高选择性RET-TKI不良反应管理专家共识总结2026

高选择性RET-TKI不良反应管理专家共识总结2026转染重排基因是受体酪氨酸激酶和细胞表面分子之一，传递调节细胞生长和分化的信号。RET基因变异主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），其变异引起RET信号通路异常激活，导致肿瘤的发生和发展。在高选择性的RET抑制剂出现之前，此类患者主要的治疗方案为化疗或多靶点激酶抑制剂（multi-kinaseinhibitors，MKIs）如卡博替尼、凡徳他尼等靶向治疗，MKIs用于RET变异肿瘤治疗的机制基础为RET与血管内皮细胞生长因子受体2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）腺苷三磷酸（adenosine-triphosphate，ATP）结合位点氨基酸组成高度相似，但MKIs对于RET选择性较低导致其疗效有限且因脱靶效应导致的安全性问题限制了其临床应用。高选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼克服了MKIs的局限性，具有更高的靶点选择性和更好的安全耐受性，基于Ⅱ/Ⅲ期临床研究的优异数据，被快速批准用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，及需系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌、RET融合阳性碘难治性分化型甲状腺癌的成人和12岁及以上儿童患者的治疗，并得到美国和中国权威指南治疗推荐。目前国内亦有多个RET-酪氨酸激酶抑制剂处于研发阶段，如SY5007、HS-10365、APS03118、A400等已进入不同的临床试验阶段。结合目前的研究数据和临床用药经验，观察到两个获批的RET-TKI不良反应谱有共性，也各具特异性。临床中充分了解此类罕见靶点药物的特性、并在治疗过程中及时发现并规范处理不良反应，对于提高患者治疗依从性，进而转化为更好的临床获益具有重要的临床实践价值。为此，针对国内获批上市的RET-TKI药物导致的不良反应发生率、分级标准、剂量调整及防治措施等进行讨论和总结进而制定本共识，旨在为临床医师有效管理RET-TKI不良反应提供参考，使患者治疗获益最大化。一、共识制定方法与步骤高选择性RET-TKI不良反应管理共识专家组邀请国内肿瘤科、呼吸科等多位专家共同拟定本共识。结合国内外循证医学证据及国内临床实践，由专家组成员经过2轮会议讨论、修改和投票，最终确定共识中相关推荐内容。基于专家投票，目前不良反应处理建议一致推荐投票同意比例均＞90%。由3名共识组成员在PubMed、Embase、万方数据知识服务平台和中国知网中检索2005—2025年收录的文献，并进行筛选。检索时间截至2025年9月15日。在PubMed和Embase使用的检索式为：“RETfusionsORRETrearrangementORrearrangedduringtransfectionfusions”AND“adverseevents”；“RETInhibitor”AND“adverseevents”；“pralsetinibORBLU-667”AND“adverseevents”；“selpercatinibORLOXO-292”AND“adverseevents”。在万方数据知识服务平台和中国知网使用的检索式为：“摘要=RETOR摘要=转染重排AND关键词=不良反应”；“摘要=普拉替尼OR摘要=BLU-667AND关键词=不良反应”；“摘要=塞普替尼OR摘要=LOXO-292AND关键词=不良反应”。检索的文献限于指南共识、系统综述、Meta分析和随机对照临床研究（randomizedcontrolledtrial，RCT），剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要，筛选后保留其中38篇英文文献和15篇中文文献。二、总体原则RET-TKI不良反应管理应遵循“建立基线，密切监测、尽早诊断、分级管理”原则。