连续化生产的病毒清除风险及工艺验证拆解

连续化生产的病毒清除风险及工艺验证拆解与传统的间歇式批生产相比，生物药的连续化生产具有可提高生产效率，降低原料、人工和时间成本的明显优势。但因生物药大分子结构复杂、生产线无菌要求高、工艺参数容错率低等问题，全流程连续化生产比较难。目前行业还处于部分单元连续化生产阶段。连续化生产在病毒清除环节面临重大挑战，要满足ICHQ5A(R2)（生物制品病毒安全性评价指南）的要求，就要遵循与批次工艺一致的污染防控基本原则，还要应对物料可追溯性管理、工艺动力学特性、监测频率等特殊问题。一、在病毒安全控制方面的困难1.1

复杂工艺整合难连续化生产涉及多个单元操作，包括上游的细胞培养、下游的层析、病毒灭活和过滤除病毒等。为了保证稳定的病毒去除能力，需要精心设计工艺，尤其是关注相连单元之间的物料转移和参数匹配。任一环节设计不当都可能会降低生产工艺的病毒清除能力。1.2

参数控制要求高生产中受到的干扰因素比较多，比如物料特性的变化、设备的轻微故障等都会导致各相连单元的参数偏离设定标准，从而影响最终病毒清除效果。要精确地维持影响病毒清除能力的各种参数比较困难，比如层析工艺里样品的浓度、流速、上样量。1.3

病毒污染风险大全流程连续化生产涉及所有单元的互相衔接，目标产物不涉及中间环节的转移与投放。一旦因为车间环境或辅料问题发生局部污染，污染物会迅速沿着生产串联单元扩散，难以追踪及隔离。

1.4实时监测难病毒检测通常需要取工艺中间品和工艺后样品进行检测，且因方法特性，需要培养一定时间，无法及时反馈病毒清除情况并对工艺进行调整。连续化生产因为取样困难，难以覆盖全部生产线，可能会出现样本代表性不足、病毒漏检、误判等阴性问题。二、如何进行病毒清除验证2.1

风险识别与评估分析每个单元的工艺细节：原理、参数范围、物料流动路径。明确每个参数的具体影响以及参数波动可能对病毒清除能力的影响。比如工艺步骤中不同原理的层析流速对病毒的去除影响，样品中蛋白浓度、杂质浓度发生变化时，以及工艺参数温度、pH和压力发生变化时，对此单元及串联单元病毒清除工艺的影响。

2.2

建立合理的缩小模型建立符合连续化生产特性的缩小模型。对于层析步骤，可以采用和批工艺一致的缩小模型，但是要严格模拟连续生产的循环过程，确保缩小模型与生产条件的一致性。如果缩小模型无法模拟上产，则需要考虑同时验证两个或者多个相连的层析步骤，实验设计时可采用正交实验和响应面法，来探索多个参数对病毒清除能力的影响。扩大参数边界，来模拟生产过程的波动及不确定性。必要时还应模拟生产中常见的异常情况，比如设备断电、原料供应中断等。总体来说，连续化生产需要进行长期的病毒清除验证取样及检测工作。对整个上产流程进行全方面的监测，保证长时间生产的稳定性和可靠性。同批生产一样，连续化生产的病毒安全控制，依赖于全链条病毒风险预控和各单元联合清除病毒能力。义翘神州生物安全检测实验室义翘神州（苏州）生物技术有限公司专注于病毒清除验证。目前，公司硬件设施突破4000平方米，配有GMP级别洁净实验室，引进先进仪器设备400余台套，建立了完善的管理体系，已获得CMA、CNAS认证。公司提供专业、高效、优质病毒清除验证服务，满足中外双报需求，涵盖重组表