗和转化治疗仍以全身系统化疗为主，常用方案包括FOLFIRINOX方案（或改良FOLFIRINOX方案，强度高，适用于体能良好的患者）以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案（AG方案，强度中等，适用于老年或体能较差的患者）［19］。新辅助放化疗仅在部分中心应用，现有研究一致提示其可改善局部控制和病理学终点（如R0切除率），但相比于系统化疗，尚未稳定转化为远处转移控制或总体生存（overallsurvival，OS）获益。在可切除和临界可切除患者中，PREOPANC1的长期随访显示，新辅助吉西他滨为基础的放化疗较直接手术可提高OS（5年OS率：20.5%比6.5%）［9］；PREOPANC2则进一步比较了新辅助FOLFIRINOX方案与吉西他滨为基础的放化疗（Gem/RT）方案，两组OS无差异（中位OS时间：21.9个月比21.3个月）［20］。在局部进展期胰腺癌的转化治疗中，CONKO007研究显示，在诱导化疗基础上加入Gem/RT同步放化疗相比于单纯化疗，可在最终接受手术的患者中提高R0切除率（69.4%比50.0%），但在意向治疗患者中未观察到明确OS差异［21］。综上可见，新辅助放化疗的主要获益更在于局部结局和病理学结局而非稳定提升OS。因此，当前的治疗策略仍倾向于“化疗优先”；同时，在不适合、无法耐受强化多药化疗（如FOLFIRINOX方案）或局部控制目标更突出的情况下，以吉西他滨为基础的放化疗方案可作为一种具有随机证据支持的替代选择方案。（三）可切除性评估的模式转变：由静态解剖判断到动态生物学决策在新辅助治疗时代，胰腺癌可切除性评估正从单纯基于影像学解剖关系的静态判断，逐步转向融合肿瘤生物学行为、治疗反应及分子特征的动态综合决策。这一转变的核心在于：传统“解剖可切除”标准虽可保证技术可行性，但难以反映肿瘤侵袭性、微转移风险及对系统治疗的敏感性，其局限在新辅助治疗广泛应用后更加凸显［3，22］。1.不同人群的临床证据：对于临界可切除胰腺癌，新辅助治疗已形成较广泛共识，并被NCCN/ESMO等指南推荐为首选策略之一［10，23］。但在初始可切除胰腺癌，尤其是未合并高危因素的标准风险人群，新辅助治疗的价值仍存在争议。表1总结了近十余年来初始影像学可切除胰腺癌中新辅助治疗相关的随机对照研究。其中，Prep02/JSAP05是最早完成的三期临床试验，在亚洲人群中证实新辅助吉西他滨+S1方案化疗相比于直接手术，可延长生存时间（中位OS时间：37.0个月比26.6个月）［24］。但该研究对临床实践的推动相对有限，因其与三期JASPAC01试验的结论“相悖”：JASPAC01试验中接受术后辅助S1方案治疗患者的中位OS时间达46.5个月［25］。近年来，欧洲多中心NORPACT1研究未能显示新辅助FOLFIRINOX方案相比于直接手术可以带来生存获益［26］。目前，尚有两项三期随机试验正在进行，分别为荷兰主导的PREOPANC3和北美AllianceA021806。在标准风险可切除患者中，当前指南仍多推荐“手术优先+辅助治疗”，而对“高危可切除亚组”（如CA199显著升高、肿瘤大、明显疼痛等），可考虑新辅助治疗［3，10］。2.生物学信号的落地：血清肿瘤标志物尤其是CA199的动态变化，已成为反映治疗反应的重要指标。如CA199正常化（≤37U/ml）结合大于50%降幅可视为较优响应；大于85%降幅则能预测更佳生存［17，3334］。相反，CA199持续升高或无反应则提示不良生物学行为。需要强调的是，新辅助治疗后影像学评估存在固有挑战：治疗相关纤维化和炎症反应使影像学检查难以区分残余活性肿瘤与治疗后改变，“影像学稳定或退缩”并不必然反映真实肿瘤负荷［3536］。因此，术后病理学反应分级逐渐成为判断肿瘤对系统治疗的敏感性与肿瘤生物学的重要参照标准：获得显著病理学反应的患者，通常对治疗敏感、生物学行为相对温和；病理学反应不佳则预示长期获益有限（但仍优于不可切除患者）［3738］。3.对“延迟手术”的再认识：在系统治疗前移的框架下，外科需要重新审视手术时机与价值。越来越多证据提示，在未经生物学筛选情况下过早手术，可能使部分患者暴露于高风险且获益有限的外科干预，从而导致无效手术［1，39］。因此，“延迟手术”不应被简单视为治疗延误或策略退让，而应被视为基于治疗反应与生物学信号的理性选择：目的不是放弃外科，而是在更合适的时间节点实施更能带来长期获益的手术干预。这一理念的实现，既依赖外科医师的专业判断与原则坚守，也需要与患者及家属建立充分沟通与共识。