用药前需对患者进行全面系统的基线评估，包括合并疾病状态及实验室检查等。普拉替尼和塞普替尼用药期间均需监测血压、肝功能、血常规，塞普替尼用药期间应定期评估QTc间期、电解质和促甲状腺激素。患者宣教、早期识别诊断、及时根据不良反应分级进行药物剂量调整并对症治疗是关键；同时需关注特殊人群用药及合并用药。在发生3级及以上不良事件，对于处理方式不确定或经验性处理无效或无法明确诊断时，建议启动多学科讨论。建议首次处方时，提醒患者首次随访检测内容和频率（图1），并介绍不同不良反应可能存在的症状，以便患者识别不良事件及时就医。三、常见的不良反应及管理文中RET-TKI不良反应发生率主要来自ARROW研究和LIBRRETO-431研究数据和说明书，需注意的是不同研究患者的基线不同，不良反应发生率不具有可比性。（一）血液系统RET-TKI相关的血液学不良反应主要包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，研究数据提示血液学不良反应常发生于普拉替尼，但塞普替尼并不罕见。普拉替尼血液学不良反应可能与抑制JAK2信号通路相关。1.中性粒细胞减少（1）发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别中性粒细胞减少的发生率为52.4%，3级及以上发生率为22.5%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别中性粒细胞减少的发生率为23%，3级及以上发生率为2%。（2）管理：对于1～2级中性粒细胞减少，可使用升白类药物如利可君、地榆生白片等药物口服治疗，若出现3级及以上中性粒细胞减少，则暂停RET-TKI，使用皮下注射类重组人粒细胞集落刺激因子（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor，rhG-CSF）至基线水平或1～2级后酌情原剂量或降低1个剂量重启给药。对于中性粒细胞减少性发热患者，存在并发感染风险因素的患者可考虑治疗性使用rhG-CSF。患者主要感染风险因素包括脓毒血症、患者年龄＞65岁、中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L、中性粒细胞持续减少时间预计＞10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵袭性真菌感染、住院期间伴发热、既往曾发生过中性粒细胞减少性发热。在完成血培养等必要检查后尽快开始经验性广谱抗生素治疗。2.贫血（1）发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别贫血的发生率为42.3%，3级及以上发生率为19.6%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别贫血的发生率为11%，3级及以上发生率为1%。（2）管理：贫血的治疗方法主要包括促红细胞生成和补充铁剂、输血等。①促红细胞生成治疗：促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的启动治疗时机为血红蛋白≤100g/L。EPO治疗的血红蛋白目标值是120g/L；如超过120g/L，则需要根据患者的个体情况减少EPO剂量或停止使用EPO。②补充铁剂：绝对性缺铁患者（铁蛋白水平≤30μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行口服或静脉补铁治疗。（3）输血：依据规定的血红蛋白阈值（60g/L）和患者具体情况决定是否输血。应用情形分下述3类：①血红蛋白＜60g/L，无症状且无明显合并症，此时适合观察和定期再评价；对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是使血红蛋白＞70g/L；②血红蛋白＜60g/L，有合并疾病（心脏病包括输血相关循环超负荷和冠心病、肺源性心脏病、脑血管病）或高风险（近期化疗或放疗伴血红蛋白快速下降）的患者，考虑红细胞输注；③血红蛋白＜60g/L，有症状，如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、轻度头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，需进行红细胞输注。