医源性早发性卵巢功能不全防治与临床管理指南解读

医源性早发性卵巢功能不全防治与临床管理指南解读【摘要】随着肿瘤及难治性疾病诊疗水平的不断提升,患者的长期生存率显著提高。但化学药物治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)及盆腔手术所引发的医源性早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)成为影响女性幸存者全生命周期健康的重要问题。本文基于最新循证医学证据,对《医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南(2025)》与《卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南(2023)》进行系统解读。两部指南共同强调:医源性POI的防治应贯穿疾病诊疗全过程。卵巢组织冻存是临床新的最有前景的生育力保护方法,是青春期前女童与放疗、化疗无法延迟的育龄女性卵巢功能与生育力保护的唯一选择;促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa)不能替代成熟的生育力保护技术;慢速冻存为卵巢组织冻存国际指南推荐的标准方法,玻璃化冻存目前仍属于临床研究;临床医生应在启动癌症治疗前尽早向患者或其监护人告知不孕不育与卵巢功能衰退风险,建议其咨询生育力保护,并及时安排转会诊;一旦发生POI,应尽早诊断、激素等综合治疗与长期管理,以降低POI患者远期全因死亡率。【关键词】医源性早发性卵巢功能不全;生育力保护;卵巢组织冻存;激素治疗;知情告知;指南解读随着癌症治疗水平的不断提升,幸存者群体日益庞大。世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)[1]数据显示,2000年至2019年全球恶性肿瘤整体病死率下降了16.4%。然而,生存获益往往伴随远期健康代价。由高强度化学药物治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)及盆腔手术引发的医源性早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI),正日益成为影响女性幸存者生活质量和全生命周期健康的重要问题[2]。POI是指女性40岁前卵巢功能衰退,其诊断标准为闭经或者月经不规律持续至少4个月,且卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)>25IU/L,若无法确定诊断,应于4~6周后重复FSH检测[3]。癌症幸存者POI发病率可达70%~100%[4]。全球非医源性POI患病率为3.5%~3.7%,部分地区超过10%[5],其中医源性因素约占50%[5-6]。医源性POI不仅导致生育力丧失,更因雌激素骤然缺乏引起较自然绝经更为严重的血管舒缩症状[7],并使骨质疏松、心血管疾病、认知障碍等慢性病提早10~20年发生,全因死亡率显著升高[8-9]。因此,建立科学规范的防治体系具有重要临床意义。面对这一挑战,国内权威学术组织相继出台临床实践指南。2023年发布的《卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南》[10]和于2025年发布的《医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南》[11],标志着我国在该领域已进入规范化阶段。本文结合近年的研究进展,对上述两部指南进行系统梳理与解读,以期为临床实践提供参考。1医源性POI的风险评估1.1手术因素导致医源性POI的手术主要包括因恶性疾病需要切除部分或全部卵巢,或可能影响卵巢血供、损伤卵巢功能的手术与操作。研究[12]显示,子宫内膜异位囊肿剥除术后患者抗苗勒管激素(anti-müllerianhormone,AMH)显著下降,其下降程度与异位灶范围、囊肿大小、手术方式等相关。相比单侧手术,双侧手术更容易导致POI。本文两篇指南均建议对内膜异位症及罹患生殖系统恶性肿瘤的年轻或有未来生育需求的患者,术前应告知患者这一风险,并提供卵巢功能与生育力保护的咨询。在预防性切除方面,2025年发布的《医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南》强调实施双侧输卵管-卵巢切除术需综合评估患者遗传学风险、年龄、生育要求等因素。切除卵巢虽可降低卵巢癌与乳腺癌风险,但会导致提早绝经,甚至增加全因死亡率;且手术绝经患者较自然绝经女性有更严重的绝经症状[13]。对于BRCA基因突变携带者,术前应充分告知上述风险并提供卵巢功能与生育力保护的咨询;同时,不推荐仅因癌症家族史而实施此类手术。1.2放疗因素放射线对卵巢组织具有强破坏力,损伤呈现剂量累积性与年龄依赖性[14]。双侧卵巢处于盆腔放疗直接照射区时,发生POI的风险较卵巢未在照射区者高19.7倍[15]。导致POI的放疗剂量阈值随患者年龄增长而降低,美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)[16]认为,青春期前女童的放疗照射剂量超过15Gy、青春期超过10Gy、成年女性达4~6Gy时存在POI高风险,40岁女性8Gy即可致卵巢功能衰竭。鉴于放疗尤其是盆腔放疗对卵巢功能的严重不可逆影响,本文两篇指南均建议应在放疗前告知患者进行卵巢功能与生育力保护咨询。1.3化疗因素化疗药物对卵巢功能的损害风险与患者年龄、累计剂量等有关。以环磷酰胺为代表的烷化剂被公认为具有最强的性腺毒性,当环磷酰胺等效剂量≥4g/m2时,卵巢功能将明显受损[17];单独应用烷化剂可使POI风险增加9.2倍,联合放疗时风险增加27倍[18]。在血液系统恶性肿瘤的治疗中,造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)前的清髓预处理通常包含超大剂量全身放疗及化疗,对卵巢功能的损害往往不可逆[19]。HSCT后70%~100%女性患者发生POI[20]。由于移植治疗窗口期紧迫且性腺毒性严重,本文两篇指南均建议:一旦确定原发病需要进行化疗或造血干细胞移植,应尽早告知患者或监护人发生医源性POI的风险,并咨询进行卵巢功能与生育力保护方案。