药品召回管理

药品召回管理第1页，共73页。由药品管理当局批准的药品=安全？“安全”：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。

管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市风险的组成和起因2第2页，共73页。药品风险的组成天然风险人为风险药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的风险的组成和起因社会管理因素认知局限用药差错3第3页，共73页。风险管理风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补

风险管理的基本功能4第4页，共73页。药品风险管理风险管理的基本功能药品注册管理的制度原理预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制、制度5第5页，共73页。药品风险管理风险管理的基本功能药品再评价的制度原理对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生6第6页，共73页。药品风险管理风险管理的基本功能一般条件的修订：调整质量控制标准，修改产品说明书，改变与保持产品质量内在均一性有关的条件因素（产品工艺、质量控制制度、GMP等）；特殊的条件：新的上市后作业（比如用新的研究证据说明原因等）；召回和撤市……7第7页，共73页。药品风险管理风险管理的基本功能药物警戒的制度原理不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补8第8页，共73页。

上市后安全性监测与评价开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的风险管理贯穿于始终药品风险管理风险管理的基本功能9第9页，共73页。二、发达国家药品召回制度的情况10第10页，共73页。（一）药品召回法律制度的大文化背景企业对其产品承担责任的法律意识企业维护公众健康安全的价值取向企业诚信经营的文化传统和社会道德11第11页，共73页。

（二）国外药品召回制度的立法情况美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。

1966年美国国会通过的《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度的先河。此后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康有关的众多产品。美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了相应的法律法规、操作标准与程序。（如美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）

12第12页，共73页。13第13页，共73页。

（三）美国药品召回制度的实施情况摘自：/cder/reports/rtn/2005/rtn2005-4.htm

美国FDA通过发布每周报告，对企业药品召回情况进行公告。在公告中会公布产品、编号、企业、原因、流通数量、销售范围，也会公布召回的级别。绝大部分均为主动召回。据统计，1996～2005年，美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。

14第14页，共73页。（四）国外药品召回定义及强制召回情形国外药品召回（Recall）的定义：指公司对市场销售产品的撤回（removal)或更正(correction),该产品属于违反了现行法律。召回不包括正常库存周转、调整修理（非违法）的市场撤出（marketwithdrawal)或未上市销售的库存回收（storkrecovery)。强制召回情形:美国《食品药品化妆品法》、《国家儿童疫苗伤害法》、《联邦法典》（第21章第1270部）分别规定:(1)对医疗器械引起严重的健康不良后果致死时;(2)生物制品对公众健康具有实际的或可能的危害;(3)植入类医疗器械可能传播病毒时，FDA有权实施强制性召回。15第15页，共73页。

（五）国外药品召回制度的主要内容

美国、加拿大、澳大利亚等国药品召回制度的架构和条款设计，对于企业有四个方面：药品健康安全隐患评估（企业和FDA共同调查，提供分级依据）药品召回分级（评价特定召回的健康危害程度）药品召回策略的制定与实施药品召回实施的效率检查和总结

16第16页，共73页。

１．药品药品健康安全隐患评估

企业对召回药品的健康伤害实施评估的考虑要素（由药品生产企业和FDA组织的科学家实施评估）

(1)是否因使用该产品而导致疾病或伤害；

(2)是否存在可能导致人类或动物健康危险的临床后果（科学文献或陈述为依据）；

(3)评估受到这些产品影响的各个群体的危险程度，尤其可能处于最危险境地的群体（如：儿童、外科病人等）；

(4)对潜在暴露群体的健康危险程度进行评估；

(5)对危险发生的后果（短暂或长期）进行评估。17第17页，共73页。2.药品药品召回分级

评价特定召回的健康危害程度：

（由企业申报者与FDA召回协调员商定后，FDA确定）(1)Ⅰ级是指使用某违法产品时很可能引发严重健康不良后果或死亡；(2)Ⅱ级是指使用某违法产品时可能引起暂时性或医学上可逆的健康不良后果，或引发严重健康不良后果的可能性极小；(3)Ⅲ级是指使用某违法产品时不会引发不良健康后果。18第18页，共73页。3.药品召回策略的制定与实施根据药品召回分级情形，企业按期向政府报告召回情况。召回策率（计划）包括应包含的内容：(1)药品生产销售情况;(2)召回范围与时限;(3)召回信息发布途径;(3)召回预期效果（拟召回数量）;(4)召回产品处理方式;(5)召回联系人等。公司在制定和实施召回策略时应当考虑的因素：