3.血小板减少（1）发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别血小板减少的发生率为16%，3级及以发生率为4%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别血小板减少的发生率为27%，3级及以上发生率为3%。（2）管理：血小板减少的主要治疗措施包括促血小板生长因子治疗和输注血小板。①血小板减少但未发生出血，血小板计数为（75～100）×109/L时，密切动态观察血小板计数变化及出血情况，同时可口服利可君、升血小板胶囊、咖啡酸片等药物辅助治疗；②血小板计数为（10～＜75）×109/L时，皮下应用重组人血小板生成素（recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）或重组人白细胞介素11（recombinanthumaninterleukin11，rhIL-11）治疗；③血小板计数＜10×109/L时，应预防性输注血小板同时联合rhTPO或rhIL-11；④血小板计数≤10×109/L、合并发生WHO2级及以上出血，或WHO1级出血但有高出血风险的患者推荐输注血小板联合rhTPO或rhIL-11治疗。对rhTPO或rhIL-11疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用血小板生成素受体激动剂（thrombopoietinreceptoragonists，TPO-RAs）。目前国内上市的TPO-RAs类药物包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等。建议处方时提醒患者用药期间血常规监测频率及首次检测时间。共识推荐1：RET-TKI用药前应进行基线血常规检查，建议患者用药前3个月每2周监测1次血常规，及时对症处理；若出现3级或4级血液学不良反应，暂停RET-TKI治疗至恢复至≤2级并降剂量重启RET-TKI治疗；参照遵循化疗导致的血液学不良反应及并发症的管理指南。3个月后，可每个月监测1次血常规。（二）高血压1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别高血压发生率为26.7%，3级及以上发生率为13.9%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别高血压发生率为48%，3级以上发生率为20%，高血压在塞普替尼中更常见。2.发生机制：（1）RET蛋白与激酶插入区受体（kinaseinsertdomainreceptor，KDR）/VEGFR2蛋白在ATP结合域氨基酸组成高度相似，RET-TKI可能交叉抑制正常血管的VEGFR2受体；（2）肿瘤中常伴有CD47表达上调，CD47上调可抑制一氧化氮生成从而抑制鸟苷酸环化酶激活、降低环磷酸鸟苷水平，导致血管舒张减弱、血管收缩增强和内皮功能障碍，进而引起高血压。3.管理：在治疗开始后建议每天监测1次血压并记录，如不可行至少每周1次，稳定后至少每月监测1次或存在临床指征时立即进行监测；既往有高血压病史且用药前血压控制不佳，建议用药期间严密监控血压水平变化（参考普拉替尼和塞普替尼说明书）。药物引起的高血压需根据血压分级对症治疗，可考虑心内科会诊。对于高于正常和1级高血压不合并高危因素的患者可采用非药物治疗，包括生活方式的改变：降低酒精和盐摄入，健康饮食，戒烟和增加体育活动。1级高血压6个月内未降低或合并高危因素及2～3级高血压患者需要进行抗高血压治疗同时调整生活方式。