对于已接受低剂量化疗的患者,只要卵巢储备尚有存留价值,不应将此视为生育力保护的绝对禁忌[21]。2卵巢组织冻存移植是防治医源性POI最重要的方法2.1卵巢组织冻存是一项成熟的生育力保护技术医源性POI高风险患者生育力保护方法主要包括卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冻存(ovariantissuecryopreservation,OTC)。值得注意的是,2019年美国生殖医学学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)[22]、2025年ASCO指南[16]及本文解读的两部国内指南均已明确指出OTC已是成熟、标准的临床常规生育力保护方法。冻存卵巢组织移植后,卵巢内分泌功能临床恢复率在70%~95%之间[23],我国首个卵巢组织冻存库移植后卵巢功能恢复率达100%[24],该技术的临床妊娠率与活产率与传统卵母细胞、胚胎冷冻技术相当,国内已有2例自然妊娠的活产报道[25-26]。2.2OTC是青春期前女童及放疗、化疗无法延迟的育龄期女性卵巢功能与生育力保护的唯一方法在临床应用中,与传统生育力保护技术相比,OTC具有不可替代的时间优势和恢复内分泌功能的优势。卵母细胞与胚胎冷冻均需进行控制性超促排卵,因此不适用于需紧急治疗的患者及青春期前患者;且胚胎冷冻需要精子,适用于已婚患者。OTC无需前期促排卵,是无法推迟原发病治疗患者的首选方案[27]。青春期前女童的下丘脑-垂体-卵巢轴尚未启动,临床上无法通过促性腺激素诱导获取成熟卵子进行冷冻[28]。对于这部分患者,OTC不仅能一次性冻存成千上万个卵母细胞,更能恢复卵巢的内分泌功能[29],为其日后启动正常青春期发育、维持女性第二性征提供重要基础[30]。卵巢组织冻存移植分泌的生理性激素比外源性激素能对骨密度、心血管及神经认知功能带来更天然的长期保护作用。2025年ASCO指南[16]及本文两篇指南一致指出卵巢组织冻存是青春期前女童及放疗、化疗无法延迟的育龄期女性卵巢功能与生育力保护的唯一方法。2.3卵巢组织冻存取材操作规范卵巢组织冻存取材须遵循防缺血损伤、机械损伤和热损伤的原则。应使用冷刀进行组织切取,严禁任何能量器械直接接触卵巢组织[31-32];组织离体后须立即浸没于专用低温转移液中,阻断热缺血损伤[33]。儿童患者因卵巢体积小,建议取单侧整个卵巢以最大限度保存卵泡[34]。2.4卵巢组织冻存方法:标准化与质控的重要性冷冻技术的选择决定了最终效果。由于卵巢皮质组织属于复杂的多细胞、多层级的三维结构,玻璃化冷冻所依赖的超高浓度冷冻保护剂易在组织渗透过程中引发细胞毒性[35]。现有文献[23]显示,全球200余例通过卵巢组织冻存移植诞生的婴儿中,仅2例活产来自玻璃化冷冻卵巢组织。2021年欧洲五大中心数据[36]显示,采用慢速冷冻的中心卵巢功能恢复率最高达97%。2025年ASCO指南[16]和国内指南[37]均明确指出:慢速冷冻是卵巢组织冻存的标准方法,卵巢组织玻璃化冻存目前仍为临床研究。玻璃化冻存在卵巢组织冻存中的有效性证据尚不足以支持其作为常规临床方法推广。3传统干预手段的循证证据更新3.1促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa)不可单独作为生育力保护的方法既往研究[38-39]曾认为GnRHa可能通过抑制卵巢功能降低放疗、化疗损伤。然而,目前循证医学证据[39]显示,其对原始卵泡保护作用有限,不能替代成熟的生育力保护技术。2025年ASCO指南[16]及本文两篇指南均不推荐将GnRHa作为癌症患者保护卵巢功能的方案,其主要应用于乳腺癌内分泌治疗中抑制卵巢中雌激素的产生。3.2卵巢移位术效果有限对于需接受盆腔放疗的患者,临床上传统采用的保护方法为卵巢悬吊移位术,该术式将卵巢移位至两侧结肠旁沟,位置至少高于两侧髂嵴连线水平,以减少放疗对卵巢功能的损伤。虽然移位术能在一定程度上减少放疗对卵巢的直接影响,但目前相关研究[40]随访时间较短,且系统分析结果存在显著异质性。2025年ASCO指南[16]及本文两篇指南均指出卵巢移位术保护卵巢功能的实际效果有限,建议医生在盆腔放疗前,应如实告知患者这一术式的局限性,并咨询更为有效的成熟生育力保护方法。4激素治疗是POI的核心治疗方法与自然绝经女性不同,医源性POI患者雌激素水平骤然降低,产生的影响是全身性的,且绝经症状通常更为严重[41]。激素治疗是医源性POI临床管理的核心。其中,激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)可有效改善POI患者的雌激素缺乏症状,延缓骨质疏松、骨折、泌尿生殖道萎缩、心血管疾病等多种慢性病的发生与发展,并降低全因死亡率。指南建议医源性POI患者的激素治疗应充分考虑原发病的特点,在充分治疗原发病并排除HRT禁忌证后,应尽早启动HRT,并至少持续至平均自然绝经年龄,之后参照绝经激素治疗的方案管理[42]。除HRT外,复方口服避孕药也可作为激素治疗的一种选择,尤其适用于既需激素补充又有避孕需求的青春期及育龄期患者[43]。由于医源性POI患者多为年轻女性,激素方案需结合年龄、原发病类型及生育需求进行个体化选择[44]。对于有激素治疗禁忌或主观不愿采用激素治疗的患者,可选择中成药如坤泰胶囊、骨疏康,植物药如莉芙敏,以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、可乐定、加巴喷丁,针灸及瑜伽等辅助缓解症状[45]。具体参见《医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南(2025)》[11]和《早绝经与绝经女性骨质疏松防治指南(2026)》[46]。5医生的告知义务与社会支持体系2025年ASCO指南及本文两篇指南建议所有临床医生应在任何可能对卵巢功能产生不可逆损伤的治疗启动前,尽早向患者或其监护人告知不孕不育及卵巢功能衰退的风险,并及时安排转诊至专业生育力保护门诊接受评估;即使患者在确诊初期因恐慌而表现出茫然或抗拒,首诊医生也有告知与转诊责任,并留存相关病历记录[16]。