针刺抗阿片类药物诱导的痛觉过敏机制及临床应用进展总结2026

针刺抗阿片类药物诱导的痛觉过敏机制及临床应用进展总结2026阿片类药物是围手术期及慢性疼痛管理的核心镇痛药物，但阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioidinducedhyperalgesia,OIH）已成为临床亟须解决的问题[1]。OIH表现为痛阈降低以及非手术区域痛觉敏化[2]，显著增加术后镇痛难度。目前OIH的干预策略以药物为主，包括N甲基D天冬氨酸（NmethylDasparticacid,NMDA）受体拮抗剂（如氯胺酮）、α2受体激动剂（如右美托咪定）及非甾体抗炎药等[3]。然而，长期药物联用可能加剧肝、肾代谢负担，增加医源性并发症的发生风险。因此探索非药物疗法以协同减少阿片类药物用量、规避药物不良反应，成为OIH管理的新方向。在非药物干预中，针刺作为中国传统医学的典型代表，展现出独特优势。广义上，针刺方法包括手捻针、电针（electroacupuncture,EA）以及经皮穴位电刺激（transcutaneouselectricalacupointstimulation,TEAS）等。围手术期应用针刺可减轻患者对阿片类镇痛药物的耐受性，减少术中及术后阿片类药物（如瑞芬太尼）用量，进而减少阿片类药物的不良反应，助力术后疼痛的安全控制。与反复使用阿片类药物导致的镇痛耐受相比，反复针刺并不会使针刺的镇痛作用减弱[4]。针刺的调控作用值得大家进一步关注[5]。本文就针刺抗OIH的神经生物学机制及临床应用进展进行综述，以期为优化疼痛管理方案提供理论依据。1针刺抗OIH的机制1.1调节内源性痛觉调制系统内源性痛觉调制系统是由中央导水管周围灰质、延髓头端腹内侧区、脑桥蓝斑核与前扣带皮质等部位的神经元组成的网络神经结构[6]，针刺穴位诱发的信号转导至脊髓和大脑的痛觉调制系统并增强下行抑制通路，抑制疼痛信号的传递以达到镇痛的目的。当前研究显示，脑内参与痛觉调制的核团主要通过内源性阿片肽系统、5羟色胺（5hydroxytryptamine,5HT）能通路和去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）能通路调节脊髓内伤害性神经元的兴奋性，激活或抑制这些通路能够介导镇痛效应。1.1.1内源性阿片肽系统针刺可激活包括β内啡肽（βendorphin,βEP）、脑啡肽和强啡肽等在内的内源性阿片肽系统[7]。在大鼠实验中，内源性βEP释放会产生抗伤害感受和镇痛作用[8]。研究表明，针刺穴位后，这些内源性阿片肽在中枢神经系统中的含量增加，并通过激活其受体发挥镇痛作用。在大鼠实验中，针刺大鼠特定穴位后，30min内发现其下丘脑和垂体等部位的βEP水平显著升高[9]，βEP可激活μ、κ、δ阿片受体，产生镇痛作用，减少阿片类药物的用量并规避部分OIH的发生风险。陈云[10]研究证明针刺合谷穴、内关穴、足三里穴能够显著提升患者的内源性βEP表达，并抑制瑞芬太尼引起的痛觉过敏（remifentanilinducedhyperalgesia,RIH），且βEP水平的升高与抗RIH效果呈正相关。1.1.25HT5HT在疼痛调节中起着重要作用，它可以通过多种途径影响疼痛的感知[11]。针刺可通过调节5HT能神经元，减少5HT的释放，进而影响痛觉传递。临床研究中，与未进行EA组和假EA组（仅电针操作，无电刺激）相比，于郄门穴和内关穴行EA刺激后，患者血浆中的5HT含量有所减少[12]，同时患者的痛觉过敏症状得到缓解。陈云[10]通过对比接受不同输出波形EA的4组人群在术后不同时间段的疼痛研究指标发现，疏密波形的EA刺激抑制RIH最佳，是因为疏密波能通过高频、低频的变换，刺激不同种类的神经影响了5HT等介质释放，还发现EA刺激能够减少术后阿片类药物用量，提高患者舒适度及切口周围痛阈，并降低呼吸抑制、低血压、恶心呕吐等不良反应的发生率。1.1.3NENE是针刺镇痛涉及的重要神经递质，针刺刺激通过影响NE的释放和再摄取，调节中枢神经系统的疼痛调节网络。研究发现，EA通过激活蓝斑核中NE能神经元的兴奋性，促进其向脊髓背角释放NE；NE激活脊髓背角α₂肾上腺素能受体，抑制钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calmodulindependentproteinkinaseⅡ,CaMKⅡ）信号通路，最终缓解术后疼痛[13]。