抗高血压药物推荐：血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzyme，ACEI）普利类、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinreceptorblockers，ARB）沙坦类、β-肾上腺素受体拮抗剂洛尔类、钙通道拮抗剂地平类和利尿剂噻嗪类药物等。通常用ACEI、ARB等药物可有效控制RET-TKI导致的高血压，在常规药物降压效果不佳，可考虑特异性β肾上腺素受体拮抗剂，如奈比洛尔是一种β1-肾上腺素受体拮抗剂，可通过诱导内皮一氧化氮生成使血管舒张降低血压，可用于治疗及预防药物引起的高血压。药物引起的高血压部分患者为一过性高血压，根据监测的血压情况请心内科会诊，若血压可持续稳定，并维持正常水平，可考虑减量或停用降压药物。建议处方时提醒患者监测血压并保持记录，提醒患者高血压可能出现的症状，并及时就医。共识推荐2：RET-TKI用药前进行基线血压测量，用药后建议每日监测1次，稳定后每周或存在临床指征时监测；根据血压分级，建议调整生活方式和使用降压药物；若出现持续性3级或4级高血压，暂停用药，并对症处理，至血压至基线或正常水平降低1个剂量重启治疗。（三）肝脏不良反应1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）及血胆红素升高发生率分别为44.5%、32.7%和12%，3级及以上AST和ALT及胆红素升高发生率分别为3.9%、3.2%和1%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别AST、ALT及血胆红素升高发生率分别为61%、60%和37%；3级及以上AST、ALT及血胆红素升高发生率分别为13%、22%和1%。肝脏不良反应更常见于塞普替尼，RET-TKI肝脏不良反应主要表现为AST/ALT升高。2.发生机制：药物诱导的肝脏不良反应可能与多种因素相关，如代谢因素（线粒体功能障碍和肝细胞凋亡诱导）和/或免疫介导因素。3.管理：用药之前应进行肝功能检查以明确患者是否存在肝功能异常，不建议肝功能正常的患者预防用药。绝大多数患者无明显症状，仅表现为转氨酶升高，且呈自限性过程；少数患者可出现轻度乏力、纳差等症状；重症者可出现黄疸，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适。若AST/ALT升高≥3级，及时停药。药物治疗包括：（1）ALT升高≥3级的急性肝细胞损伤型或混合型药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）推荐异甘草酸镁注射液治疗。（2）1～2级ALT和（或）AST升高的轻、中度肝细胞损伤性DILI，应合理选择抗炎类药物甘草酸类、细胞修复类多烯磷脂酰胆碱、抗氧化类水飞蓟素类、解毒类还原型谷胱甘肽等药物。若联用建议选择2种不同作用机制药物，一般不超过3种。共识推荐3：用药前应常规检查肝功能以明确基线ALT、AST、胆红素等；前3个月每2周监测1次肝功能，如发生≥3级肝脏不良反应，暂停RET-TKI治疗，对于肝酶异常的处理，遵循肿瘤药物相关肝损伤管理指南，肝功能调整至基线或正常水平，降剂量重启治疗。3个月后，建议每月监测1次或存在临床指征时监测。（四）消化道不良事件常见消化道不良反应为便秘、腹泻及恶心、呕吐等。消化道不良事件更常见于塞普替尼，腹泻发生率约44%。RET-TKI导致消化道不良反应的机制，目前尚未完全明确。1.便秘（1）发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别便秘的发生率为27%，3级及以上发生率＜1%。接受塞普替尼治疗的患者中任意级别的便秘发生率为22%。（2）管理：建议患者用药期间多食用粗纤维和有润肠通便作用的食物，保证充足的饮水量，在病情允许的情况下增加活动和提高活动能力；患者便秘时长超过24h，建议考虑口服大便软化剂（聚乙二醇4000散或聚乙二醇3350电解质散），严重时就医处理；必要时使用灌肠剂、栓剂和刺激性泻药，如乳果糖、麻仁润肠丸等药物；出现粪便嵌塞式便秘时，应首先按医嘱服用泻药，然后灌肠，最后再使用人工辅助排便。2.