1、健康危害后果的评估；

2、产品识别的难易程度；

3、消费者或使用者对产品缺陷的了解情况；

4、仍未使用的产品在市场中的情况；

5、必需品的不间断获得性。19第19页，共73页。

４．药品召回实施的效率检查和总结

检查目的：确认召回策略中提及的所有销售商是否已接到相关的召回通知，并已采取适当的措施。召回企业有义务对召回效力进行核查，在必要或需要时FDA予以协助。根据召回策率（计划）和产品分级情况，按比例进行效率检查。评价问题发生的根本原因，提交药品召回总结报告和防止问题再次发生的更正计划。邀请FDA现场检查核实召回产品的处理过程。20第20页，共73页。

（六)国外药品医械召回典型案例与启示

案例1：博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回2006年2月至3月期间，接到香港、新加坡、美国卫生部陆续发出的不良反应报告。专家分析：博士伦的润明水凝护理液却包含三种聚合物，其目的是让使用者眼睛更加湿润，提高舒适感，但这种配方为真菌创造了生存的可能性。美国CDC和FDA派出联合调查组到生产工厂调查监督，进行深入大量的测试。2006年4月13日起，美国所有这种护理液全部永久退出市场。这种配方的护理液停止生产，并且博士伦公司建议消费者改用其他相关品牌的护理液。

21第21页，共73页。

博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回截至止2006年5月11日，虽然还没有明确研究数据表明导致眼角膜真菌感染是这种护理液直接引起的，但是这种护理液的配方有可能存在的缺陷是导致镰刀霉菌角膜炎发生的潜在根本原因。

2006年5月11日，博士伦公司和美国食品与药品管理局（FDA）开会决定将在全球召回这种有潜在问题的隐形眼镜护理液，并于5月15日向全球公告召回。

/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01371.htmlbausch/en_US/ecp/general/general/backgrounder.pdf22第22页，共73页。

案例2：默沙东公司自主召回万络药

1999年，FDA批准了万络药作为缓解骨关节炎疼痛和炎症以及成人痛经的治疗药物。2000年6月，默沙东公司提交FDA一项叫做VIGOR（万络药肠胃结果调查）的安全研究报告，在使用万络药与萘普生的病人相比下，发现VIGOR有递增的严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中风。在2002年4月，根据VIGOR研究显示的调查结果，结合数据安全监测委员会的一个长期研究结果，FDA实施了标签改变，标签的改变包括增长的心血管意外风险的信息，包括心脏病发作和中风。23第23页，共73页。2004年9月28日，默沙东公司和FDA官员会面，会议期间，公司告知FDA，默沙东自愿从市场召回万络药的决定。FDA专员Crawford博士表示：“默沙东公司正确行事，通过马上向FDA报告这些调查结果，并自愿把产品从市场中召回。”。“尽管单一病人会因为万络药有心脏病发作或者中风危险的可能性是很小的，但被中断的研究显示，总体而言，长期使用万络药的病人面临心脏病发作的危险与使用安慰剂的病人相比达两倍之多。FDA将密切监测统一类别中其它药物的类似副作用，所有此类药物如若长期使用都有危险，尤其是肠胃出血，也包括肝脏和肾的毒性。他们只应该在医师的监察下才能连续地被使用。”/bbs/topics/news/2004/NEW01122.html（FDA网站）24第24页，共73页。