值得注意的是，CaMKⅡ异常活化不仅参与术后基础疼痛，还能够通过激活NMDA受体，介导OIH的发生发展[1415]，而针刺可能通过NECaMKⅡ通路的调控作用缓解OIH。1.2调控神经可塑性1.2.1长时程增强（longtermpotentiation,LTP）和长时程抑制（longtermdepression,LTD）阿片类药物单次短暂给药或长期给药均可产生疼痛超敏反应，研究表明，不同浓度的阿片类药物诱导的LTP与LTD，是引起阿片类药物不良反应的重要因素[16]，NMDA受体过度激活诱导的LTP被认为在OIH中起关键作用。在疼痛调节过程中，LTP和LTD可以影响神经元之间的突触传递效率，而针刺镇痛可能与中枢神经系统的伤害性突触传递有关。研究表明，针刺可以诱导神经元之间的LTP或LTD，从而改变疼痛信号的传递。例如，Lv等[17]发现在足三里穴和上巨虚穴应用针刺可以缓解内脏超敏反应并能通过抑制脊髓LTP来减轻大鼠牵涉性后爪疼痛。这种改变可能是针刺抗OIH的一种机制。1.2.2抑制伤害性神经元活性目前的研究发现，EA通过改变某些中枢神经元的活性从而对抗RIH，EA调节也参与了自发伤害感受信息的中央处理和整合的神经元网络，且能够破坏低频波段和高频波段活动之间的交叉耦合从而减弱伤害性刺激感觉的传入。EA会影响丘脑腹侧后外侧核（ventralposterolateral,VPL）伤害性神经元的活性，从而抑制伤害性刺激的传导来减弱RIH。Zhao等[18]和Cai等[19]研究发现，瑞芬太尼持续输注2h可以诱导大鼠产生显著的RIH，并增强VPL伤害性神经元自发放电频率，而频率为2Hz的EA能够降低VPL伤害性神经元的兴奋性，且一定程度上减轻了RIH。1.2.3抑制脊髓胶质细胞活化研究发现，神经元与神经胶质细胞均参与了疼痛的诸多环节，以往对OIH发生机制的探索往往集中在神经元研究方面，但脊髓神经胶质细胞也参与了OIH的发展[2022]。有研究在小鼠足三里穴行EA治疗，并测定脊髓胶质细胞释放的炎症因子在EA前后的变化[6，23]，证明EA能够缓解损伤或炎症所致的热痛和机械痛有神经胶质细胞的参与。Shi等[24]运用免疫荧光技术和蛋白质印迹技术分析发现，EA通过抑制脊髓胶质细胞活化、减少脊髓促炎性细胞因子（IL1β和TNFα）的释放和抑制脊髓丝裂原活化蛋白激酶的激活而缓解RIH，证实了神经胶质细胞可能是治疗OIH的一个切入点，同时也看到了在围手术期应用EA治疗OIH的前景。1.3调控兴奋性与抑制性神经递质目前，NMDA受体参与的谷氨酸能系统活化被认为是OIH发生的主要机制，兴奋性神经递质谷氨酸含量增多介导了疼痛的传递并参与了OIH的发生、发展[25]；而γ氨基丁酸（γaminobutyricacid,GABA）是体内重要的抑制性神经递质，影响着体内疼痛信号的转导，GABA含量减少促进了OIH的发展[26]。针刺内关穴和太冲穴提高了抑制性神经递质GABA的水平，降低了兴奋性神经递质谷氨酸的水平，并减少脊髓突触中的NMDA受体微小RNA的表达[27]，从而缓解了OIH的发生、发展。1.4调节外周免疫炎性反应OIH与外周免疫反应及炎症存在密切关联，核心机制是阿片类药物通过结合外周免疫细胞受体（如Toll样受体4）、促使其脱颗粒或激活炎症通路，干扰免疫稳态，引发外周痛觉敏化，最终导致了OIH[28]。而针刺可以调节外周免疫系统的活性进而影响疼痛的感知。研究表明，针刺可能通过调节巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等外周免疫细胞的数量与功能，从而减轻小鼠的慢性疼痛[2932]；另外，针刺可以降低外周炎症介质（如IL1β、TNFα等）的含量[33]，从而抑制炎性疼痛信号的传递，最终达到抗OIH的作用。2针刺镇痛的临床应用研究2.1围手术期镇痛2.1.1研究现状与证据针刺在围手术期应用方面有一定的研究成果，针刺能够减少术中阿片类药物用量、在一定程度上缓解OIH、降低术后不良反应发生率。Wang等[34]发现在麻醉前30min于合谷穴、内关穴和足三里穴接受TEAS干预的患者与未接受任何穴位刺激的患者相比，TEAS组患者术中减少了约39%的瑞芬太尼用量，缩短了平均苏醒时间且降低了全身麻醉后头晕、瘙痒等不良反应的发生率。区锦燕等[35]验证了间断TEAS（刺激30min停止30min）至手术结束可以减少术中阿片类药物用量，减少疼痛所致的躁动并预防瑞芬太尼复合麻醉术后急性疼痛的发生。