腹泻（1）发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别腹泻发生率为17.8%，3级及以上发生率为1.1%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别腹泻发生率为44%，3级及以上发生率为1%。腹泻更常见于塞普替尼。（2）管理：如服药期间出现腹泻症状，需首先应排除是否为感染（包括细菌、真菌、病毒）导致的腹泻。如果确定为药物引发的腹泻，建议分级管理：①1～2级腹泻建议密切观察，每天饮用1L等渗液体，避免脱水，停用软便剂；改变饮食（避免摄取乳制品、清淡饮食、少量多餐）。若2级腹泻持续时间超过48h则需评估是否有脱水或电解质失衡的状况，并考虑给予输液，每天饮用1～1.5L等渗液体。②3级以上腹泻患者需暂时停药并住院监测，并采集粪便样本进行显微镜检查，明确病原菌，排除合并其他感染；每天饮用1～1.5L等渗液体，积极给予静脉输液补充至少24h，同时纠正电解质紊乱，保证能量供应。待症状恢复到1～2级根据情况，原剂量或减量重启。3.恶心、呕吐（1）发生率：未见接受普拉替尼治疗的患者发生恶心、呕吐的报道。接受塞普替尼治疗的患者中任意级别恶心、呕吐的发生率均为13%。恶心、呕吐更常见于塞普替尼。（2）管理：使用RET-TKI无需常规预防止吐，仅在出现恶心呕吐后给予止吐处理，可选择单一药物，包括5-羟色胺3受体拮抗剂、甲氧氯普氨和丙氯拉嗪，严重时可以给予昂丹司琼口服，或神经激肽-1受体拮抗剂，阿瑞匹坦口服。另外，需排除其他因素如肠梗阻、脑转移、前庭功能障碍、高血糖、电解质紊乱、尿毒症等也可能引起呕吐。共识推荐4：若出现3级或4级消化道不良反应，暂停药物治疗；遵循肿瘤药物相关便秘/腹泻/恶心/呕吐管理指南对症处理，恢复至基线或≤2级水平，降剂量重启治疗。（五）心脏不良反应1.发生率：目前，未见接受普拉替尼治疗的患者出现QTc间期延长的报道。接受塞普替尼治疗的患者中任意级别QTc间期延长发生率为20%，3级及以上QTc间期延长发生率为9%。心脏不良反应更常见于塞普替尼。2.发生机制：塞普替尼导致心脏不良反应可能与其脱靶效应导致的抑制离子通道相关，特别是抑制hERG通道，其形成的Kv11.1通道主导心肌快速延迟整流钾电流，在动作电位3期复极化中起决定性作用。3.管理：QTc间期延长的症状为头晕、胸闷、心悸、昏厥、意识丧失及癫痫。治疗前需监测并纠正QTc间期、电解质和促甲状腺激素，治疗期间定期进行心电图等监测，心动过缓则需要提高监测频率。服用塞普替尼时应避免与强效细胞色素P4503A抑制剂如抗真菌药物康唑类、抗细菌药物红霉素/克拉霉素、抗病毒药物那韦类或已知会合并延长QTc间期的药物联用。治疗过程中发生QTc间期延长均需要暂停塞普替尼及其他导致QTc间期延长的药物治疗，监测并纠正电解质，监测心电图，并根据QTc延长时间及是否合并心率失常进行分层管理。（1）轻度延长，即QTc间期值为480～499ms或较基线延长30～59ms，复查心电图，恢复正常，可重启塞普替尼治疗；（2）重度延长，即QTc间期＞500ms或较基线值延长60ms，立即暂停塞普替尼，控制危险因素，每日复查心电图，静脉/口服补镁、补钾（目标K+

4.5～5.0mmol/L，Mg2+≥1.0mmol/L），必要时请心内科会诊，若QTc间期恢复正常，可减剂量重启塞普替尼或更换无QTc间期风险药物；（3）重度QTc间期延长合并心率失常，需要特殊处理，重度延长伴心动过缓或高度房室传导阻滞，暂停药物治疗，应用提高心率药物如阿托品和异丙肾上腺素，必要时起搏器治疗，需联合心内科评估患者心率失常风险决定是否重启塞普替尼治疗；（4）重度QTc延长伴尖端扭转型室速或多形室速，需要永久停药，同时静推硫酸镁2g，可重复，必要时临时起搏或电复律。塞普替尼本身存在腹泻风险，出现腹泻时间长，及时监测患者电解质及明确抗生素使用情况，避免高危因素并发QTc间期延长发生或加重。共识推荐5：对于存在QTc间期延长风险的患者建议慎重开始塞普替尼治疗；发生3级不良反应，暂停用药；发生4级不良反应，永久停药；对于发生QTc间期延长的患者建议根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南2023》处理；恢复至基线或1级，可降剂量重启塞普替尼或更换无QTc间期延长风险的药物。