医源性POI横跨生殖内分泌、肿瘤、血液、遗传、心理等多个领域,本文两篇指南指出应组建多学科生育力保护团队,成员包括生育力保护专家、心理健康专业人员、社会工作者及遗传学专家等,通过高效协作为患者提供全面、协调的照护支持。2025年ASCO指南也呼吁应将基于该指南标准的生育力保护与保存技术纳入医保覆盖范围,并在制度上优化审批流程,为患者在黄金窗口期内开启绿色通道。总之,本文解读的两篇指南标志着我国在生育力保护保存、医源性POI的临床管理已迈入标准化、成熟化的阶段。面对我国每年数以百万计受到医源性POI严重威胁的年轻女性群体,各专科临床医生及卫生行政管理系统应打破传统学科壁垒,在疾病治疗的过程中,将患者的长期生存质量与生育权益置于同等重要的地位。只有将指南共识转化为临床实践,才能真正实现对女性幸存者生命尊严的全周期守护。参考文献1WorldHealthOrganization.Worldhealthstatistics2022monitoringhealthfortheSDGssustainabledevelopmentgoalsR.GenevaWorldHealthOrganization2022.2GargusEDeansRAnazodoAetal.ManagementofprimaryovarianinsufficiencysymptomsinsurvivorsofchildhoodandadolescentcancerJ.JNatlComprCancNetw20181691137-1149.3EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryologyESHREGuidelineGrouponPOI.ESHREguidelinemanagementofwomenwithprematureovarianinsufficiencyJ.HumReprod2016315926-937.4ChoHWLeeSMinKJetal.Advancesinthetreatmentandpreventionofchemotherapy-inducedovariantoxicityJ.IntJMolSci202021207792.5PanayNAndersonRANappiREetal.PrematureovarianinsufficiencyanInternationalMenopauseSocietyWhitePaperJ.Climacteric2020235426-446.6VogtECRealFGHusebyeESetal.Prematuremenopauseandautoimmuneprimaryovarianinsufficiencyintwointernationalmulti-centercohortsJ.EndocrConnect2022115e220024.7BenshushanARojanskyNChavivMetal.Climactericsymptomsinwomenundergoingrisk-reducingbilateralsalpingo-oophorectomyJ.Climacteric2009125404-409.8RoccaWAGrossardtBRGedaYEetal.Long-termriskofdepressiveandanxietysymptomsafterearlybilateraloophorectomyJ.Menopause201825111275-1285.9CusimanoMCChiuMFergusonSEetal.Associationofbilateralsalpingo-oophorectomywithallcauseandcausespecificmortalitypopulationbasedcohortstudyJ.BMJ2021375e067528.10中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会北京妇产学会内分泌分会等.卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南J.首都医科大学学报2023445695-703.11中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会中国医院协会妇产医院分会国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会等.医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南2025年版J.中国实用妇科与产科杂志202541176-87.12SomiglianaEBerlandaNBenagliaLetal.SurgicalexcisionofendometriomasandovarianreserveasystematicreviewonserumantimüllerianhormonelevelmodificationsJ.FertilSteril20129861531-1538.13XiaoYLWangKLiuQetal.Riskreductionandsurvivalbenefitofrisk-reducingsalpingo-oophorectomyinhereditarybreastcancermeta-analysisandsystematicreviewJ.ClinBreastCancer2019191e48-e65.14WallaceWHBThomsonABSaranFetal.PredictingageofovarianfailureafterradiationtoafieldthatincludestheovariesJ.IntJRadiatOncolBiolPhys2005623738-744.15GraciaCRSammelMDFreemanEetal.ImpactofcancertherapiesonovarianreserveJ.FertilSteril2012971134-40.e1.16SuHILacchettiCLetourneauJetal.FertilitypreservationinpeoplewithcancerASCOguidelineupdateJ.JClinOncol202543121488-1515.17CloseABurnsKBjornardKetal.FertilitypreservationinpediatricleukemiaandlymphomaareportfromtheChildren'sOncologyGroupJ.PediatrBloodCancer2023708e30407.18LeeSJSchoverLRPartridgeAHetal.AmericansocietyofclinicaloncologyrecommendationsonfertilitypreservationincancerpatientsJ.JCO200624182917-2931.19阮祥燕程姣姣杜娟等.