Chen等[36]通过随机对照实验方法设置了在麻醉诱导前对患者双侧合谷穴和内关穴进行30min的TEAS（6~9mA刺激强度，2/10Hz疏密波）组和未接受刺激的对照组，得出了TEAS组患者甲状腺手术术后切口周围机械痛阈值下降幅度显著小于对照组，证实了TEAS可有效缓解RIH；除此之外，还证实了TEAS可以减轻术后疼痛、延长首次请求补救镇痛的时间、减少补救镇痛的次数以及降低术后24h内包括恶心呕吐和颤抖在内的不良反应发生率。郭丰等[37]在行乳腺癌根治术的患者中证实，2Hz、连续波TEAS可显著降低RIH发生率，减轻复苏期疼痛程度，提高围手术期舒适度。Li等[38]发现与假EA组相比，在甲状腺切除术前1d进行EA治疗的EA组患者术后30min和6h有更高的甲状腺手术切口周围痛阈，证明了EA可显著降低RIH的发生风险。王毅等[39]证明了在行肺叶切除术的早期肺癌患者中，从麻醉诱导前30min开始至整个手术结束时采用EA辅助全身麻醉可显著抑制RIH。值得注意的是，相较于EA和手捻针的侵入性操作，TEAS因简便、无创的特点，患者接受度更高，更利于临床推广。2.1.2优势与局限性围手术期针刺可以降低有害刺激传入中枢，调控外周和中枢敏化，介导神经的可塑性变化，进而达到创伤后镇痛和减少止痛药用量的目的，针刺在术后镇痛中的优势在于它是一种非药物治疗方法，避免了药物的不良反应。除此之外，针刺还可以调节手术患者的身体机能，促进患者的康复，这完全符合当前围手术期加速康复外科的理念。然而，针刺在术后镇痛中也存在一些不足。例如，针刺参数的标准化缺失、特殊人群（老年、肝肾功能不全患者）安全性数据不足、针刺的效果可能因操作人员的技术水平而异。2.2慢性疼痛管理DiCarlo等[40]采用EA治疗长期口服羟考酮缓解腰痛而出现OIH的患者，发现5次（2~10Hz）EA能够显著缓解OIH，并且减少了将近3/4的羟考酮用量；指出EA是一种广泛适用且不良反应小的治疗方法，对类似OIH这种复杂和难以管理的疼痛有效。长期的临床实践证明，针刺除了预防OIH，还可作为减轻癌性痛的一种有效方法，用于肺癌、乳腺癌、肝癌、骨癌等癌症诱发的疼痛的治疗[41]。多项研究证明针刺也可以减轻包括膝关节痛、慢性偏头痛、腰痛和分娩期间疼痛等在内的其他类型疼痛[4247]。3针刺镇痛中医机制中医认为疼痛是基于“不通则痛”与“不荣则痛”的理论发生发展，“不通”指气机阻塞，气滞血凝而致痛，“不荣”则指气血亏虚而致痛。“不通”与“不荣”两者常相互影响、互为因果[48]。长期持续且不缓解的慢性疼痛（如OIH）会加重患者负面的心理情绪，而这种不良的心理情绪又能够促进疼痛的发展。《黄帝内经·素问》曰:“诸痛疮痒，皆属于心”，即说明疼痛的发生与“心”功能失调也密切相关。“心”的主要生理功能是主血脉和藏神[49]。而针刺之所以能够缓解疼痛，便在于其“调气”与“调神”的作用。《灵枢·终始》曰“用针之类，在于调气”，《灵枢·本神》曰“凡刺之法，必先本于神”。针刺能治神调气、调畅气机、通经活络，从而促进机体五脏六腑的气血运行，令气行痛缓，血运痛止，解决了“不通则痛”与“不荣则痛”的问题，并在治疗疼痛过程中安定心神，稳定“心”功能[50]。4总结与展望4.1机制与临床总结4.1.1机制总结OIH涉及复杂的神经生物学机制[51]，包括中枢与外周系统的交互作用。针刺作为一种非药物疗法，通过多途径发挥镇痛作用：激活内源性阿片肽系统以结合阿片受体；调节5HT和NE通路；抑制脊髓胶质细胞活化及促炎细胞因子释放；并通过影响LTP和LTD等神经可塑性现象，降低VPL神经元的兴奋性。针刺还可通过抑制炎症介质（如IL1β、TNFα）释放、调节免疫细胞（如巨噬细胞、肥大细胞）活性及平衡兴奋性（谷氨酸）与抑制性（GABA）神经递质，有效缓解OIH。这些多靶点机制为针刺抗OIH提供了科学依据。4.1.2临床应用总结针刺在围手术期及慢性疼痛管理中展现出独特优势。临床研究表明，针刺可显著减少术中阿片类药物用量，延长术后镇痛时间，降低恶心呕吐、呼吸抑制及OIH等不良反应发生率，并改善患者舒适度。在慢性疼痛（如癌痛、骨关节炎、偏头痛）治疗中，针刺亦能作为辅助疗法，减少药物依赖及不良反应。4.2未来研究展望4.2.1机制研究展望未来的研究需深入探索针刺抗OIH的精细化机制，应用光遗传学、功能性磁共振成像等神经影像学技术[52]，明确针刺对特定脑区神经环路的调控模式，在整体层面观察针刺对大脑的影响；利用单细胞测序或空间转录组学等技术，深入到细胞与分子水平，揭示针刺对外周免疫细胞亚群及炎症信号通路的动态影响；从宏观和微观两个层面全面揭示针刺的作用机制