（六）疲乏1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别疲乏的发生率为16.4%，3级及以上发生率为1.8%。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别疲乏的发生率为32%，3级及以上发生率为3%。疲乏更常见于塞普替尼。2.发生机制：疲乏是肿瘤患者常见的表现、RET-TKI导致的疲乏机制，尚未完全明确。3.管理：RET-TKI用药期间发生疲乏需考虑恶性肿瘤相关疲乏、甲状腺功能异常、贫血、营养不良及抑郁症的鉴别诊断。结合《癌症相关性疲乏诊断与治疗中国专家共识》进行管理，恶性肿瘤相关性疲乏可控影响因素（疼痛、贫血、抑郁、焦虑、睡眠障碍、营养不良等）是临床管理的重点。对确定的可控因素进行对症治疗；对未确定的可控因素，则通过非药物治疗和药物治疗进行管理。对于轻度疲乏患者，一般选择非药物治疗方案，但对于中重度疲乏患者，需要非药物与药物联合治疗方案。非药物治疗主要包括活动锻炼、健康教育、社会心理学干预、睡眠疗法、亮白光疗法和营养管理；药物治疗中目前应用最多的为中枢兴奋剂、皮质类固醇等。尽管目前尚无前瞻性的证据支持这些药物优于安慰剂，但部分研究报告了药物对恶性肿瘤相关性疲乏症状改善的积极影响。泼尼松或地塞米松仅推荐用于治疗终末期恶性肿瘤患者的疲乏。药物使用需根据每位患者的具体情况加以考虑。目前国内外指南及研究数据均不推荐将任何药物或补充剂用于癌症相关性疲乏的常规治疗。如需具体药物治疗，请精神科等多学科会诊指导。共识推荐6：出现≥3级疲乏，应暂停RET-TKI治疗；待疲乏程度恢复至≤2级后，以降低的剂量重新恢复用药。再次发生3级疲乏，永久停药。对癌症相关性疲乏可控影响因素进行管理；轻度疲乏一般选择非药物治疗，中重度疲乏患者，可考虑非药物与药物联合治疗。不推荐药物治疗作为常规治疗。（七）水肿1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别水肿发生率为17%，3级及以上发生率为0。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别水肿发生率为41%，3级及以上水肿发生率为3%。水肿更常见于塞普替尼。2.发生机制：水肿发生可能与抑制VEGFR2有关，VEGFR2激活调节的信号通路包括PLCγ-PKC-Raf-MEK-MAPK信号通路（内皮细胞增殖），TSAd-SRC-PI3K-PKB/AKT信号通路（内皮细胞存活），以及NCK/SRC-p21/Cdc42-SAPK2/p38-MAPK信号通路（内皮细胞迁移）和血管通透性。抑制VEGFR2信号通路可能导致血管通透性增加，导致水肿发生。另外研究显示，塞普替尼有抑制VEGFR1和VEGFR3脱靶效应，抑制VEGFR3会导致淋巴回流异常和慢性水肿，这可能是塞普替尼导致的水肿发生率更高的原因。3.管理：水肿的发生常见表现包括周围、面部、眼睑和其他全身性表现（如胸膜/心包积液和腹水），65岁及以上的患者，患有心脏病、肾功能不全、高血压、高胆固醇血症和有自身免疫性疾病病史的患者，发生水肿的风险更高。建议定期监测体重、心肺症状、胸部影像学检查以及外周组织张力，以便发现水肿情况。使用利尿剂和类固醇治疗后，水肿通常是可逆的。RET-TKI治疗期间发生1～2级水肿，建议结合患者基础高危因素，对症处理；如发生3～4级水肿，则暂停治疗。共识推荐7：定期监测体重、心肺症状、胸部影像学检查以及外周组织张力，判断水肿分级；治疗期间发生3～4级水肿，则暂停RET-TKI治疗，按水肿的严重程度，必要时使用利尿剂和类固醇治疗，至恢复至基线或≤2级，降低剂量重启治疗。（八）非感染性肺炎/间质性肺病1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别非感染性肺炎发生率为12%，3级及以上发生率为2%。接受塞普替尼治疗的患者中，非感染性肺炎发生率为1.8%，3级及以上发生率为0.3%。