与此同时，也需警惕“为了做新辅助而做新辅助”的程序化倾向：当新辅助治疗脱离明确外科决策目标，仅作为固定流程实施时，其价值可能被削弱。二、新辅助治疗背景下外科策略面临的核心挑战（一）适应证边界的模糊：如何选择真正获益的患者在“生物学可切除”理念指导下，外科适应证不再是简单的解剖判断，而需在生物学行为、治疗反应与潜在获益之间权衡。长期以来“能切掉就是可切除”的纯技术导向认知，在新辅助时代暴露出忽视肿瘤学异质性的缺陷：解剖可行不必然等于长期生存获益［5］。临界可切除胰腺癌在受侵程度、肿瘤生物学与治疗反应方面高度异质；若仅依据解剖判断而忽视CA199动态变化、治疗反应等生物学信息，可能导致部分患者接受高风险但获益有限的干预［3，40］。对初始局部进展期胰腺癌而言，转化治疗后“降期”带来手术机会，但影像学改善不一定转化为生存获益。现有研究提示，仅部分对治疗敏感、行为相对温和的局部进展期胰腺癌能从后续手术中获益；将“解剖学切除条件恢复”简单等同于“手术指征成立”，有过度简化风险，可能过度简化患者筛选过程，忽视肿瘤生物学特征与治疗反应的综合评估［4142］。因此，“转化手术”的概念需要谨慎使用：部分患者虽达到技术上可切除，但潜在系统性疾病负担并未根本控制，术后仍有高复发风险；若缺乏严格生物学筛选，转化手术可能更多体现为技术成功而非治疗成功。总而言之，新辅助治疗背景下手术适应证的核心不再是“是否切得下来”，而是“切除是否带来有意义的生存获益”。构建兼顾解剖条件、生物学信号与治疗反应的目标导向患者选择策略，是当前外科实践的首要难题。（二）手术时机的挑战：疗程充分性与进展风险的动态权衡新辅助治疗使胰腺癌手术从传统“尽早实施”转向“择机实施”。但“最佳手术窗口”尚无统一标准：有研究者主张完成新辅助治疗后尽快手术，以避免错失机会；也有研究结果提示，延长系统治疗直至出现更明确获益信号可能更利于生物学筛选［4345］。实践中必须在疗程充分性与时机安全性间寻求平衡。对于新辅助治疗过程中出现影像学或生物学进展者，尤其在初始影像学可切除的患者中，进展后的处理存在争议：是直接手术干预，还是更换方案继续系统治疗，缺乏明确循证医学证据指导［4647］。过早手术可能导致无效切除，过度延迟又可能失去手术机会。影像学评估在此环节的固有局限则进一步放大了不确定性：纤维化和炎症反应使肿瘤残余活性难以判断［3536］。因此，手术时机不再是单一时间点的选择，而是基于多维信息的动态决策过程。（三）手术难度与并发症管理：技术更难，术后风险是否更高？新辅助治疗后的组织学改变（水肿、炎症、纤维化）使解剖间隙模糊，增加关键结构的辨识难度。血管的剥离与重建成为突出难点：血管常被纤维化组织包裹，血管壁结构改变，使安全分离与重建更具挑战，有增加出血风险与手术时间的潜在可能［4850］。这对团队经验、术前评估与围手术期管理提出更高要求。但新辅助治疗是否“增加围手术期并发症”，证据并不一致。部分研究提示，在高容量中心、有经验团队操作下，总体并发症发生率并不高于直接手术［13］；另有研究者认为，特定并发症发生率可能在特定患者亚群增加［5152］。这些差异提示，并发症风险更多取决于患者选择、手术复杂度与中心经验，而非新辅助治疗本身。管理重点应从“争论手术是否更危险”转向“识别高风险人群、优化术式选择与强化围手术期管理”。（四）外科评价体系的滞后：R0切除不再是唯一答案在治疗方式日益复杂的新辅助背景下，单一以切缘状态为核心的传统外科评价体系已难以全面反映真实的外科成效。尽管R0和R1切除长期被视为评估外科质量的关键指标，但随着系统治疗前移，仅以切缘作为终点可能无法准确衡量外科干预对长期结局的实际价值［5354］。新辅助治疗后的病理学反应分级是反映患者对系统治疗敏感性与生物学行为的重要指标：显著病理学反应者无复发生存与OS明显更优［3738，41］；淋巴结阴性率也被视作潜在替代终点，提示系统播散风险降低［55］。更重要的是，外科结局需与系统治疗结局整合评估：即便实现R0切除，若未完成有效系统治疗，长期获益仍可能有限。因此，复发模式与全程治疗完成度逐渐被视为新的关键终点：局部复发与远处复发比例的变化、患者是否顺利完成系统治疗，可能较单一切缘更能反映整体策略的治疗效果［2，4，41，56］。三、新辅助治疗时代外科的机遇与重塑方向（一）外科角色的升级：从技术执行者到治疗方案设计者与价值评估者新辅助时代并未弱化外科治疗在肿瘤综合治疗体系中的重要性，而是推动外科医师从“手术执行者”转向“治疗决策参与者”。外科医师需要从患者治疗初始阶段即参与患者评估与治疗方案规划，在多学科团队中对患者筛选、治疗方案设计与手术时机判断发挥关键作用［5758］。