国外药品召回典型案例带来的启示（一）企业为产品的责任意识：在企业调查和实施召回过程中，召回企业自发地、全方位地履行自身作为产品质量第一责任人的主要职责。（二）重视不良投诉：企业十分重视使用者反馈的不良反应投诉与报告，并会针对投诉内容有效开展实验工作，及时寻找原因。（三）维护公众利益：从案例得出，对于发生严重不良反应的医疗器械和药品，虽然不属于违法产品，但基于产品存在不安全性，政府和企业均能坚持维护公众健康的价值取向，在行政法律责任不明确的情况下，仍在各自网站上发布公告召回和警戒信息。25第25页，共73页。（四）建立企业信誉：体现出企业与政府之间的诚信关系。博士伦对不符合标准的润明除蛋白护理液进行主动公开召回并报告美国FDA后，鉴于无严重不良反应的实际情况，美国FDA对其召回行动予以认可，仅在官方网站上转载了博士伦公司关于润明除蛋白护理液12个产品批号的召回信息，但未对该事件发布责令召回或警戒提示。（五）采取自主召回：企业对于原因不明情况或潜在危害的药品，会本着公共健康利益角度出发，采取企业自主召回措施，自行或与政府共同向公众发布召回信息。（六）依靠技术支持：美国FDA和企业在执行药品医疗器械召回制度过程中，始终保持着非常严谨的态度，企业进行了大量的实验研究和数据分析。FDA也派出调查组赴厂方实地调查，深入试验。26第26页，共73页。《药品召回管理办法》第一章总

则第二章药品安全隐患的调查与评估第三章主动召回第四章责令召回第五章法律责任第六章附则

27第27页，共73页。第一章

总

则一、制订目的加强药品安全监管，保障公众用药安全

28第28页，共73页。二、适用范围

在中华人民共和国境内销售的药品的召回及其监督管理，适用本办法。29第29页，共73页。三、相关概念

1.药品召回：是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。30第30页，共73页。2.安全隐患：是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

31第31页，共73页。

美国2001～2005年药品召回的主要原因（12种）

32第32页，共73页。33第33页，共73页。四、企业责任

1.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。

34第34页，共73页。2.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。35第35页，共73页。3.药品生产企业、经营企业和使用单位应当建立和保存完整的购销记录，保证销售药品的可溯源性。

36第36页，共73页。五、管理部门1.召回药品的生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责药品召回的监督管理工作，其他省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当配合、协助做好药品召回的有关工作。

37第37页，共73页。2.国家食品药品监督管理局监督全国药品召回的管理工作。

3.国家食品药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当建立药品召回信息公开制度，采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况。

38第38页，共73页。一、生产企业建立调查评估体系药品生产企业应当建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，并按规定及时向药品监督管理部门报告。

第二章药品安全隐患的调查与评估

39第39页，共73页。二、调查评估中的责任义务1.药品生产企业应当对药品可能存在的安全隐患进行调查。

2.药品监督管理部门对药品可能存在的安全隐患开展调查时，药品生产企业应当予以协助。

40第40页，共73页。

3.药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患的调查，提供有关资料。

41第41页，共73页。三、药品安全隐患调查的内容1.已发生药品不良事件的种类、范围及原因；

2.药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求；

42第42页，共73页。3.药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致；

4.药品储存、运输是否符合要求；

43第43页，共73页。5.药品主要使用人群的构成及比例；

6.可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围；

7.其他可能影响药品安全的因素。

44第44页，共73页。四、药品安全隐患评估的内容

1.该药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；

2.对主要使用人群的危害影响；

45第45页，共73页。3.对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等；

4.危害的严重与紧急程度；

5.危害导致的后果。

46第46页，共73页。五、药品召回的分级

1.一级召回：使用该药品可能引起严重健康危害的;

2.二级召回：使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的;

3.三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。

47第47页，共73页。第三章

主动召回

一、主动召回的程序1.药品生产企业应当对收集的信息进行分析，对可能存在安全隐患的药品按照本办法的要求进行调查评估，发现药品存在安全隐患的，应当决定召回。48第48页，共73页。