2.发生机制：RET-TKI导致的非感染性肺炎的机制目前尚未完全明确。3.临床特征：临床症状为非特异性，常见胸闷不适、咳嗽、呼吸困难和发热，少部分患者可能无症状，因肿瘤需常规影像学评估而发现存在肺间质性改变、磨玻璃影或实变影，肺部听诊可闻及细湿啰音，但也可正常。4.诊断：早期识别、诊断抗肿瘤药物相关性肺炎非常关键。药物相关性肺炎的临床怀疑源于药物暴露与发病之间的时间关系。普拉替尼用药后非感染性肺炎的中位发生时间初治人群和经治人群分别为66和146d。诊断主要为排他性诊断，需考虑与感染性肺炎、癌性淋巴管炎、肿瘤进展、自身免疫系统疾病相关间质性肺炎等进行鉴别。通过血液学检查（血常规、C反应蛋白、降钙素原、肿瘤标志物、自身抗体等）、血、痰液、肺泡灌洗液和/或肺组织微生物病原学检测、经气管镜或经皮穿刺肺活检病理学检查可帮助排除。进一步结合胸部CT扫描累及范围、血氧饱和度或动脉血气分析、氧合指数作出严重度分级评估。5.管理：确诊为非感染性肺炎患者，1级无症状无需停止RET-TKI治疗，密切监测病情，若病情恶化或出现新的症状（即2级），应立即停止RET-TKI治疗；≥2级，应立即停止RET-TKI治疗。对症处理：密切监测患者的血氧饱和度，并进行吸氧治疗必要时可辅助机械通气（目标氧饱和度＞93%），并根据分级给予不同剂量泼尼松龙或等效药物治疗，2级给予0.5～1mg/（kg·ｄ）或等效药物，持续1～2周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少６周，3级泼尼松龙１～２mg/（kg·ｄ）或等效药物；如为４级，考虑甲泼尼龙500～1000mg/ｄ冲击治疗３ｄ，后续泼尼松龙1～2mg/（kg·ｄ）或等效药物，持续2～4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少８周，如不能完全排除感染可考虑经验性加抗感染治疗；当对糖皮质激素不敏感或伴有其他基础疾病限制糖皮质激素使用时，可选择免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、英利昔单抗、托伐替布等。抗纤维化药物如尼达尼布等目前证据有限。共识推荐8：治疗期间发生1～2级非感染性肺炎，则暂停RET-TKI治疗，发生3～4级非感染性肺炎可酌情考虑是否永久停药；非感染性肺炎处理建议遵照《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》处理。（九）出血事件1.发生率：接受普拉替尼治疗的患者中，任意级别出血事件发生率为16%，3级及以上发生率为2.5%（见普拉替尼说明书）。接受塞普替尼治疗的患者中任意级别出血事件发生率为15%，3级及以上发生率为1.9%（见塞普替尼说明书）。两个药物发生率相当。2.发生机制：出血事件的发生机制可能与抑制血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）信号通路相关，不一定与血小板减少相关。既往研究发现，抑制VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，从而可能会出现出血事件。3.管理：RET-TKI治疗期间出现的出血主要是局部出血，如鼻衄、挫伤等，全身性出血或肿瘤相关出血较少，患者有可能出现与出血相关的并发症，包括血红蛋白降低。出血的处理主要包括物理止血、药物止血、手术或介入治疗，常用的止血药物包括氨甲环酸、氨基己酸和酚磺乙胺等，物理止血如止血带或压迫止血。如果患者发生重度或危及生命的出血事件，永久停药并立即就医。对于发生严重出血事件的患者应根据需要进行输血在内的支持性措施。共识推荐9：发生3～4级出血需暂停用药，完全恢复至≤1级后降剂量恢复用药，发生严重或危及生命的出血时，永久停药；根据情况使用包括输血在内的支持性措施。（十）特殊不良反应1.超敏反应（1）发生率：未报道接受普拉替尼治疗的患者发生超敏反应事件。接受塞普替尼治疗的患者中，任意级别超敏反应发生率为7%，3级及以上超敏反应发生率为2.7%。