生育力保护在防治早发性卵巢功能不全中的应用价值J.中国实用妇科与产科杂志2023399913-917.20SuHNZhouXYZhaoYLetal.Gynecologicalcomplicationsinlong-termsurvivorsafterallogeneichematopoieticcelltransplantation-asingle-centerreal-lifecrosssectionalstudyJ.FrontMed20229956867.21KaravaniGVedderKGutman-IdoEetal.PriorexposuretochemotherapydoesnotreducetheinvitromaturationpotentialofoocytesobtainedfromovariancortexincancerpatientsJ.HumReprod3891705-1713.22PracticeCommitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicine.FertilitypreservationinpatientsundergoinggonadotoxictherapyorgonadectomyacommitteeopinionJ.FertilSteril201911261022-1033.23KhattakHMalhasRCraciunasLetal.Freshandcryopreservedovariantissuetransplantationforpreservingreproductiveandendocrinefunctionasystematicreviewandindividualpatientdatameta-analysisJ.HumReprodUpdate2022283400-416.24RuanXChengJKorellMetal.Ovariantissuecryopreservationandtransplantationpreventsiatrogenicprematureovarianinsufficiencyfirst10casesinChinaJ.Climacteric2020236574-580.25RuanXDuJLuDetal.FirstlivebirthinChinaaftercryopreservedovariantissuetransplantationtopreventprematureovarianinsufficiencyJ.Climacteric2022254421-424.26RuanXYDuJJinFYetal.SecondpregnancyinChina5yearsafterovariantissuetransplantationtopreventiatrogenicPOIJ.Climacteric2025282212-216.27国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会及共识专家.卵巢组织冻存与移植中国专家共识J.中国临床医生杂志2018464496-500.28PracticeCommitteesoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicineandtheSocietyforAssistedReproductiveTechnology.MatureoocytecryopreservationaguidelineJ.FertilSteril201399137-43.29DolmansMMHossayCNguyenTYTetal.FertilitypreservationhowtopreserveovarianfunctioninchildrenadolescentsandadultsJ.JClinMed202110225247.30ESHREGuidelineGrouponFemaleFertilityPreservation.ESHREguidelinefemalefertilitypreservationJ.HumReprodOpen202020204hoaa052.31BeckmannMWDittrichRLotzLetal.FertilityprotectioncomplicationsofsurgeryandresultsofremovalandtransplantationofovariantissueJ.ReprodBiomedOnline2018362188-196.32首都医科大学附属北京妇产医院中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会阮祥燕.卵巢组织冻存移植技术规范团体标准J.中国全科医学202326232836-2841.33ChengJJRuanXYZhouQetal.Long-timelowtemperaturetransportationofhumanovariantissuebeforecryopreservationJ.ReprodBiomedOnline2021432172-183.34RuanXYChengJJDuJetal.Analysisoffertilitypreservationby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