是否启动新辅助治疗、何时转入手术、术后是否继续系统治疗，应以明确外科目标为前提综合权衡，而非简单遵循固定流程。治疗目标也需重构：不再局限于一次技术层面的成功切除，而是围绕患者长期生存获益、复发风险控制与全程治疗完成度来设定。（二）手术策略的精细化：从“扩大切除”到“目标导向切除”在有效系统治疗的背景下，外科治疗需在肿瘤侵袭性与潜在获益之间重新平衡。新辅助治疗后部分患者的肿瘤负荷得到一定控制，为“目标导向切除”提供现实基础［5］。个体化切除范围的确定因此成为当前研究的焦点问题：部分患者接受治疗后，影像学检查仍显示肿瘤与血管存在接触或包绕关系，但病理学检查结果提示活性肿瘤负荷已显著降低，此时是否需要对所有患者一律采取扩大切除，仍需进一步临床研究和评估［59］。根据治疗反应与外科目标调整切除范围，在保证肿瘤控制效果的同时，或可降低手术相关风险。血管切除与重建策略同样需要以“生物学优先”原则进行重新界定：尽管新辅助治疗后血管切除重建在技术上已日趋成熟，但其长期获益往往更多取决于患者对系统治疗的反应，而非单纯肿瘤侵袭程度［6061］。在此基础上，“降级手术”理念逐渐受到关注：对于对新辅助治疗高度敏感的患者，是否仍需坚持扩大切除和/或清扫等高侵袭性手术策略值得探讨；其理念的核心不是降低手术标准，而是在保证肿瘤控制的前提下尽可能减少不必要外科创伤［6263］。新辅助治疗后出现的组织纤维化可能增加R1切除风险，部分中心尝试扩大切除（血管重建、追加切缘）以追求R0切缘，但证据提示，切缘转阴未必转化为患者的生存获益（生物学行为更关键）［64］。在淋巴结清扫方面，扩大清扫无明确生存优势且可能增加淋巴漏等并发症风险［6568］。因此，手术切除和清扫范围应坚持“目标导向”而非“最大化”，并根据治疗反应与生物学指标进行个体化调整。（三）技术与理念创新：将“生物学可切除”变为可执行工具胰腺癌新辅助治疗后的外科实践，正推动手术技术革新与评估理念升级的协同创新。系统治疗的充分实施，使部分患者进入手术阶段时肿瘤负荷已得到有效控制，为腹腔镜和机器人辅助手术的应用创造了新场景。在严格筛选的人群中，微创技术有望在遵循肿瘤根治性原则的前提下，减轻手术创伤、缩短术后恢复时间［49，6971］。同时，术中导航与影像融合技术通过整合术前影像与术中实时信息，可识别血管受侵程度及定位潜在残余病灶，尤其在新辅助治疗后肿瘤与周围组织解剖层次模糊的情况下，可为手术操作提供关键的可视化引导，有助于保障手术的安全性与根治性［7273］。在评估理念方面，病理、影像和分子多维度联合评估逐渐成为精准外科决策的重要方向：单一维度的评估不足以解释肿瘤生物学异质性，而多模态信息整合有助于更准确预判治疗反应与复发风险。除病理学反应与影像学特征外，驱动基因突变、分子分型/转录组亚型、循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）等指标，可用于解释不同患者间治疗反应的异质性及提示潜在微转移的风险，为治疗方案的动态调整提供参考，但其在外科决策中的精准价值有待更高等级的循证医学证据进一步明确［7479］。根据转录组学特征，胰腺癌主要分为经典型和基底样型两种亚型。前者以GATA6高表达为特征，对化疗更敏感，预后相对较好；后者侵袭性强、易产生耐药，但可能对强化或多药方案响应更好［77，8081］。有研究显示，基于PurIST分类系统或转录组学特征可指导治疗方案的选择：对于经典型胰腺癌，优先选择FOLFIRINOX方案，而基底样型胰腺癌更适合采用序贯治疗或四药联合方案［8283］。此外，ctDNA及KRAS基因突变作为反映潜在微转移的重要生物学标志物，正逐渐用于评估新辅助治疗反应及早期筛选高风险患者。ctDNA阳性或持续存在提示微转移风险高，此类患者可能无法从手术治疗中获益［7879］。对肿瘤外科而言，上述分子与影像学指标的关键价值在于：将“生物学可切除”这一抽象理念，转化为可量化、可评估的风险分层框架，从而指导患者筛选、手术时机与切除范围的个体化选择。（四）未来研究方向：围绕“手术获益”而非“手术可行”提出问题新辅助时代的外科发展亟需高质量的临床研究予以支撑。第一，如何识别可从手术中获得生存获益的患者，仍是最核心且争议最多的问题。未来需突破解剖分期的局限，整合肿瘤生物学指标、新辅助治疗反应及患者临床特征等，构建更精准的手术获益预测体系。第二，新辅助治疗反应的预测模型需从“事后解释”走向“前瞻可用”。未来应围绕可动态监测的多模态信号，包括治疗过程中的CA199等肿瘤标志物的