（2）发生机制：塞普替尼导致的超敏反应的发生机制目前尚未完全明确，可能与既往免疫治疗有一定相关性。（3）管理：超敏反应相关症状通常表现为斑丘疹、发热，或血小板减少症、AST或ALT升高、低血压、心动过速或肌酐升高相关的关节痛/肌痛等，患者表现为急性皮疹。治疗中若发生超敏反应需暂停塞普替尼治疗至过敏反应痊愈，并采取糖皮质激素治疗。降低3个剂量重启治疗，同时继续糖皮质激素治疗，直至恢复至过敏反应发生前水平，逐渐降低激素剂量。共识推荐10：使用塞普替尼应关注患者皮肤等反应，发生超敏反应应及时停用塞普替尼并糖皮质激素治疗，恢复后降3个剂量重启治疗，如果超敏反应再次发生则重复上述流程或考虑更换无超敏反应的药物。2.乳糜状胸/腹水乳糜胸是由各种原因引起的流经胸导管回流的淋巴乳糜液从胸导管或其他淋巴管漏至胸膜腔，可伴有乳糜腹、乳糜心包。（1）发生率：未报道接受普拉替尼治疗的患者发生乳糜状胸水。接受塞普替尼治疗的患者中，乳糜状胸水发生率为7%。（2）发生机制：塞普替尼导致的乳糜状胸水发生机制目前尚未完全明确，但从发生率的数据分析发现，该不良事件为塞普替尼特异性不良事件，而非RET-TKI类药物的不良事件。（3）管理：从开始使用塞普替尼到首次通过影像学检查发现积液的时间为1.6～19.5个月。认识到这种罕见的不良反应具有潜在的临床意义，既可避免将其误判为恶性肿瘤进展，也能及时启动恰当的诊断评估。①症状：发生乳糜胸腹水，患者常出现呼吸困难，另外胸痛、发热、疲劳也有可能出现；②诊断：客观诊断包括胸腔积液甘油三酯水平＞110mg/dl，以及胸腔积液与血清甘油三酯水平的比值＞1.0。③治疗：接受RET-TKI治疗时出现乳糜性积液的最佳处理方法仍有待确定。尽管保守治疗物理引流可能会缓解症状，但这种效果通常是暂时的、需要多次反复引流，患者可能需要多学科会诊以考虑可持续的解决方案；建议患者同时对饮食进行调整，如全静脉营养或无脂饮食；如果保守治疗在2周后未能解决乳糜胸，或在高输出乳糜胸的情况下，部分专家建议应考虑使用侵入性治疗，包括外科胸导管结扎、胸膜固定术和胸导管栓塞。研究发现，降低塞普替尼剂量并不能改善乳糜状胸/腹水。共识推荐11：治疗中若发生3～4级乳糜状胸/腹水，应暂停塞普替尼治疗，改善至≤2级后降低剂量恢复治疗，对症处理方案主要为保守治疗，物理引流、低脂或无脂饮食；若保守治疗无改善，可考虑侵入性治疗方式。3.甲状腺功能减退（1）发生率：未见接受普拉替尼治疗的患者发生甲状腺功能减退的报道。接受塞普替尼治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率为13%，且在肺癌和甲状腺癌患者中无差异，无疾病特异性。（2）发生机制：塞普替尼导致的甲状腺功能减退的发生机制与其脱靶效应相关，塞普替尼可抑制脱碘酶2活性，从而导致三碘甲状腺原氨酸生成减少，甲状腺无法发挥正常功能。（3）管理：甲状腺功能减退的临床症状包括表情呆滞、疲劳、体重增加、便秘、肌肉痉挛和畏寒等。若甲状腺功能减退未得到治疗，重度甲状腺功能减退可能进展为黏液性水肿昏迷，主要特征为低体温、精神状态改变、通气不足、代谢紊乱（低钠血症、低血糖、乳酸性酸中毒）、心动过缓、心肌收缩力减弱和低血压。RET-TKI引起的甲状腺功能减退患者，除了补充甲状腺素如优甲乐外需增加碘塞罗宁钠；根据研究中成人甲状腺功能减退患者治疗方案为口服优甲乐200～225μg/d合并碘塞罗宁钠10～40μg/d，直至甲状腺功能恢复正常；一旦发生黏液性水肿昏迷，一线治疗方案为经验性使用糖皮质激素，随后静脉注射碘塞罗宁钠和左甲状腺素。共识推荐12：治疗中若发生3～4级甲状腺功能减退应暂停RET-TKI治疗，改善至≤2级后降低剂量恢复治疗；发生甲状腺功能减退需及时治疗，对症治疗包括补充左甲状腺素并联合碘塞罗宁钠，如发生黏液水肿昏迷先使用糖皮质激素随后使用注射用左甲状腺素。四、特殊人群1.肝功能不全（1）普拉替尼：轻度肝损害患者［总胆红素≤正常上限值（upperlimitofnormal，ULN），且AST＞ULN或总胆红素＞ULN的1～1.5倍，AST值不限］，不建议调整普拉替尼剂量。研究表明，中度（总胆红素＞1.5～3.0倍ULN且AST值无限制）或重度（总胆红素＞3.0倍ULN且