进口药品的境外制药厂商在境外实施药品召回的，应当及时报告国家食品药品监督管理局；在境内进行召回的，由进口单位按照本办法的规定负责具体实施。49第49页，共73页。2.药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施，一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

50第50页，共73页。3.药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省、自治区、直辖市药监部门备案。省、自治区、直辖市药监部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家食品药品监督管理局。

51第51页，共73页。4.调查评估报告的内容（1）召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；

（2）实施召回的原因；

（3）调查评估结果；

（4）召回分级。

52第52页，共73页。5.召回计划的内容（1）药品生产销售情况及拟召回的数量；

（2）召回措施的具体内容，包括实施的组织、范围和时限等；

（3）召回信息的公布途径与范围；

（4）召回的预期效果；

（5）药品召回后的处理措施；

（6）联系人的姓名及联系方式。

53第53页，共73页。6.省、自治区、直辖市药监部门可以根据实际情况组织专家对药品生产企业提交的召回计划进行评估，认为药品生产企业所采取的措施不能有效消除安全隐患的，可以要求药品生产企业采取扩大召回范围、缩短召回时间等更为有效的措施。

54第54页，共73页。7.药品生产企业对上报的召回计划进行变更的，应当及时报药品监督管理部门备案。

55第55页，共73页。8.药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

56第56页，共73页。9.药品生产企业对召回药品的处理应当有详细的记录，并向药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。

57第57页，共73页。10.药品生产企业在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品召回总结报告。

58第58页，共73页。11.省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自收到总结报告之日起10日内对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价。审查和评价结论应当以书面形式通知药品生产企业。

经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门应当要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

59第59页，共73页。湖北美宝药业有限公司召回安乃近片

湖北美宝药业有限公司于2009年8月29日发出《关于药品召回的通知》，对标示为“湖北美宝药业有限公司”生产的安乃近片（生产批号：09030308；20090213；20081128；20081123；20081127；09030307；20081218；20081122；20081103；09010302；20081216；20081116；20081220）进行召回，请各地药监部门按照有关规定加强辖区内上述批号安乃近片召回工作的监督管理。60第60页，共73页。第四章责令召回

1.药品监督管理部门经过调查评估，认为存在本办法所称的安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。

必要时，药品监督管理部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。

61第61页，共73页。2.药监部门作出责令召回决定，应当将责令召回通知书送达药品生产企业，通知书包括以下内容：

（1）召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；

（2）实施召回的原因；

（3）调查评估结果；

（4）召回要求，包括范围和时限等。

62第62页，共73页。3.药品生产企业在收到责令召回通知书后，应当按照本办法的规定通知药品经营企业和使用单位，制定、提交召回计划，并组织实施。

63第63页，共73页。4.药品生产企业应当按照本办法的规定向药品监督管理部门报告药品召回的相关情况，进行召回药品的后续处理。

药品监督管理部门应当按照本办法规定对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。

64第64页，共73页。

实例：上海市药品召回的现状调研

（一）药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司在2006年度共实施药品召回24次。该企业已制定了《药品召回管理制度》和与之配套的SOP《药品召回操作规程》等文件，制度适用于因质量不合格或其他不宜临床使用药品的市场召回过程管理。65第65页，共73页。药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司药品召回中各部门职能质量管理总部药品销售部门药品采购部门财务总部物流部门负责各类质量信息的收集确认、召回信息的发布、召回过程的监控市场召回工作的实施负责与供应商确认对召回药品的商务处理方式负责召回药品的货款及帐务处理负责召回药品的回收、退厂及实物管理66第66页，共73页。药品批发企业的调研情况：

2006年该公司实施召回24次，召回缺陷药品近11万瓶。其中，公司因国家局发出紧急通知要求停止使用而实施召回共有3次，药品剂型均为注射剂,均为不良反应引起。产品：人参多糖注射液、鱼腥草注射液、克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。

67第67页，共73页。